CN110183433A - 吡唑类化合物及其制备方法与用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种具有神经氨酸酶抑制活性的吡唑类化合物及其制备方法和在药学上的用途。具体涉及式(Ⅰ)所示化合物、其药学上可接受的盐、异构体和前药，其中各基团的定义如说明书中所述。本发明还涉及这些化合物药物制剂、药物组合物及其在治疗流感病毒感染引起的疾病的用途。本发明的吡唑类化合物对H1N1甲型流感病毒感染细胞具有良好的的抑制作用。

Description

吡唑类化合物及其制备方法与用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及药物化学合成领域，具体是指一种吡唑类化合物及其制备方法与用途。
背景技术
甲型流感病毒(Influenza A virus)会在人和人或人和畜之间通过飞沫传播，是季节性或大流行性流感的主要致病因素。由于甲型流感病毒易发生基因点突变和基因重组，从而导致抗原性漂移甚至抗原性转变，使得病毒不断变异和进化，高毒力病毒株可能毫无征兆地出现，引起流感局部区域的中、小规模流行甚至全球性的大流行，如1918年H1N1(西班牙流感)、1957年H2N2(亚洲流感)、1968年H3N2(香港流感)、2005年H5N1(禽流感)、2009年H1N1(猪流感)和2013年的H7N9(禽流感)等等。甲型流感病毒的大流行容易导致重大的公共健康危机和生命损失。根据最近的一项研究表明，季节性流感每年造成25-50万人死亡，影响了约20％的世界人口。
甲型流感病毒包膜表面附着了大量的神经氨酸酶(Neuraminidase,NA)、血凝素(Hemagglutinin,HA)和少量的M2离子通道蛋白。NA又称唾液酸酶，是一个四聚体，每个单体包含了球形头部和细长颈部，头部是NA的活性区域，颈部起到靶标作用定位在病毒包膜表面。NA可以催化水解出芽病毒HA上末端唾液酸(SA)和宿主SA受体之间的连接，从而从受感染的细胞膜中释放新生子代病毒。NA的SA结合位点在不同的甲型流感病毒株中高度保守。因此，在NA催化水解过程中，模拟SA结构的NA抑制剂是一类广谱的抗流感病毒药物。
目前我国批准的NA抑制剂有扎那米韦(zanamivir，商品名瑞乐砂)、奥司他韦(oseltamivir，商品名达菲、特敏福)和帕拉米韦(peramivir，商品名Rapiva)。其中扎那米韦和帕拉米韦由于口服利用度差需吸入和静脉注射给药，而奥司他韦是唯一可口服的药物。虽然NA的SA结合位点是高度保守的，但是由于药物诱导的选择性压力而产生许多突变，导致病毒出现对这些NA抑制剂的耐药性。
吡唑环作为药物化学中的优势骨架基团，是很多具有生物活性(例如降血糖、降血压、解热、镇痛、抗炎、抗菌、抗痉挛及抗肿瘤作用)化合物的重要组成部分，并且具有优良的药代动力学性质。综上，鉴于目前上市的神经氨酸酶抑制剂奥司他韦、帕拉米韦等均已出现了相应的耐药性病毒株，同时流感病毒变异快且有日渐加速的趋势，因此开发具有抗耐药性和良好口服利用度的新型神经氨酸酶抑制剂刻不容缓。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术中的缺失，提供具有良好的神经氨酸酶抑制活性、在针对流感病毒感染引起的疾病具有预防或治疗作用的吡唑类化合物。
为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种吡唑类化合物，所述的吡唑类化合物的结构式如通式(Ⅰ)所示，
其中，通式(Ⅰ)中1,2位若为手性中心，则手性中心为R构型或者是S构型；
R1为氢、取代或未取代的C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基等；
R2为氢、取代或未取代的C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基等；
R3为氢、取代或未取代的C1-6烷基、烷酰基、叔丁氧羰基(Boc)、取代或未取代的苯磺酰基；
R4为氢、取代或未取代的C1-6烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、C3-8环烷基、杂环烷基、取代或未取代的苯基、五元或六元单环杂芳基、取代或未取代的8-12元稠环芳基、取代或未取代的8-12元稠环杂芳基的一种或多种，用于取代芳基或杂芳基的取代基选自卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基或杂芳基中的1至3种；
R5为氢、取代或未取代的C1-6烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、C3-8环烷基、杂环烷基、取代或未取代的苯基、五元或六元单环杂芳基、取代或未取代的8-12元稠环芳基、取代或未取代的8-12元稠环杂芳基的一种或多种，用于取代芳基或杂芳基的取代基选自卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基或杂芳基中的1至3种；
或者，R4和R5之间形成取代或未取代5-8元饱和环烷基、部分不饱和环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、取代或未取代的8-12元稠环芳基、稠环杂芳基；当所述5-8元饱和环烷基、部分不饱和环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、8-12元稠环芳基、稠环杂芳基被取代时，可选择性地被1～3个选自卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、取代或未取代的芳基或杂芳基的取代基在任意位置；当所述芳基或杂芳基被取代时，可选择性地被1～3个选自卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基的取代基在任意位置。
本发明优选如下吡唑类化合物的溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物、异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐：
本发明所述的吡唑类化合物制备如下：
I-2、I-5和I-10经上述路线之后，再经一步氢氧化钠水解酯的反应得到目标化合物，I-6经上述路线之后，再经氢氧化钠水解酯，三氟乙酸脱Boc两步反应得到目标化合物。
本发明提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括活性成分和药学上可接受的赋形剂或载体。
较佳地，所述的活性成分还包括用于流感病毒感染引起的疾病的治疗剂。
较佳地，所述的药物组合物的剂型为胶囊、微囊、片剂、颗粒剂、丸剂、分散粉末、液体制剂、煎膏剂、悬浮剂、糖浆剂、凝胶剂、气雾剂、贴剂、脂质体、口服液、静脉注射液或肌肉注射液。
较佳地，所述的吡唑类化合物、其溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物、异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐在所述的药物组合物中的剂量为0.05mg/kg～90mg/kg。
本发明提供了一种所述的吡唑类化合物的衍生物或药物组合物在制备神经氨酸酶抑制剂中的用途。
本发明提供了一种所述的吡唑类化合物的衍生物或药物组合物在制备治疗流感病毒感染引起的疾病的药物中的用途。
较佳地，流感病毒感染引起的疾病包括甲型流感或乙型流感。
采用本发明的吡唑类化合物及相应用途，实验结果表明，上述吡唑类化合物对流感病毒感染的细胞具有抑制作用，表明本发明提供的这种异唑啉酮类化合物可治疗由流感病毒感染疾病的用途。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为了进一步说明本发明的特征和优点，而不是对发明权利要求的限制。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及用途已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和用途进行改动或适当变更与组合，来实现和用途本发明技术。
本发明所有原料，对其来源没有特别限制，在市场上购买的或按照本领域技术人员熟知的常规方法制备的即可。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种吡唑类化合物的制备及其用途进行详细说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
实施例1
N-(取代苯并异噻唑)-2(3H)-甲酰胺(A)的合成
步骤15-异戊叉海因(a1)的合成
于单口瓶中依次加入海因(1g,10mmol)，3-戊酮(1.29g,15mmol)，搅拌，升温至55℃，逐滴滴加乙醇胺(0.475g,7.8mmol)，加毕升温至115℃氮气保护回流反应6～10小时，反应结束，冷却至室温，反应体系呈棕黄色，有少量白色晶体析出。随后向反应体系中加入约2倍体积的水，再用6M盐酸调pH至4，反应体系中有大量白色晶体析出。过滤，滤饼水洗，干燥得白色晶状固体a11.04g，产率为62％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.81(s,1H),9.76(s,1H),2.60(q,J＝7.4Hz,2H),2.14(q,J＝7.6Hz,2H),0.97(t,J＝7.6Hz,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm164.8,154.5,135.3,124.7,24.7,22.0,13.4,12.2.
步骤2
5-异戊基海因(a2)的合成
称取a1(1.01g,6mmol),10％钯碳(318mg,0.3mmol)溶于20mL乙醇中，通氢气下室温搅拌3小时，TLC检测原料消失，反应体系用硅藻土过滤，滤液蒸除，得白色固体a2977mg，产率为96％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.59(s,1H),7.89(s,1H),4.08(d,J＝2.2Hz,1H),1.57-1.47(m,1H),1.44-1.14(m,4H),0.86(dt,J＝15.2,7.4Hz,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm176.6,158.3,60.0,43.1,22.9,21.7,12.2,12.1.
步骤3
3-乙基戊氨酸钠(a3)的合成
封管中加入a2(1.02g,6mmol)，15％氢氧化钠溶液3.8mL，整体置于120℃反应12小时，冷却，用6M盐酸调pH至9，直接投下一步。
步骤4
N-叔丁氧羰基-3-乙基戊氨酸(a4)的合成
向a3溶液中加入水10mL和二氧六环5mL中，冰浴搅拌下滴加Boc酸酐(1.41g,6.4mmol)的二氧六环溶液7.8mL，加毕转至室温反应6小时。TLC检测(碱性高锰酸钾溶液显色)反应完全，加10mL水，用0.5M盐酸调pH至4，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机层饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得白色固体a41.05g，两步产率为72％。a4包含旋转异构体a4A和a4B的含量比为2:1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.72(bs,1H,OH),6.21(d,J＝7.6Hz,0.66H,NHB),4.97(d,J＝9.2Hz,NHA),4.45(dd,J＝9.2,3.6Hz,0.66H,NHCHA),4.25(bs,0.33H,NHCHB),1.81-1.59(m,1H,CHEt2),1.44(s,9H,C(CH3)3),1.41-1.19(m,4H，CH2CH3),0.95(dt,J＝14.5,7.3Hz,6H,CH2CH3)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 178.4,156.0,80.1,55.1,44.4,28.4,22.9,22.2,11.9(a4A)；177.9,157.1,81.7,56.2,44.4,28.4,22.7,22.2,11.9(a4B)；HRMS(ESI)m/z calcd for C12H23NO4(M+Na)+268.1525,found 268.1527.
步骤5
2-N-叔丁氧羰基-3-乙基-戊羰基咪唑(a5)的合成
称取a4(981mg,4mmol)溶于20mL四氢呋喃中，冰浴搅拌下分批加N,N'-羰基二咪唑(843mg,5.2mmol)，转至室温反应3小时，TLC监测反应完全。旋除反应液，加乙酸乙酯萃取，用水(2×10mL)洗，有机层饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得无色粘稠状液体a5945mg，产率为80％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.23(s,1H),7.46(s,1H),7.06(s,1H),5.28(d,J＝9.2Hz,1H),4.95(dd,J＝9.2,4.7Hz,1H),1.67-1.56(m,1H),1.37(s,9H),1.30-1.17(m,4H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H),0.81(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 170.2,155.6,136.4,131.2,116.2,80.6,55.0,44.4,28.2(3C),22.7,21.2,11.6,11.2.
步骤6
2-N-叔丁氧羰基-3-乙基-N-甲氧基-N-甲基戊酰胺(a6)的合成
将a5(946mg,3.2mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中，分批加入N,O-二甲基盐酸羟胺(372mg,3.84mmol)，室温搅拌10小时，TLC监测(香兰素显色)反应完全，浓缩，加乙酸乙酯萃取，饱和氯化铵洗，水洗，有机层饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化得a6 544mg，产率88％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.08(d,J＝9.6Hz,1H),4.81-4.64(m,1H),3.77(s,3H),3.20(s,3H),1.43(s,9H),1.30-1.11(m,4H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 173.3,155.7,79.2,62.2,61.3,51.5,43.9,31.9,28.2(3C),22.3,20.9,11.4,11.1.
步骤7
2-N-叔丁氧羰基-3-乙基-2-己酮(a7)的合成
将a6(1.14g,4mmol)溶于12mL无水THF中，-46℃，氮气保护下缓慢滴加6.9mL,3M甲基溴化镁，加毕升至室温搅拌6小时。TLC监测反应完全，饱和氯化铵淬灭反应，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机层饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化得白色固体a7 651mg，产率为67％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.01(d,J＝6.8Hz,1H),4.48-4.43(m,1H),2.19(s,1H),1.67-1.64(m,1H),1.44(s,9H),1.31-1.12(m,1H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 208.2,155.7,79.7,61.6,43.5,28.2(3C),27.6,22.6,21.7,12.0(2C).
步骤8
2-N-叔丁氧羰基-3-乙基-2-己酮(A)的合成
冰浴氮气保护下，于2mmol乙醇钠的乙醇溶液中滴加a7(147mg,0.6mmol)与草酸二乙酯(584mg,4mmol)的混合溶液，室温下反应2小时后TLC监测反应基本完全。用1.5M盐酸调pH至5，室温搅拌10分钟后滴加98％水合肼(46.5mL,1.24mmol)，室温搅拌1小时，加水淬灭。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机层饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用正己烷洗涤，去除上层清液得淡黄色固体A 157mg，产率为77％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.66(s,1H),5.02(d,J＝9.0Hz,1H),4.82(dd,J＝8.4,6.4Hz,1H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),1.60(d,J＝5.7Hz,1H),1.43(s,9H),1.41-1.36(m,3H),1.35-1.26(m,4H),0.91(t,J＝7.4Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 161.3,156.1,106.3,80.0,61.3,50.1,45.4,29.8,28.5(3C),22.4,21.8,14.4(2C),11.5(2C)；HRMS(ESI)m/z calcd for C17H29N3O4(M+H)+340.2244,found 340.2236.
A为消旋体，使用AD-3手性制备柱分离得到两个异构体(R)-A和(S)-A。HPLC(conditions:Daicel Chiralpak AD-3,iPrOH/n-hexane＝1/99,flow rate 1mL/min,λ＝254nm)S isomer:t1＝17.5min,R isomer:t2＝29.8min.
实施例2
4-(对甲苯磺酰氧基甲基)-2-恶唑烷酮(B)的合成
步骤12-恶唑烷酮-4-羧酸甲酯(b-1)的合成
称取丝氨酸甲酯盐酸盐(800mg,5.16mmol)于两口瓶中，氮气保护下向反应液中加入6mL无水二氯甲烷，搅拌完全溶解后冰浴搅拌下加入重蒸的三乙胺，反应15分钟后，氮气保护下滴加三光气(1.531g,5.16mmol)的无水二氯甲烷混合溶液2mL，加毕升至室温搅拌12小时，TLC监测(碱性高锰酸钾显色)反应基本完全。向反应体系中加入乙醚20mL，置于冰箱冷冻30分钟后过滤，滤液再置于冰箱冷冻，过滤，滤液收集，浓缩，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)纯化得淡黄色油状物b-1 627mg，产率为84％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.29(s,1H),4.67(t,J＝9.2Hz,1H),4.53(dd,J＝8.9,4.6Hz,1H),4.43(dd,J＝9.5,4.6Hz,1H),3.82(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm170.6,159.1,66.7,53.7,52.9.
步骤24-(羟甲基)-2-恶唑烷酮(b-2)的合成
将b-1(767mg,4.3mmol)溶于10.6mL乙醇中，冰浴搅拌下分批加入硼氢化钠，室温下反应3小时，TLC监测(碱性高锰酸钾显色)反应完全。加入6.2mL饱和氯化铵溶液搅拌30分钟后，硅藻土过滤，滤饼用乙醇洗涤3次，滤液旋除溶剂至体积的1/3，冷冻结晶过滤，滤饼收集，滤液再冷冻结晶过滤，合并滤饼，得白色纸屑状固体b-2 558mg，产率为90％。
1H NMR(400MHz,D2O)δppm 4.57(t,J＝8.6Hz,1H),4.31(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),4.07-4.03(m,1H),3.69(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H)3.61(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H)；13C NMR(100MHz,D2O)δppm 164.9,70.6,65.2,56.3.
步骤34-(对甲苯磺酰氧基甲基)-2-恶唑烷酮(B)的合成
于圆底烧瓶中，将b-2(865mg,7.4mmol)溶于8mL无水吡啶中，冰浴搅拌下加入对甲苯磺酰氯，反应体系整体氮气保护下室温反应12小时，TLC监测反应完全。加入20mL二氯甲烷，用1M盐酸(6×5mL)洗，TLC确定有机层无伞状吡啶点，有机层饱干燥，浓缩，加正己烷超声洗涤除对甲苯磺酰氯，小心倒去上清液，用二氯甲烷重结晶得白色晶体B1.504g，产率为75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.80(d,J＝8Hz,2H),7.39(d,J＝8Hz,2H),5.52(s,1H),4.49(t,1H),4.08(m,4H),2.48(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 158.8,145.6,132.2,130.2,127.9,69.7,66.3,50.9,21.7.
用L-丝氨酸甲酯盐酸盐和D-丝氨酸甲酯盐酸盐可以分别制备手性化合物B的两个对映异构体S(or R)-B，在制备的过程中不会发生消旋化。HPLC(conditions:DaicelChiralpak AD-3,iPrOH/n-hexane＝1/19,flow rate 0.5mL/min,λ＝254nm)S isomer:t1＝91.0min,R isomer:t2＝94.9min.用L-(or D)丝氨酸甲酯盐酸盐制备的S(or R)-B的ee值>99％。
实施例3
4-联苯苄溴(C)的合成
第一步：4-联苯苄醇(c1)的制备
于50mL圆底烧瓶中，将4-联苯甲醛(365mg,2mmol)溶于10mL甲醇中，冰浴条件下分批加入硼氢化钠(151mg,4mmol)，而后将反应体系转至室温反应45分钟，TLC监测反应完全。反应体系旋除溶剂后，加入10mL二氯甲烷，用水(2×10mL)洗，有机层饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得黄色粉状粗品c1，可用于直接投下一步。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.62-7.59(m,4H),7.48-7.43(m,4H),7.39-7.34(m,1H),4.74(br,2H).
第二步：4-联苯苄溴(C)的制备
于50mL圆底烧瓶中，将c1(368mg,2mmol)溶于10mL无水乙醚中，在冰浴条件下加入三溴化磷(0.21mL,2.2mmol)，而后将反应体系转至室温反应1小时，TLC监测反应完全。向反应体系中缓慢滴加水淬灭三溴化磷，加入10mL二氯甲烷，用水(2×10mL)洗，有机层饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30:1)纯化得白色粉末状固体C 627mg，两步总产率为80％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.64-7.54(m,2H),7.50-7.40(m,2H),7.40-7.32(m,1H),4.56(s,1H).
实施例4
1-(2-恶唑烷酮-4-甲基)-3-(2-N-叔丁氧羰基-3-乙基)丁基-5-甲酰乙酯吡唑(I-1)的合成
于微波管中，依次加入A(124mg,0.37mmol),B(139mg,0.52mmol)和碳酸钾(151mg,1.1mmol)，加4mL无水N,N-二甲基甲酰胺溶解，将反应体系于150W,100℃微波反应30分钟，TLC监测反应完全，结束反应。加入乙酸乙酯，用水(2×10mL)洗，有机层干燥，浓缩，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)纯化得淡黄色粉末状固体I-1 138mg，产率为78％。用手性纯A和手性纯B合成手性纯I-1不会发生消旋化，其消旋体产物表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.71(s,1H),5.71-5.45(m,2H),5.27-5.00(m,2H),4.85-4.63(m,2H),4.50(dd,J＝24.6,16.8Hz,1H),4.36-4.12(m,3H),1.58-1.62(m,1H),1.44(s,9H),1.33(qd,J＝13.9,0.7Hz,4H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H),0.91(q,J＝7.7Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 161.1,160.4,157.5,144.2,143.0,109.5,80.9,67.2,61.4,55.6,51.5,50.9,44.5,28.3(3C),24.1(2C),14.7,12.1(2C)；LRMS(ESI)m/z calcd forC21H34N4O6(M+H)+439.25,found 439.25；HPLC(conditions:Daicel Chiralpak AD-3,iPrOH/n-hexane＝1/9,flow rate 0.5mL/min,λ＝254nm)1S,2R isomer:t1＝22.3min；1R,2Risomer:t2＝28.4min；1S,2S isomer:t3＝30.7min；1R,2S isomer:t4＝31.5min.
实施例5
1-(2-恶唑烷酮-4-甲基)-3-(2-N-叔丁氧羰基-3-乙基)丁基-5-乙酸基吡唑(I-2)以及四个手性纯化合物的合成
将I-1(87mg,0.2mmol)溶于3mL甲醇中，而后搅拌下向其中加入0.5M氢氧化钠(0.32mL,0.16mmol)，并将反应体系在室温下搅拌4小时，TLC监测反应完全。5％盐酸调反应体系的pH至4，旋除溶剂得粗品，经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝100:1)纯化得淡黄色粉末状固体I-2 52mg，产率为63％。该化合物含有两个手性中心，有四个手性化合物(即(1R,2S)-I-2，(1S,2R)-I-2，(1R,2R)-I-2，(1S,2S)-I-2)。其四个手性产物表征数据如下：
(1R,2S)-I-2&(1S,2R)-I-2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.02(s,1H),6.70(s,1H),5.08(d,J＝8.3Hz,1H),4.87(m,1H),4.44-4.13(m,2H),4.06(s,1H),3.74(dd,J＝26.8,18.9Hz,2H),1.62(m,1H),1.43(s,9H),1.28(qd,J＝16.7,7.5Hz,4H),0.87(q,J＝7.7Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 160.0,155.8,153.9,133.8,105.8,79.7,62.4,53.5,52.8,51.1,47.4,46.2,28.5(3C),22.4,21.8,11.6(2C)；LRMS(ESI)m/z calcd forC19H30N4O6(M+H)+411.22,found 411.22.
(1R,2R)-I-2&(1S,2S)-I-2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.63(s,1H),6.67(s,1H),5.17(d,J＝7.1Hz,1H),4.83(m,1H),4.41-4.11(m,2H),4.02(s,1H),3.72(dd,J＝15.4,7.3Hz,2H),1.58(m,1H),1.40(s,9H),1.28(qd,J＝16.7,7.5Hz,4H),0.87(q,J＝7.7Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 159.9,155.8,153.9,133.9,105.7,79.7,62.4,53.5,52.8,51.1,47.3,46.2,28.5(3C),22.4,21.8,11.6(2C)；LRMS(ESI)m/z calcd forC19H30N4O6(M+H)+411.22,found 411.22.
实施例5
3-(1-氨基-2-乙基丁基)-1-((2-氧代恶唑烷-4-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(I-3)的合成
将I-1(244mg,0.56mmol)溶于4mL二氯甲烷中，冰浴搅拌下向其中加入4mL三氟乙酸，加毕转至室温下反应2小时，TLC监测反应完全，结束反应。旋除反应液，加入乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠(3×10mL)洗，有机层饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色油状物I-3 179mg，产率为95％。其消旋体产物表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 6.85(s,1H),4.74-4.62(m,2H),4.44(ddd,J＝12.4,9.8,1.9Hz,1H),4.39-4.33(m,2H),3.99(d,J＝5.9Hz,1H),3.35(s,2H),1.57-1.48(m,1H),1.45-1.35(m,5H),1.24-1.11(m,2H),0.91(dd,J＝16.1,7.6Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δppm 161.8,161.2(d,J＝3.2Hz,1C),156.2(d,J＝2.6Hz,1C),134.8(d,J＝10.9Hz,1C),110.3(d,J＝3.1Hz,1C),69.0,62.4,54.4(d,J＝19.3Hz,1C),54.0,52.4,49.8,23.0,22.4,14.5,11.9,11.6(d,J＝3.6Hz,1C).
实施例6
3-(1-乙酰氨基-2-乙基丁基)-1-((2-氧代恶唑烷-4-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(I-4)的合成
将I-3(80mg,0.24mmol)溶于3mL无水二氯甲烷中，氮气保护，冰浴搅拌下依次加入重蒸的三乙胺(36μL,0.26mmol)和过量的乙酸酐3.5mL，将反应体系在室温下搅拌反应2小时，TLC监测反应完全，结束反应。旋除反应液，加二氯甲烷，饱和碳酸氢钠(3×10mL)洗，有机层干燥，浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝30:1)纯化得淡黄色固体I-4 87mg，产率为97％。其消旋体产物表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 6.80(d,J＝1.0Hz,1H),5.11-5.06(m,1H),4.75-4.61(m,2H),4.48-4.30(m,5H),1.99(d,J＝1.1Hz,3H),1.75-1.67(m,1H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H),1.35-1.20(m,4H),0.89(td,J＝7.4,2.6Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ172.9(d,J＝1.7Hz,1C),161.8,161.1(d,J＝2.7Hz,1C),153.9(d,J＝5.2Hz,1C),134.9(d,J＝21.6Hz,1C),110.6(d,J＝10.4Hz,1C),69.0(d,J＝8.6Hz,1C),62.4,54.4(d,J＝23.1Hz,1C),53.9(d,J＝16.4Hz,1C),50.8,46.6(d,J＝7.0Hz,1C),23.0,22.5(2C),14.5,11.5(d,J＝8.3Hz,1C),11.4.
实施例7
3-(1-乙酰氨基-2-乙基丁基)-1-((2-氧代恶唑烷-4-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(I-5)的合成
合成方法同I-2，得无色油状物I-5 60mg，产率为85％。其消旋体产物表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 6.71(s,1H),5.12(d,J＝7.0Hz,1H),4.37(qd,J＝13.2,5.7Hz,2H),3.98-3.89(m,1H),3.69-3.53(m,2H),1.99(s,3H),1.76-1.65(m,1H),1.51-1.22(m,4H),0.89(t,J＝7.4Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δppm 176.4,172.7,160.9,154.8,135.4,106.1,62.7,53.5,50.8,47.9,46.7,23.1(d,J＝3.6Hz,1C),22.5,22.1,11.5(d,J＝2.8Hz,1C),11.43.
实施例8
3-(1-氨基-2-乙基丁基)-1-((2-氧代恶唑烷-4-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(I-6)的合成
合成方法同I-3，得无色油状物I-6 89mg，产率为91％。其消旋体产物表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 6.79(d,J＝1.4Hz,1H),4.43-4.37(m,2H),3.94-3.88(m,1H),3.58(ddd,J＝18.1,11.2,6.1Hz,2H),3.27(s,1H),1.84-1.75(m,1H),1.49-1.38(m,3H),1.20-1.10(m,1H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H),0.86(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δppm 163.8,160.6,149.1,136.1,106.5(d,J＝4.7Hz,1C),106.5,62.7,53.4,52.8(d,J＝2.2Hz,1C),45.5(d,J＝4.0Hz,1C),22.3(d,J＝8.6Hz,2C),11.1(2C),11.0.
实施例9
1-(4-联苯甲基)-3-(2-N-叔丁氧羰基-3-乙基)丁基-5-甲酰乙酯吡唑(I-7)的合成
合成方法同I-1，得淡黄色固体I-7 300mg，产率为74％。其消旋体产物表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.52(dd,J＝17.8,7.8Hz,4H),7.42(t,J＝7.5Hz,2H),7.36-7.22(m,3H),7.27(s,1H),6.73(s,1H),5.79-5.72(m,1H),5.76(s,2H),5.14(d,J＝8.7Hz,1H),4.95-4.83(m,1H),4.29(q,J＝7.2Hz,2H),1.74-1.65(m,1H),1.45(s,1H),1.33(qd,J＝11.3,4.0Hz,4H),1.25(t,J＝11.8Hz,3H),0.92(q,J＝7.7Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 160.3,157.5,147.8,140.5,140.3,137.4,137.1,128.9(2C),128.0(2C),127.9,127.6(2C),127.4(2C),109.1,80.9,61.4,53.9,52.0,44.5,28.3(3C),24.1(2C),14.7,12.1(2C).
实施例10
1-(4-联苯甲基)-3-(2-氨基-3-乙基)丁基-5-甲酰乙酯吡唑(I-8)的合成
合成方法同I-3，得淡黄色固体I-7 300mg，产率为74％。其消旋体产物表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.52(dd,J＝15.1,7.6Hz,4H),7.41(t,J＝7.5Hz,2H),7.35-7.22(m,3H),6.82(s,1H),5.76(s,2H),4.29(q,J＝7.2Hz,2H),4.04-4.21(m,1H),1.65-1.55(m,1H),1.45-1.35(m,1H),1.33(t,J＝11.8Hz,3H),0.90(q,J＝7.7Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 160.3,151.9,142.5,140.3,137.4,137.1,128.9(2C),128.0(2C),127.9(C),127.6(2C),127.4(2C),108.3,61.4,56.2,52.0,44.9,23.4(2C),14.7,12.1(2C).
实施例11
1-(4-联苯甲基)-3-(2-N-乙酰基-3-乙基)丁基-5-甲酰乙酯吡唑(I-9)的合成
合成方法同I-4，得淡黄色固体I-9 125mg，产率为70％。其消旋体产物表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.53(dd,J＝15.0,7.7Hz,4H),7.42(t,J＝7.4Hz,2H),7.37-7.20(m,3H),6.73(s,1H),6.11(d,J＝8.7Hz,1H),5.76(q,J＝14.8Hz,2H),5.26-5.10(m,1H),4.29(dd,J＝13.1,6.5Hz,2H),2.04(s,3H),1.79-1.68(m,1H),1.64(s,3H),1.39(qd,J＝16.7,7.5Hz,4H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H),0.92(dd,J＝15.3,7.6Hz,6H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δppm 159.8,155.8,152.0,140.9,140.6,136.5,132.7,128.9(2C),127.8(2C),127.4,127.3(2C),127.2(2C),110.0,61.1,54.7,51.1,46.4,29.8,28.5(2C),14.3,11.8(2C)；LRMS(ESI)m/z calcd for C27H33N3O3(M+H)+448.26,found 448.53.
实施例12
1-(4-联苯甲基)-3-(2-N-乙酰基-3-乙基)丁基-5-乙酸基吡唑(I-10)的合成
合成方法同I-2，回流反应1小时代替室温反应2小时，得淡黄色固体I-10 77mg，产率为92％。其消旋体产物表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.49(dd,J＝14.2,7.7Hz,4H),7.39(t,J＝7.4Hz,2H),7.32(t,J＝7.2Hz,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,2H),6.78(s,1H),6.50(d,J＝8.9Hz,1H),5.74(dd,J＝38.6,15.0Hz,2H),5.23-5.14(m,1H),2.03(s,1H),1.75-1.63(m,1H),1.35((qd,J＝16.5,7.3Hz,4H),0.88(q,J＝6.9Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 169.8,159.6,151.3,140.7,140.5,136.3,132.8,128.8(2C),127.7(2C),127.2,127.3(2C),127.0(2C),110.2,61.2,54.6,40.7,22.4,22.1,14.2,11.6(2C)；LRMS(ESI)m/z calcd forC25H29N3O3(M+H)+420.22,found 420.30.
实施例13
1-(4-联苯甲基)-3-(2-N-对甲苯磺酰基-3-乙基)丁基-5-甲酰乙酯吡唑(I-11)的合成
将I-8(81mg,0.2mmol)溶于4mL DCM中，冰浴搅拌下依次向其中加入无水吡啶(48μL,0.6mmol)，对甲苯磺酰氯(76mg,0.4mmol)，加毕升至室温反应12小时，TLC监测反应基本完全。向反应体系中加二氯甲烷，用1M盐酸洗，饱和碳酸氢钠洗，有机层饱和食盐水洗，干燥，浓缩，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化得淡黄色粉末状固体I-11 95mg，产率为85％。其消旋体产物表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.59-7.51(m,6H),7.43(t,J＝7.6Hz,2H),7.34(t,J＝7.3Hz,1H),7.28(d,J＝8.2Hz,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,2H),6.35(s,1H),5.60(q,J＝14.6Hz,2H),5.31(d,J＝9.2Hz,1H),4.41(dd,J＝9.2,5.6Hz,1H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),2.26(s,3H),1.63-1.48(m,1H),1.44-1.35(m,1H),1.32(qd,J＝16.5,7.3Hz,4H),0.86(q,J＝7.3Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 159.5,150.3,142.8,140.9,140.7,137.5,136.1,132.4,129.2(2C),128.9(2C),128.3(2C),127.5,127.3(2C),127.1(2C),109.8,61.2,54.5,54.0,47.2,29.8,22.1,21.6,21.5,14.3,11.5(2C)；LRMS(ESI)m/z calcd forC32H37N3O4S(M+H)+560.25,found 560.37.
实施例14
吡唑类化合物对甲型流感病毒致细胞病变的抑制作用研究。
选取材料：
选取的体外细胞模型是甲型流感病毒感染的犬肾细胞(MDCK细胞)，选取的病毒株是H1N1甲型流感病毒100TCID50(A3/京科/30/95)，选取利巴韦林作为阳性对照物
测试方法：
采用噻唑蓝(MTT)比色法检测化合物I-1～I-11对MDCK细胞的毒性；采用细胞病变效应(CPE)观察法测定化合物I-1～I-11的体外抑制流感病毒的有效浓度。
实验过程：
药物的细胞毒性检测：MDCK细胞接种于96孔细胞培养板中形成单层后，加入不同浓度的的化合物，孵育3天，用MTT法检测目标化合物对MDCK细胞的毒性。
药物抗流感病毒作用检测：MDCK细胞接种于96孔细胞培养板中形成单层后，用100TCID50的流感病毒株感染细胞，再加入系列浓度的含化合物的培养液，孵育3天，经CPE法检测化合物对流感病毒的抑制作用。
表1吡唑类化合物对H1N1甲型流感病毒致细胞病变的抑制作用
Compound 200μM Inhibitory rate(％) 100μM Inhibitory rate(％)
利巴韦林 较佳 较佳
Ⅰ-1 较佳 良好
Ⅰ-2 较佳 较佳
Ⅰ-3 较佳 良好
Ⅰ-4 较佳 良好
Ⅰ-5 较佳 较佳
Ⅰ-6 较佳 良好
Ⅰ-7 一般 一般
Ⅰ-8 一般 一般
Ⅰ-9 一般 一般
Ⅰ-10 一般 一般
Ⅰ-11 一般 一般
较佳：化合物抑制率在50％～100％之间，良好：化合物抑制率在25％～49％之间，一般：化合物抑制率在0～24％之间。
由表1结果可见，I-1～I-6化合物在200μM浓度下对H1N1甲型流感病毒致细胞病变的抑制作用较佳，在100μM浓度下也有一定的抑制活性,并且I-1～I-6在常规的测试浓度以内没有细胞致毒性，说明其潜在治疗指数较高。
在此说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以做出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书应被认为是说明性的而非限制性的。

Claims (9)

1.一种吡唑类化合物，其特征在于，所述的吡唑类化合物的结构式如通式(Ⅰ)所示，
其中，
R1为氢、取代或未取代的C1-6烷基；
R2为氢、取代或未取代的C1-6烷基；
R3为氢、取代或未取代的C1-6烷基、烷酰基、叔丁氧羰基Boc、取代或未取代的苯磺酰基；
R4为氢、取代或未取代的C1-6烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、C3-8环烷基、杂环烷基、取代或未取代的苯基、五元或六元单环杂芳基、取代或未取代的8-12元稠环芳基、取代或未取代的8-12元稠环杂芳基的一种或多种；
R5为氢、取代或未取代的C1-6烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、C3-8环烷基、杂环烷基、取代或未取代的苯基、五元或六元单环杂芳基、取代或未取代的8-12元稠环芳基、取代或未取代的8-12元稠环杂芳基的一种或多种；
或者，R4和R5之间形成取代或未取代5-8元饱和环烷基、部分不饱和环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、取代或未取代的8-12元稠环芳基、稠环杂芳基；
优选地，取代或未取代的C1-6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基或叔戊基；
优选地，取代基选自卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、取代或未取代的芳基或杂芳基中的1至3种；
优选地，通式(Ⅰ)中1、2位为手性中心。
2.根据权利要求1所述的吡唑类化合物，其特征在于，所述的吡唑类化合物包括如下化合物：
3.一种权利要求1或2中所述的吡唑类化合物的溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物、异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐。
4.一种药物组合物，所述的药物组合物包括活性成分和药学上可接受的赋形剂或载体，其特征在于，所述的活性成分为权利要求1或2中所述的吡唑类化合物或权利要求3中所述的吡唑类化合物的溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物、异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的剂型为胶囊、微囊、片剂、颗粒剂、丸剂、分散粉末、液体制剂、煎膏剂、悬浮剂、糖浆剂、凝胶剂、气雾剂、贴剂、脂质体、口服液、静脉注射液或肌肉注射液。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的吡唑类化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐在所述的药物组合物中的剂量为0.05mg/kg～90mg/kg。
7.一种权利要求4所述的药物组合物在制备神经氨酸酶抑制剂中的用途。
8.一种权利要求4所述的药物组合物在制备治疗流感病毒感染引起的疾病的药物中的用途。
9.一种权利要求4所述的药物组合物在制备治疗流感的药物中的用途。
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