CN1374957A - 苯并吡喃衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的苯并吡喃衍生物,其中,R1和R2各自独立地代表氢原子、(取代的)C1－6烷基或(取代的)苯基,R3代表羟基或C1－6烷基羰基氧基,R4代表氢原子,或R3和R4一起形成一个键,m代表0～4的整数,n代表0～4的整数,Y不存在,或代表CR11R12,其中R11和R12各自独立地代表氢原子或C1－6烷基,R5代表芳基或(取代的)杂芳基,R6代表氢原子或C1－6烷基,R7代表氢原子或C1－6烷基,X不存在,或代表C=O或SO2,R8代表氢原子、(取代的)C1－6烷基或C3－6环烷基,和R9代表硝基等,或其药物上可接受的盐。本发明还涉及对功能性不应期具有延长作用的含有所述化合物或其药物上可接受的盐作为活性成分的抗心律不齐药。

Description

苯并吡喃衍生物
技术领域
本发明涉及对功能性不应期具有延长作用的苯并吡喃衍生物，这些衍生物用于治疗哺乳动物包括人的心律不齐。
背景技术
作为苯并吡喃衍生物，已知的是由Cromakalim(日本专利申请特开昭58-67683号)示例的4-酰基氨基苯并吡喃衍生物。已知这些由Cromakalim示例的4-酰基氨基苯并吡喃衍生物打开ATP敏感性K+通道且对治疗高血压或哮喘是有效的，但是没有提到任何基于对功能性不应期的延长作用的对心律不齐的治疗。
现在，作为主要功能对功能性不应期具有延长作用的常规抗心律不齐药(如按照Vaughan Williams分类的抗心律不齐药的I类药物，或属于III类的d-甲磺胺心定)具有高危险的心律不齐诱发作用，这会导致突然死亡，如基于与对功能性不应期的延长作用相关的心室肌肉动作电位的外延的尖端扭转型室性心动过速，这成为治疗学上的问题。因此，需要具有更小副作用的药剂。
发明的公开
本发明的发明人对于对功能性不应期具有延长作用对心房肌肉比对心室肌肉更具有选择性的化合物进行了深入的研究，发现通式(I)的化合物针对对心房肌肉具有选择性的功能性不应期具有延长作用而对心室肌肉的不应期和动作电位参数没有任何影响。
本发明的发明人热切地研究了苯并吡喃衍生物，发现式(I)化合物对功能性不应期具有强烈的延长作用，适合用作抗心律不齐药。本发明是基于此发现而进行的。
本发明涉及式(I)的苯并吡喃衍生物其中，R1和R2各自独立地代表氢原子、C1-6烷基，其中所述的烷基可以选择性地被卤素原子、C1-6烷氧基或羟基取代；或苯基，其中所述的苯基可以选择性地被卤素原子、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代，
R3代表羟基或C1-6烷基羰基氧基，
R4代表氢原子，或R3和R4一起形成一个键，
m代表0～4的整数，
n代表0～4的整数，
Y不存在，或代表CR11R12，其中R11和R12各自独立地代表氢原子或C1-6烷基，
R5代表芳基或杂芳基，其中所述的芳基和杂芳基可以选择性地被q·(R10)取代，其中R10代表卤素原子、羟基、C1-6烷基，其中所述的烷基可以选择性地被卤素原子或C1-6烷氧基取代；或R10代表硝基、氰基、甲酰基、甲酰胺基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羧基或芳基羰基，q代表1-3的整数，如果q代表2或3，则每个R10可以是相同的或不同的，
R6代表氢原子或C1-6烷基，
R7代表氢原子或C1-6烷基，
X不存在或代表C＝O或SO2，
R8代表氢原子、C1-6烷基，其中所述的烷基可以选择性地被卤素原子、羟基或C1-6烷氧基取代；或C3-6环烷基，和
R9代表氢原子、卤素原子、硝基或氰基；或其药物上可接受的盐。
根据本发明的化合物对功能性不应期具有很强的延长作用且可以用作治疗心律不齐的药物。
根据本发明的化合物(I)的各个取代基具体说明如下。
在本文中，“n”代表正，“i”代表异，“s”代表仲、“t”代表叔，“c”代表环，“o”代表邻位，“m”代表间位和“p”代表对位。
对于C1-6烷基来说，可以提到的有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、异戊基、新戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、2-乙基、3-己基、1-甲基正戊基、1，1，2-三甲基正丙基、1，2，2-三甲基正丙基、3，3-二甲基-正丁基、三氟甲基、三氟乙基、五氟乙基、氰基乙基和羟基甲基等。
优选的是甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基。
对卤素原子来说，可以提到的有氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，优选的是氟原子、氯原子和溴原子。
对于C1-6烷氧基来说，可以提到的有甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、2，2-二甲基丙氧基，1-己基氧基、2-己氧基、3-己氧基、1-甲基-正-戊氧基，1，1，2-三甲基-正-丙氧基，1，2，2-三甲基-正-丙氧基和3，3-二甲基-正-丁氧基等。
优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。
对于C1-6烷氧基羰基氧基来说，可以提到的有甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、正-丙基羰基氧基、异丙基羰基氧基、正丁基羰基氧基、异丁基羰基氧基、仲丁基羰基氧基、叔丁基羰基氧基、1-戊基羰基氧基、2-戊基羰基氧基、3-戊基羰基氧基，异戊基羰基氧基、新戊基羰基氧基、叔戊基羰基氧基、1-己基羰基氧基、2-己基羰基氧基、3-己基羰基氧基、1-甲基-正戊基羰基氧基、1，1，2-三甲基-正-丙基羰基氧基、1，2，2-三甲基-正-丙基羰基氧基和3，3-二甲基-正-丁基羰基氧基等。
优选的是甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、正-丙基羰基氧基、异丙基羰基氧基、正丁基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。
对于芳基来说，可以提到的有苯基、联苯基、萘基、蒽基和菲基等。
优选的是苯基、联苯基和萘基。
对于杂芳基来说，可以提到的有2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、4-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基、7-苯并呋喃基、1-异苯并呋喃基、4-异苯并呋喃基、5-异苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、4-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基、6-苯并噻吩基、7-苯并噻吩基、1-异苯并噻吩基、4-异苯并噻吩基、5-异苯并噻吩基、2-苯并吡喃基、3-苯并吡喃基、4-苯并吡喃基、5-苯并吡喃基、6-苯并吡喃基、7-苯并吡喃基、8-苯并吡喃基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、1-吲嗪基、2-吲嗪基、3-吲嗪基、5-吲嗪基、6-吲嗪基、7-吲嗪基、8-吲嗪基、1-异吲哚基、4-异吲哚基、5-异吲哚基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基、1-吲唑基、2-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑、1-嘌呤基、2-嘌呤基、3-嘌呤基、6-嘌呤基、7-嘌呤基、8-嘌呤基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基、1-2，3-二氮杂萘基、5-2，3-二氮杂萘基、6-2，3-二氮杂萘基、2-1，5-二氮杂萘基、3-1，5-二氮杂萘基、4-1，5-二氮杂萘、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基、2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基、3-1，2-二氮杂萘基、4-1，2-二氮杂萘基、5-1，2-二氮杂萘基、6-1，2-二氮杂萘基、7-1，2-二氮杂萘基、8-1，2-二氮杂萘基、2-喋啶基、4-喋啶基、6-喋啶基、7-喋啶基和3-呋咱基等。
优选的是2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等。
对于C1-6烷基氨基来说，可以提到的有甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、环丁基氨基、1-戊基氨基、2-戊基氨基、3-戊基氨基、异戊基氨基、新戊基氨基、叔戊基氨基、环戊基氨基、1-己基氨基，2-己基氨基、3-己基氨基、环己基氨基、1-甲基-正戊基氨基、1，1，2-三甲基-正丙基氨基、1，2，2-三甲基-正丙基氨基和3，3-二甲基-正丁基氨基等。
优选的是甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基和正丁基氨基。
对于二-C1-6烷基氨基来说，可以提到的有二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二异丙基氨基、二环丙基氨基、二正丁基氨基、二异丁基氨基、二仲丁基氨基、二叔丁基氨基、二环丁基氨基、二-1-戊基氨基、二-2-戊基氨基、二-3-戊基氨基、二-异戊基氨基、二-新戊基氨基，二-叔戊基氨基、二环戊基氨基、二-1-己基氨基、二-2-己基氨基、二-3-己基氨基、二-环己基氨基、二-(1-甲基正戊基)氨基、二-(1、1、2-三甲基正丙基)氨基、二-(1、2、2-三甲基正丙基)氨基、二-(3、3-二甲基正丁基)氨基、甲基(乙基)氨基、甲基(正丙基)氨基、甲基(异丙基)氨基、甲基(环丙基)氨基、甲基(正丁基)氨基、甲基(异丁基)氨基、甲基(仲丁基)氨基，甲基(叔丁基)氨基、甲基(环丁基)氨基，乙基(正丙基)氨基、乙基(异丙基)氨基、乙基(环丙基)、乙基(正丁基)氨基、乙基(异丁基)氨基、乙基(仲丁基)氨基、乙基(叔丁基)氨基、乙基(环丁基)氨基、正丙基(异丙基)氨基、正丙基(环丙基)氨基、正丙基(正丁基)氨基、正丙基(异丁基)氨基、正丙基(仲丁基)氨基、正丙基(叔丁基)氨基、正丙基(环丁基)氨基、异丙基(环丙基)氨基、异丙基(正丁基)氨基、异丙基(异丁基)氨基、异丙基(仲丁基)氨基、异丙基(叔丁基)氨基、异丙基(环丁基)氨基、环丙基(正丁基)氨基、环丙基(异丁基)氨基、环丙基(仲丁基)氨基、环丙基(叔丁基)氨基、环丙基(环丁基)氨基、正丁基(异丁基)氨基、正丁基(仲丁基)氨基、正丁基(叔丁基)氨基、正丁基(环丁基)氨基、异丁基(仲丁基)氨基、异丁基(叔丁基)氨基、异丁基(环丁基)氨基、仲丁基(叔丁基)氨基、仲丁基(环丁基)氨基和叔丁基(环丁基)氨基等。
优选的是二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二异丙基氨基和二正丁基氨基。
对于C1-6烷基羰基氨基来说，可以提到的有甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、正丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、正丁基羰基氨基、异丁基羰基氨基、仲丁基羰基氨基、叔丁基羰基氨基、1-戊基羰基氨基、2-戊基羰基氨基、3-戊基羰基氨基，异戊基羰基氨基、新戊基羰基氨基、叔戊基羰基氨基、1-己基羰基氨基、2-己基羰基氨基和3-己基羰基氨基等。
优选的是甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、正丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基和正丁基羰基氨基。
对于C1-6烷基磺酰基氨基来说，可以提到的有甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、正丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基、异丁基磺酰基氨基、仲丁基磺酰基氨基、叔丁基磺酰基氨基、1-戊基磺酰基氨基、2-戊基磺酰基氨基、3-戊基磺酰基氨基、异戊基磺酰基氨基、新戊基磺酰基氨基、叔戊基磺酰基氨基、1-己基磺酰基氨基、2-己基磺酰基氨基和3-己基磺酰基氨基等。
优选地是甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、正丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基和正丁基磺酰基氨基。
对于C1-6烷基氨基羰基来说，可以提到的有甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、正丁基氨基羰基、异丁基氨基羰基、仲丁基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、1-戊基氨基羰基、2-戊基氨基羰基、3-戊基氨基羰基、异戊基氨基羰基、新戊基氨基羰基、叔戊基氨基羰基、1-己基氨基羰基、2-己基氨基羰基和3-己基氨基羰基等。
优选地是甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基和正丁基氨基羰基。
对于二-C1-6烷基氨基羰基来说，可以提到的有二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二正丙基氨基羰基、二异丙基氨基羰基、二环丙基氨基羰基、二正丁基氨基羰基、二异丁基氨基羰基、二仲丁基氨基羰基、二叔丁基氨基羰基、二环丁基氨基羰基、二-1-戊基氨基羰基、二-2-戊基氨基羰基、二-3-戊基氨基羰基、二-异戊基氨基羰基、二新戊基氨基羰基、二叔戊基氨基羰基、二环戊基氨基羰基、二-1-己基氨基羰基、二-2-己基氨基羰基和二-3-己基氨基羰基等。
优选地是二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二正丙基氨基羰基、二异丙基氨基羰基、二环丙基氨基羰基和二正丁基氨基羰基。
对于C1-6烷基羰基来说，可以提到的有甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、1-戊基羰基、2-戊基羰基、3-戊基羰基、异戊基羰基、新戊基羰基、叔戊基羰基、1-己基羰基、2-己基羰基和3-己基羰基。
优选的是甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基和正丁基羰基。
对于C1-6烷氧基羰基来说，可以提到的有甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、1-戊基氧基羰基、2-戊氧基羰基、3-戊氧基羰基、异戊氧基羰基、新戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、1-己氧基羰基、2-己氧基羰基和3-己氧基羰基等。
优选的是甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
对于C1-6烷基磺酰基来说，可以提到的有甲磺酰基和乙磺酰基。
对于芳基羰基来说，可以提到的有苯甲酰基、对-甲基苯甲酰基、对叔丁基苯甲酰基、对-甲氧基苯甲酰基，对-氯苯甲酰基、对硝基苯甲酰基和对氰基苯甲酰基。
优选的是苯甲酰基、对硝基苯甲酰基和对氰基苯甲酰基。
对于C3-6环烷基来说，可以提到的有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等。
优选的是环丙基、环丁基和环戊基。
对于可以用于本发明的优选的化合物来说，可以提到的有下列化合物。(1)式(I)的苯并吡喃衍生物或它的药物上可接受的盐，其中R1和R2均代表甲基，R3代表羟基和R4代表氢原子。(2)根据前述(1)的苯并吡喃衍生物或它的药物上可接受的盐，其中R9代表氢原子或硝基。(3)根据前述(2)的苯并吡喃衍生物或它的药物上可接受的盐，其中X代表C＝O，和R6和R7均代表氢原子。(4)根据前述(3)的苯并吡喃衍生物或它的药物上可接受的盐，其中R5代表苯环，Y不存在，m代表0，和n代表1或2。(5)根据前述(4)的苯并吡喃衍生物或它的药物上可接受的盐，其中R8代表烷基，R9代表硝基和n代表2。
可以用于本发明的化合物的具体实例如下所示，但本发明不受它们的限制。在此，“Me”是指甲基，“Et”是指乙基，“Pr”是指丙基、“Bu”是指丁基，“Pen”是指戊基，“Hex”是指己基，“Ph”是指苯基，“Ac”是指乙酰基(COCH3)，“-”是指键。表1
    R1     R2     R3   R6     R7   R9     n
    HMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMePhEtn-Pri-Prn-Bui-But-Bun-Penn-HexCF3CH2OCH3     HMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMePhEtn-Pri-Prn-Bui-But-Bun-Penn-HexCF3CH2OCH3     OHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOCOMeOCOEtOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOH   HMeEtn-Pri-Prn-Bui-But-Bun-Penn-HexHMeEtHHHHHHHHHHHHHHHH     HHHHHHHHHHHHHHHHHHi-Prn-Bui-But-Bun-Penn-HexMeHHHH   HHHHHHHHHHHHHHNO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2ClFBrCN     01234012342232223442222233333
表2
Figure A0081295000131
    R1     R2     R6     R7   R9     n
    HMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMePhEtn-Pri-Prn-Bui-But-Bun-Penn-HexCF3CH2OCH3     HMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMePhEtn-Pri-Prn-Bui-But-Bun-Penn-HexCF3CH2OCH3     HMeEtn-Pri-Prn-Bui-But-Bun-Penn-HexHMeEtHHHHHHHHHHHHHHHH     HHHHHHHHHHHHHHHMeEtn-Pri-Prn-Bui-But-Bun-Penn-HexMeHHHH   HHHHHHHHHHHHHHNO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2ClFBrCN     01234012342232212342222233333
表3
    R1     R2     R3     R6    R7     R9     n
    HMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMePhEtn-Pri-Prn-Bui-But-Bun-Penn-HexCF3CH2OCH3     HMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMePhEtn-Pri-Prn-Bui-But-Bun-Penn-HexCF3CH2OCH3     OHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOCOMeOCOEtOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOH     HMeEtn-Pri-Prn-Bui-But-Bun-Penn-HexHMeEtHHHHHHHHHHHHHHHH    HHHHHHHHHHHHHHHMeEtn-Pri-Prn-Bui-But-Bun-Penn-HexMeHHHH     HHHHHHHHHHHHHHNO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2ClFBrCN     01234012342232212342222233333
表4
    R1     R2     R3   R6     R7     R9     n
    HMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMePhEtn-Pri-Prn-Bui-But-Bun-Penn-HexCF3CH2OCH3     HMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMePhEtn-Pri-Prn-Bui-But-Bun-Penn-HexCF3CH2OCH3     OHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOCOMeOCOEtOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOH   HMeEtn-Pri-Prn-Bui-But-Bun-Penn-HexHMeEtHHHHHHHHHHHHHHHH     HHHHHHHHHHHHHHHMeEtn-Pri-Prn-Bui-But-Bun-Penn-HexMeHHHH     HHHHHHHHHHHHHHNO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2ClFBrCN     01234012342232212342222233333
表5
Figure A0081295000161
    R1     R2     R3     R6     R7     R9   n
    HMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMePhEtn-Pri-Prn-Bui-But-Bun-Penn-HexCF3CH2OCH3     HMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMePhEtn-Pri-Prn-Bui-But-Bun-Penn-HexCF3CH2OCH3     OHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOCOMeOCOEtOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOH     HMeEtn-Pri-Prn-Bui-But-Bun-Penn-HexHMeEtHHHHHHHHHHHHHHHH     HHHHHHHHHHHHHHHMeEtn-Pri-Prn-Bui-But-Bun-Penn-HexMeHHHH     HHHHHHHHHHHHHHNO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2ClFBrCN   01234012342232212342222233333
表6
Figure A0081295000171
    R1     R2     R3     R6   R7     R9     n
    HMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMePhEtn-Pri-Prn-Bui-But-Bun-Penn-HexCF3CH2OCH3     HMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMePhEtn-Pri-Prn-Bui-But-Bun-Penn-HexCF3CH2OCH3     OHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOCOMeOCOEtOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOH     HMeEtn-Pri-Prn-Bui-But-Bun-Penn-HexHMeEtHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHHHMeEtn-Pri-Prn-Bui-But-Bun-Penn-HexMeHHHH     HHHHHHHHHHHHHHNO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2ClFBrCN     01234012342232212342222233333
表7
  R6     R7   R9   R10     n
  HMeHn-Pri-Prn-Bui-But-Bun-Penn-HexHHEtHHHHHHHHHHHHHHHH     HHHHHHHHHHHHHHHMeEtn-Pri-Prn-Bui-But-BuHn-HexMeHHHH   HHNO2HHHHHHHHNO2HNO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2FBrCN   p-MeOp-MeOp-MeOp-MeOp-MeOm-MeOo-MeOp-Mep-Etm-Eto-Etp-Clp-Fp-OHp-OHp-NO2p-CNp-NMe2p-NHMep-CO2Hm-CO2Etm-OMep-NO2p-NMe2p-NHMep-NH2p-Etp-Prp-CH2OMe     01234012342232212342222232333
根据本发明的化合物在3位和4位上具有不对称碳原子，因此存在基于不对称碳原子的其光学异构体，它们可与其外消旋物相似地用于本发明中。另外，也可包括基于3位和4位的构型的顺式或反式异构体，但反式异构体是优选的。
此外，当化合物能形成它们的盐时，药物上可接受的盐也可用作活性成分。
对于药物上可接受的盐来说，可以提到的有盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、乳酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、苹果酸盐、葡萄糖酸盐和水杨酸盐等。
优选的是盐酸盐和甲磺酸盐。
接着，叙述根据本发明的化合物的制备方法。
在式(I)的化合物中，那些其中R4代表氢原子和R3代表羟基的式(I-a)化合物可以通过如在下列反应图中所示的将通式(2)的化合物与化合物(3)在惰性溶剂中反应来获得。
通式(2)的化合物可以根据已知的方法合成(在J.M.Evans等人的药物化学杂志(J.Med.Chem.)1984，27，1127；药物化学杂志1986，29，2194；J.T.North等人有机化学杂志(J.Orp.Chem.)1995，60，3397；以及日本专利申请特开昭56-57785号；日本专利申请特开昭56-57786号；日本专利申请特开昭58-188880号；日本专利申请特开平2-141号；日本专利申请特开平10-87650号；和日本专利申请特开平11-209366号等中所叙述的)。
Figure A0081295000191
在该图中，R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、X、Y、m和n如上所定义。
对在通式(2)的化合物与化合物(3)的反应中所用的溶剂来说，下列是可被提到的。
可以提到的有由二甲基亚砜示例的亚砜型溶剂；由二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺示例的酰胺型溶剂；由乙醚、二甲氧基乙烷或四氢呋喃示例的醚型溶剂；由二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷示例的卤素型溶剂；由乙腈和丙腈示例的腈型溶剂；由苯和甲苯示例的芳香烃型溶剂；由己烷和庚烷示例的烃型溶剂；和由乙酸乙酯示例的酯型溶剂。此外，反应可在无溶剂下进行。优选地，可以提到的有醚型溶剂和腈型溶剂。
反应温度通常是从-80℃至反应溶剂的回流温度，优选从-10℃至100℃。
对于化合物(3)/化合物(2)来说，反应物的摩尔比是在0.5～20.0，优选1.0～10.0的范围内。
在反应中可以使用酸催化剂。
对于所用的酸催化剂来说，可以提到的有由盐酸和硫酸示例的无机酸，以及由氯化铝，四氯化钛、三氟化硼二乙基醚复合物、高氯酸、高氯酸锂、溴化锂和三氟甲磺酸镱示例的路易斯酸等。
在通式(I)的化合物中，那些与上述式(I-a)化合物不同的化合物(那些其中R3和R4一起形成一个键的式(I)的化合物和那些其中R4代表氢原子和R3代表C1-6烷基羰基氧基的式(I)的化合物)能用与在日本专利申请特开昭52-91866号和日本专利申请特开平10-87650号等中叙述的类似方法制备。
优选地，可以提到的有溴化锂、高氯酸和高氯酸锂。
通式(I)化合物所包括的光学活性化合物的合成可以通过使用光学拆分法(日本专利申请特开平3-141286号；美国专利第5097037号和欧洲专利第409165号)来完成。此外，通式(2)的光学活性化合物的合成可以通过使用不对称合成法(日本国家出版物平5-507645号；日本专利申请特开平5-301878号，日本专利申请特开平7-285983号；欧洲专利申请公开第535377号和美国专利第5402314号)来完成。
如上所述，我们(发明人)发现通式(I)的化合物对功能性不应期具有强烈的延长作用。对功能性不应期的延长作用是抗心律不齐作用的功能之一和可以外推至临床心律不齐的效率的一个重要指示剂。作为主要功能对功能性不应期具有延长作用的常规抗心律不齐药(如根据Vaughan Williams的抗心律不齐药分类法属于III类的d-甲磺胺心定)具有相当危险的心律不齐诱导作用，这会导致突然死亡，如以与对功能性不应期的延长作用相关的心室肌肉动作电位的外延为基础的尖端扭转型室性心动过速，这成为以心房为基础的心律不齐(如室上性心动过速、心房扑动和心房纤维性颤动)的治疗上的问题。为解决该问题，我们(发明人)针对对心房肌肉比对心室肌肉选择性高的功能性不应期具有延长作用的化合物进行了探索和研究，发现通式(I)的化合物对心房肌肉具有选择性的功能性不应期具有延长作用而对心室肌肉的功能性不应期和动作电位无任何影响。本发明人的发明与已知技术的不同点是通过该化合物对心房肌肉具有选择性的功能性不应期提供了延长作用，由下列事实所示；对取出的心室肌肉的动作电位持续期无任何影响和对麻醉的动物的心电图QT无任何影响。从上述中可以看到，本发明的化合物对心室肌肉无心律不齐诱导作用，因此，它们可以提供比已知技术更安全的用于治疗基于心房肌肉的心律不齐的可能性。根据本发明的技术适用于治疗或预防，用作抗心房纤维性颤动药，抗心房扑动药和抗房性心动过速药，涉及阵发的、慢性的、手术前的、手术内的或手术后的房性心律不齐，预防发展成基于房性心律不齐的栓塞，预防发展成源自房性心律不齐或心动过速的室性心律不齐或心动过速，和预防基于可发展成室性心律不齐或心动过速的房性心律不齐或心动过速的预防作用的生命预后恶化。
本发明提供含有对这些治疗有效量的通式(I)的化合物的药物组合物或兽药组合物。
对于根据本发明的化合物的给药形式来说，可以提到的有通过注射(皮下、静脉内、肌肉内和腹膜内注射)、软膏、栓剂和气雾剂的方式的肠胃外给药，或通过片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、糖浆、溶液、乳液和悬浮液等的口服给药。
上述药物组合物或兽药组合物含有根据本发明的化合物，其用量为组合物总重量的约0.01-99.5％，优选约为0.1～30％。
除了根据本发明的化合物或含有该化合物的组合物外，还可含有其它药物或兽药活性化合物。
此外，这些组合物可以含有许多根据本发明的化合物。
临床的给药量取决于病人的年龄、体重和敏感性、病人病症的程度等而变化，对成人来说有效的给药量通常是每天约0.003～1.5克，优选0.01～0.6克。然而，如果必需，也可以使用上述范围以外的量。
根据本发明的化合物用常规的药物方法组配用于给药。
即，用于口服给药的片剂、胶囊、颗粒剂和丸剂通过使用赋形剂如蔗糖、乳糖、葡萄糖、淀粉和甘露糖醇；粘合剂如羟丙基纤维素、糖浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶、甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮；崩解剂如淀粉、羟甲基纤维素或它的钙盐、微晶纤维素和聚乙二醇；润滑剂如滑石、硬脂酸镁或钙和二氧化硅；润滑剂如月桂酸钠和甘油等来制备。
注射液、溶液、乳液、悬浮液、糖浆和气雾剂通过使用活性成分的溶剂如水、乙醇、异丙醇、丙二醇、1，3-丁二醇和聚乙二醇；表面活性剂如脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、氢化的蓖麻油的聚氧乙烯醚和卵磷脂；悬浮剂如羧甲基钠盐、纤维素衍生物如甲基纤维素、黄蓍胶和天然橡胶如阿拉伯树胶；防腐剂如对羟基苯甲酸酯，苯扎氯铵和山梨酸钠等制成。
对于经皮肤吸收的药物—软膏来说，可以使用例如白凡士林、液体石蜡、高级醇、Macrogol软膏、亲水性软膏和水凝胶型主剂。
栓剂通过使用例如可可脂、聚乙二醇、羊毛脂、脂肪酸甘油三酯，椰子油和土温80等来制备。
实施本发明的最佳方式
通过下列实施例详细说明本发明，但是本发明不受这些实施例的限制。
[合成实施例]合成实施例1
反-6-乙酰基氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-4-(2-乙氧苯基氨基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇
在室温下向6-乙酰基氨基-3，4-环氧-3，4-二氢-2、2-二甲基-7-硝基-2H-1-苯并吡喃(500毫克，1.80毫摩尔)和高氯酸锂(766毫克，7.20毫摩尔)在四氢呋喃(15毫升)中的溶液中加入乙氧苯基胺(904微升，7.20毫摩尔)，在65℃搅拌9小时。
加入乙酸乙酯，形成的有机相用饱和氯化铵水溶液洗两次，用饱和氯化钠水溶液洗一次，用无水硫酸镁干燥。
蒸馏除去溶剂后，剩余物用中压柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，然后从己烷-乙酸乙酯中重结晶，得到黄色结晶的所需要的物质(产率61％)。mp.：172-174℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(s，3H)，1.48(s，3H)，1.60(br s，2H)，2.28(s，3H)，2.83(t，J＝7.0Hz，2H)，2.85-3.00(m，2H)，3.47(d，AB中的A部分，J＝10.3Hz，1H)，3.67(d，AB中的B部分，J＝10.3Hz，1H)，7.21-7.33(m，5H)，7.60(s，1H)，8.59(s，1H)，9.96(s，1H).MS(EI)m/z；400[M+1]+，327(bp).
下列化合物用相似的方法制得(合成实施例2-36)。合成实施例2
反-6-乙酰基氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-4-(3-苯基丙基氨基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇产率：71％1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(s，3H)，1.51(s，3H)，1.87(五重峰，J＝7.4Hz，2H)，1.94(br s，2H)，2.27(s，3H)，2.63-2.73(m，4H)，3.54(d，AB中的A部分，J＝10.3Hz，1H)，3.71(d，AB中的B部分，J＝10.3Hz，1H)，7.16-7.23(m，3H)，7.25-7.27(m，2H)，7.63(s，1H)，8.68(s，1H)，10.02(s，1H).MS(EI)m/z；413[M]+，221(bp).合成实施例3
反-6-乙酰基氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-4-(4-苯基丁基氨基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇
Figure A0081295000251
产率：50％1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(s，3H)，1.52(s，3H)，1.55-1.60(m，2H)，1.63-1.75(m，2H)，2.25(s，3H)，2.40(br s，2H)，2.62(t，J＝7.4Hz，2H)，2.58-2.72(m，2H)，3.57(d，AB中的A部分，J＝10.0Hz，1H)，3.70(d，AB中的B部分，J＝10.0Hz，1H)，7.15-7.18(m，3H)，7.24-7.62(m，2H)，7.62(s，1H)，8.67(s，1H)，10.00(s，1H).MS(EI)m/z；427[M]+，150(bp).合成实施例4
反-6-乙酰基氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-4-[2-(4-羟基苯基)乙基氨基]-2H-1-苯并吡喃-3-醇产率：29％1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(s，3H)，1.48(s，3H)，2.00(br s，3H)，2.29(s，3H)，2.70-2.85(m，3H)，2.86-2.95(m，1H)，3.51(d，AB中的A部分，J＝10.3Hz，1H)，3.66(d，AB中的B部分，J＝10.3Hz，1H)，6.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(s，1H)，8.46(s，1H)，9.95(s，1H).MS(EI)m/z；416[M+1]+，308(bp).合成实施例5
反-6-乙酰基氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-2H-1-苯并吡喃-3-醇
Figure A0081295000261
产率：18％1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(s，3H)，1.49(s，3H)，1.80(br s，2H)，2.27(s，3H)，2.76-3.00(m，4H)，3.56(d，AB中的A部分，J＝10.5Hz，1H)，3.77(d，AB中的B部分，J＝10.5Hz，1H)，3.79(s，3H)，6.83(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(d，J＝8.6Hz，2H)，7.61(s，1H)，8.55(s，1H)，9.93(s，1H).MS(EI)m/z；430[M+1]+，(bp).合成实施例6
反-6-乙酰基氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-4-[2-(4-氯苯基)乙基氨基]-2H-1-苯并吡喃-3-醇产率：66％1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(s，3H)，1.49(s，3H)，1.70(br s，2H)，2.28(s，3H)，2.78(t，J＝6.8Hz，2H)，2.84-2.99(m，2H)，3.50(d，AB中的A部分，J＝10.2Hz，1H)，3.68(dd，AB中的B部分，J＝10.2和1.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(s，1H)，8.59(s，1H)，9.97(s，1H).MS(EI)m/z；434[M+1]+，361(bp).合成实施例7
反-6-乙酰基氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-4-[2-(4-氨基苯基)乙基氨基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇
Figure A0081295000272
产率：40％1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(s，3H)，1.48(s，3H)，1.69(br s，4H)，2.28(s，3H)，2.71(t，J＝6.8Hz，2H)，2.79-2.92(m，2H)，3.48(d，AB中的A部分，J＝10.3Hz，1H)，3.67(dd，AB中的B部分，J＝10.3和1.1Hz，1H)，6.63(d，J＝8.6Hz，2H)，7.02(d，J＝8.6Hz，2H)，7.60(s，1H)，8.58(s，1H)，9.96(s，1H).MS(EI)m/z；415[M+1]+，237(bp).合成实施例8
反-6-乙酰基氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-4-[2-(4-硝基苯基)乙基氨基]-2H-1-苯并吡喃-3-醇
Figure A0081295000281
产率：19％mp.：211-213℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.15(s，3H)，1.45(s，3H)，2.05(s，3H)，3.05-3.40(m，5H)，4.06(m 1H)，4.51(m，1H)，6.44(s，1H)，7.40(s，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.90(s，1H)，8.20(d，J＝8.8Hz，2H)，10.14(s，1H).MS(EI)m/z；444[M]+，371(bp).合成实施例9-36
Figure A0081295000291
Figure A0081295000292
Figure A0081295000301
Figure A0081295000302
Figure A0081295000311
Figure A0081295000312
Figure A0081295000321
合成实施例9红色结晶mp.：176.5-178.0℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(s，3H)，1.48(s，3H)，2.27(s，3H)，2.86-2.98(m，4H)，3.46(d，J＝10.0Hz，1H)，3.68(d，J＝10.0Hz，1H)，7.00-7.10(m，2H)，7.17-7.26(m，2H)，7.61(s，1H)，8.63(s，1H)，9.98(s，1H).MS(EI)m/z；418[M+1]+，346，309，179(bp).合成实施例10红色结晶mp.：163.5-165.0℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(s，3H)，1.49(s，3H)，2.27(s，3H)，2.81-2.99(m，4H)，3.49(d，J＝10.1Hz，1H)，3.68(d，J＝10.1Hz，1H)，6.89-6.95(m，2H)，7.02(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23-7.26(m，1H)，7.61(s，1H)，8.58(s，1H)，9.96(s，1H).MS(EI)m/z；418[M+1]+，344，298(bp).合成实施例11橙色结晶mp.：141.0-142.0℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(s，3H)，1.49(s，3H)，2.27(s，3H)，2.78-2.97(m，4H)，3.49(d，J＝10.1Hz，1H)，3.68(d，J＝10.1Hz，1H)，6.99(t，J＝8.8Hz，2H)，7.19(dd，J＝2.9，5.5Hz，2H)，7.61(s，1H)，8.57(s，1H)，9.97(s，1H).MS(EI)m/z；417[M]+，345，302，176(bp).合成实施例12黄色结晶mp.：151.0-152.0℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(s，3H)，1.49(s，3H)，2.26(s，3H)，2.77(t，J＝6.8Hz，2H)，2.87-2.97(m，2H)，3.51(d，J＝10.1Hz，1H)，3.69(d，J＝10.1Hz，1H)，6.33(d，J＝2.2Hz，1H)，6.39(d，J＝2.2Hz，2H)，7.60(s，1H)，8.55(s，1H)，9.93(s，1H).MS(EI)m/z；459[M]+，441，307，278，193(bp).合成实施例13红色无定形物质1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(s，3H)，1.48(s，3H)，2.27(s，3H)，2.78-2.97(m，4H)，3.50(d，J＝10.1Hz，1H)，3.69(d，J＝10.1Hz，1H)，3.79(s，3H)，6.75-6.83(m，3H)，7.21(t，J＝7.6Hz，1H)，7.60(s，1H)，8.56(s，1H)，9.94(s，1H).MS(FAB)m/z；430[M+1]+(bp).合成实施例14红色结晶mp.：171.5-172.8℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(s，3H)，1.48(s，3H)，2.27(s，3H)，2.86-2.98(m，4H)，3.48(d，J＝10.4Hz，1H)，3.70(d，J＝10.4Hz，1H)，7.14-7.22(m，2H)，7.26-7.28(m，1H)，7.34(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)，7.61(s，1H)，8.64(s，1H)，9.98(s，1H).MS(EI)m/z；433[M+1]+，357，318(bp).合成实施例15黄色无定形物质1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(s，3H)，1.49(s，3H)，2.28(s，3H)，2.79(t，J＝6.9Hz，2H)，2.86-2.98(m，2H)，3.50(d，J＝10.1Hz，1H)，3.68(d，J＝10.1Hz，1H)，7.12(d，J＝8.2Hz，2H)，7.42(d，J＝8.2Hz，2H)，7.61(s，1H)，8.60(s，1H)，9.98(s，1H).MS(EI)m/z；481[M+2]+，479[M]+，406(bp).合成实施例16橙色结晶mp.：90.0-91.0℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(s，3H)，1.48(s，3H)，2.22(s，3H)，2.24(s，3H)，2.27(s，3H)，2.75-2.78(m，2H)，2.88-2.91(m，2H)，3.50(d，J＝10.1Hz，1H)，3.69(d，J＝10.1Hz，1H)，6.96(d，J＝7.7Hz，1H)，7.00(s，1H)，7.06(d，J＝7.7Hz，1H)，7.60(s，1H)，8.61(s，1H)，9.97(s，1H).MS(EI)m/z；428[M+1]+，356(bp).合成实施例17棕色无定形物质1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(s，3H)，1.48(s，3H)，2.29(s，3H)，2.82(brs，1H)，3.25(dd，J＝2.1，7.7Hz，2H)，3.52(d，J＝10.3Hz，1H)，3.69(d，J＝10.3Hz，1H)，7.18-7.35(m，10H)，7.61(s，1H)，8.61(s，1H)，9.98(s，1H).MS(EI)m/z；475[M+1]+，310，280(bp).合成实施例18黄色结晶mp.186.0-188.0℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(s，3H)，1.46(t，J＝7.1Hz，3H)，1.49(s，3H)，2.27(s，3H)，2.78-3.02(m，4H)，3.55(d，J＝10.3Hz，1H)，3.76(d，J＝10.3Hz，1H)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H)，6.76-6.82(m，3H)，7.61(s，1H)，8.53(s，1H)，9.93(s，1H).MS(EI)m/z；473[M+1]+，440，401，308(bp).合成实施例19棕色无定形物质1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(s，3H)，1.49(s，3H)，2.27(s，3H)，2.84-2.95(m，4H)，3.51(d，J＝10.4Hz，1H)，3.71(d，J＝10.4Hz，1H)，7.18(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝2.0Hz，1H)，7.61(s，1H)，8.63(s，1H)，9.99(s，1H).MS(EI)m/z；468[M]+，396，353(bp).合成实施例20红色结晶mp.：156.0-157.0℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(s，3H)，1.50(s，3H)，2.28(s，3H)，2.93-3.04(m，4H)，3.52(d，J＝10.1Hz，1H)，3.71(d，J＝10.1Hz，1H)，6.88(d，J＝3.3Hz，1H)，6.95(dd，J＝3.3，5.1Hz，1H)，7.16(d，J＝5.1Hz，1H)，7.62(s，1H)，8.64(s，1H)，9.98(s，1H).MS(EI)m/z；405[M]+，332，308(bp).合成实施例21棕色结晶mp.：172.0-174.0℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(s，3H)，1.49(s，3H)，2.28(s，3H)，2.84(t，J＝6.6Hz，2H)，2.90-3.03(m，2H)，3.53(d，J＝10.1Hz，1H)，3.71(d，J＝10.1Hz，1H)，7.18(d，J＝5.9Hz，2H)，7.62(s，1H)，8.49(d，J＝5.9Hz，2H)，8.64(s，1H)，9.98(s，1H).MS(FAB)m/z；401[M+1]+，171，157(bp).合成实施例22棕色无定形物质1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(s，3H)，1.49(s，3H)，2.28(s，3H)，2.80-2.87(m，3H)，2.93-2.96(m，1H)，3.58(d，J＝10.3Hz，1H)，3.75(d，J＝10.3Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.60(s，1H)，7.62(d，J＝1.5Hz，1H)，8.42(t，J＝1.5Hz，2H)，8.67(s，1H)，9.96(s，1H).MS(EI)m/z；400[M]+，328，280(bp).合成实施例23橙色结晶mp.：147.0-149.0℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(s，3H)，1.54(s，3H)，2.26(s，3H)，2.94-3.07(m，2H)，3.19-3.21(m，2H)，3.66(d，J＝10.1Hz，1H)，3.76(d，J＝10.1Hz，1H)，7.16-7.19(m，1H)，7.22(d，J＝7.7Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.63-7.68(m，1H)，8.53(s，1H)，8.71(s，1H)，9.94(s，1H).MS(FAB)m/z；400[M]+，366，328，120(bp).合成实施例24棕色无定形物质1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(s，3H)，1.45(s，3H)，2.24(s，3H)，2.91-3.02(m，4H)，3.51(d，J＝10.3Hz，1H)，3.67(d，J＝10.3Hz，1H)，7.10(t，J＝7.0Hz，1H)，7.14(d，J＝2.2Hz，1H)，7.20(t，J＝7.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，1H)，7.59(s，1H)，8.10(brs，1H)，8.43(s，1H)，9.82(s，1H).MS(FAB)m/z；437[M-1]+，307，278，233，194(bp).合成实施例25棕色无定形物质1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(s，3H)，1.49(s，3H)，2.23(s，3H)，2.87(t，J＝6.8Hz，2H)，2.94-2.99(m，2H)，3.52(d，J＝10.1Hz，1H)，3.70(d，J＝10.1Hz，1H)，7.30-7.35(m，3H)，7.41-7.45(m，2H)，7.52-7.59(m，4H)，7.60(s，1H)，8.61(s，1H)，9.96(s，1H).MS(EI)m/z；475[M]+，442，401(bp).合成实施例26红色无定形物质1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(s，3H)，1.49(s，3H)，2.26(s，3H)，2.76-2.79(m，2H)，2.84-2.90(m，1H)，2.93-2.98(m，1H)，3.53(d，J＝10.1Hz，1H)，3.70(d，J＝10.1Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.88(s，3H)，6.76-6.81(m，3H)，7.60(s，1H)，8.54(s，1H)，9.93(s，1H).MS(EI)m/z；460[M+1]+，237，165(bp).合成实施例27产率：58％黄色结晶mp.225℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.15(s，3H)，1.45(s，3H)，2.04(s，3H)，2.90-3.10(m，5H)，3.21(br s，1H)，4.00-4.05(m，1H)，4.47-4.51(m，1H)，5.09(s，2H)，5.12(s，2H)，6.75(dd，J＝8.2和1.8Hz，1H)，6.97(d，J＝8.2Hz，1H)，7.03(d，J＝2.0Hz，1H)，7.28-7.46(m，11H)，7.96(s，1H)，10.20(s，1H).MS(EI)m/z；611[M]+(bp).合成实施例28产率：32％黄色结晶mp.227-228℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.15(s，3H)，1.29(t，J＝7.0Hz，3H)，1.45(s，3H)，2.05(s，3H)，2.90-3.10(m，4H)，3.25(br s，1H)，3.74(s，3H)，3.96(q，J＝7.0Hz，2H)，4.00-4.05(br s，1H)，4.42(br s，1H)，6.45(br s，1H)，6.73(dd，J＝8.4和2.4Hz，1H)，6.85(d，J＝2.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.92(s，1H)，10.16(s，1H).MS(EI)m/z；473[M]+，233(bp).合成实施例29产率：40％黄色无定形物质1H-NMR(CDCl3)δ：1.11(s，3H)，1.30(t，J＝7.0Hz，3H)，1.91(s，3H)，2.00(s，3H)，2.45-2.50(m，2H)，2.65(t，J＝7.1Hz，2H)，2.75-2.85(m，1H)，3.58(dd，AB中的A部分，J＝9.6和5.3Hz，1H)，3.65(d，AB中的B部分，J＝9.6Hz，1H)，3.97(q，J＝7.0Hz，2H)，5.43(d，J＝5.3Hz，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H)，7.60(s，1H)，8.32(s，1H)，9.95(s，1H).MS(EI)m/z；443[M]+，237(bp).合成实施例30产率：98％黄色结晶mp.214-216℃MS(EI)m/z；467[M]+，308(bp).合成实施例31产率：96％橙色结晶mp.133-134℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(s，3H)，1.49(s，3H)，1.60(br s，1H)，2.28(s，3H)，2.75-3.00(m，5H)，3.50(d，AB中的A部分，J＝10.2Hz，1H)，3.69(dd，AB中的B部分，J＝10.2和1.0Hz，1H)，7.05-7.20(m，4H)，7.61(s，1H)，8.59(s，1H)，9.97(s，1H).MS(EI)m/z；433[M]+(bp).合成实施例32产率：82％橙色固体1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(s，3H)，1.48(s，3H)，2.27(s，3H)，2.80-3.00(m，6H)，3.49(d，AB中的A部分，J＝10.1Hz，1H)，3.69(dd，AB中的B部分，J＝10.1和1.2Hz，1H)，7.40-7.50(m，4H)，7.62(s，1H)，8.63(s，1H)，9.99(s，1H).MS(EI)m/z；467[M]+，348(bp).合成实施例33产率：84％黄色无定形物质1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(s，3H)，1.49(s，3H)，1.58(br s，1H)，2.27(s，3H)，2.80-2.98(m，3H)，3.08-3.23(m，2H)，3.50(d，AB中的A部分，J＝10.3Hz，1H)，3.72(d，AB中的B部分，J＝10.3Hz，1H)，7.02-7.08(m，1H)，7.25-7.28(m，2H)，7.61(s，1H)，8.68(s，1H)，10.00(s，1H).MS(EI)m/z；467[M]+，354(bp).合成实施例34黄色结晶mp.：160.0-165.0℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.33(s，3H)，1.53(s，3H)，2.14(s，3H)，2.61(d，J＝2.8Hz，1H)，3.79(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，3.99(d，J＝8.8Hz，1H)，6.78(d，J＝8.0Hz，2H)，6.83(t，J＝7.6Hz，1H)，7.23(t，J＝8.0Hz，2H)，7.66(s，1H)，8.59(s，1H)，9.79(s，1H).MS(EI)m/z；371[M]+，299，257(bp).合成实施例35产率：87％黄色无定形物质，1∶1非对映体混合物1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(s，6H)，1.29(d，J＝5.5Hz，6H)，1.45(s，3H)，1.48(s，3H)，2.28(s，3H)，2.29(s，3H)，2.58(br s，1H)，2.75-2.90(m，8H)，2.95(br s，1H)，3.37(d，J＝10.0Hz，1H)，3.50(d，J＝10.0Hz，1H)，3.62(d，J＝10.1Hz，1H)，3.64(d，J＝10.1Hz，1H)，7.20-7.38(m，10H)，7.59(s，1H)，7.60(s，1H)，8.45(s，1H)，8.65(s，1H)，9.95(s，1H)，10.00(s，1H).MS(EI)m/z；414[M+1]+，279(bp).合成实施例36产率：27％橙色固体，非对映体A(更大极性)1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(s，3H)，1.29(d，J＝6.5Hz，3H)，1.44(s，3H)，1.72(br s，2H)，2.26(s，3H)，2.61(dd，AB中的A部分，J＝13.4和7.1Hz，1H)，2.86(dd，AB中的B部分，J＝13.4和6.5Hz，1H)，3.28-3.36(m，1H)，3.34(d，AB中的A部分，，J＝9.7Hz，1H)，3.63(dd，AB中的B部分，J＝9.7和1.1Hz，1H)，7.14(d，J＝8.2Hz，2H)，7.26(d，J＝8.2Hz，2H)，7.60(s，1H)，8.84(s，1H)，10.06(s，1H).MS(EI)m/z；447[M]+(bp).产率：32％黄色固体，非对映体B(较少极性)1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(d，J＝6.0Hz，3H)，1.23(s，3H)，1.49(s，3H)，1.60(br s，2H)，2.29(s，3H)，2.76(d，J＝6.8Hz，2H)，3.52(d，AB中的A部分，J＝10.0Hz，1H)，3.51(dq，J＝6.8和6.0Hz，1H)，3.65(dd，AB中的B部分，J＝10.0和1.0Hz，1H)，7.25(s，4H)，7.56(s，1H)，8.54(s，1H)，9.91(s，1H).MS(EI)m/z；447[M]+(bp).合成实施例37-49
Figure A0081295000411
Figure A0081295000412
化合物37-49的合成的一般步骤
在室温下向6-异丙基酰氨基-3，4-环氧-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1-苯并吡喃(200毫克，0.65毫摩尔)和溴化锂(226毫克，2.6毫摩尔)在四氢呋喃(2毫升)的溶液中加入胺(1.31毫摩尔)，在65℃搅拌4小时，然后加入乙酸乙酯，形成的有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂后，剩余物用硅胶柱色谱纯化，以粗产物得到所需要的物质。接着在冰冷却下向所需要的物质在甲醇(10倍体积)中的溶液中加入10％盐酸-甲醇溶液(2倍体积)和搅拌30分钟，然后加入二异丙基醚(100倍体积)，将得到的晶体过滤，用二异丙基醚洗，得到所需要的盐酸盐。在得到的盐酸盐用乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和水溶液萃取后，测定1H-NMR。合成实施例37产率：33％黄色结晶mp.：228℃(分解)MS(FAB)m/z；414[M+H]+.合成实施例38产率：30％黄色结晶mp.：257℃(分解)1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(s，3H)，1.32(d，J＝6.8Hz，6 H)，1.49(s，3H)，1.60(br s，1H)，2.65(五重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.80(br s，1H)，2.95-3.05(m，4H)，3.50(d，AB中的A部分，J＝10.3Hz，1H)，3.68(d，AB中的B部分，J＝10.3Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64(s，1H)，8.17(d，J＝8.4Hz，2H)，8.74(s，1H)，10.18(s，1H).MS(FAB)m/z；473[M+H]+.合成实施例39产率：33％黄色结晶mp.：244-245℃(分解)1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(s，3H)，1.30(d，J＝6.8Hz，6H)，1.48(s，3H)，1.60(br s，1H)，2.63(五重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.77(t，J＝6.8Hz，2H)，2.95-3.00(m，3H)，3.50(d，AB中的A部分，J＝10.3Hz，1H)，3.68(d，AB中的B部分，J＝10.3Hz，1H)，3.78(s，6H)，6.32(d，J＝2.4Hz，1H)，6.40(d，J＝2.4Hz，2H)，7.62(s，1H)，8.71(s，1H)，10.14(s，1H).MS(FAB)m/z；488[M+H]+.合成实施例40产率：46％黄色结晶mp.：239℃(分解)MS(FAB)m/z；446[M+H]+.合成实施例41产率：38％黄色结晶mp.：249℃(分解)MS(FAB)m/z；496[M+H]+.合成实施例42产率：23％黄色结晶mp.：228℃(分解)MS(FAB)m/z；458[M+H]+.合成实施例43产率：31％黄色结晶mp.：243℃(分解)MS(FAB)m/z；446[M+H]+.合成实施例44产率：26％黄色结晶mp.：242℃(分解)1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(s，3H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H)，1.48(s，3H)，2.00(br s，2H)，2.64(五重峰，J＝6.9Hz，1H)，2.75-3.00(m，4H)，3.50(d，AB中的A部分，J＝10.0Hz，1H)，3.69(d，AB中的B部分，
J＝10.0Hz，1H)，7.01(t，J＝8.5Hz，2H)，7.15-7.26(m，2H)，7.63(s，1H)，8.69(s，1H)，10.15(s，1H).MS(FAB)m/z；446[M+H]+.合成实施例45产率：9％黄色结晶mp.：112-116℃(分解)MS(FAB)m/z；442[M+H]+.合成实施例46产率：24％黄色结晶mp.：250℃(分解)1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(s，3H)，1.32(d，J＝7.0Hz，6H)，1.49(s，3H)，1.62(br s，2H)，2.65(五重峰，J＝7.0Hz，1H)，2.81(t，J＝6.6Hz，2H)，2.88-3.00(m，2H)，3.48(d，AB中的A部分，J＝10.3Hz，1H)，3.66(d，AB中的B部分，J＝10.3Hz，1H)，7.18(d，J＝8.3Hz，2H)，7.26(d，J＝8.3Hz，2H)，7.63(s，1H)，8.71(s，1H)，10.16(s，1H).MS(FAB)m/z；462[M+H]+.合成实施例47产率：35％黄色结晶mp.：249℃(分解)MS(FAB)m/z；462[M+H]+.合成实施例48产率：16％黄色结晶mp.：204-208℃(分解)MS(FAB)m/z；443[M+H]+.合成实施例49红色无定型物质1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(s，3H)，1.32(d，J＝7.0Hz，6H)，1.48(s，3H)，2.27(s，3H)，2.65(q，J＝7.0Hz，1H)，2.86-2.98(m，4H)，3.46(d，J＝10.0Hz，1H)，3.68(d，J＝10.0Hz，1H)，7.22-7.32(m，5H)，7.61(s，1H)，8.63(s，1H)，9.98(s，1H).MS(EI)m/z；420[M+1]+，344，179(bp).合成实施例50-75
Figure A0081295000471
Figure A0081295000472
Figure A0081295000482
Figure A0081295000491
Figure A0081295000501
Figure A0081295000511
化合物50-75的合成的一般步骤
在室温下向6-环丙基酰氨基-3，4-环氧-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1-苯并吡喃(200毫克，0.66毫摩尔)和溴化锂(226毫克，2.6毫摩尔)在四氢呋喃(2毫升)中的溶液中加入胺(1.13毫摩尔)和在65℃搅拌4小时，然后加入乙酸乙酯，形成的有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂后，剩余物用硅胶柱色谱纯化，得到所需要的物质。合成实施例50产率：30％1H-NMR(CDCl3)δ：0.96-0.98(m，2H)，1.10-1.78(m，5H)，1.48(s，3H)，1.63-1.66(m，1H)，2.93-3.01(m，4H)，3.52(d，J＝10.1Hz，1H)，6.68(d，J＝10.1Hz，1H)，7.40-7.42(m，2H)，7.63(s，1H)，8.14-8.17(m，2H)，8.66(s，1H)，10.29(bs，1H).MS(EI)m/z；334(bp)，471[M]+.合成实施例51产率：38％1H-NMR(CDCl3)δ：0.92-0.95(m，2H)，1.09-1.13(m，2H)，1.19(s，3H)，1.50(s，3H)，1.63-1.64(m，1H)，1.80-1.84(m，2H)，2.58-2.68(m，4H)，3.56(d，J＝10.1Hz，1H)，3.71(dd，J＝0.9，10.1Hz，1H)，7.14-7.27(m，5H)，7.61(s，1H)，8.72(d，J＝0.9Hz，1H)，10.30(bs，1H).MS(EI)m/z；300(bp)，439[M]+.合成实施例52产率：71％1H-NMR(CDCl3)δ：0.94-0.96(m，2H)，1.10-1.17(m，5H)，1.47(s，3H)，1.63-1.66(m，1H)，2.81-2.94(m，4H)，3.50(d，J＝10.1Hz，1H)，3.70(d，J＝10.1Hz，1H)，6.96-7.22(m，4H)，7.60(s，1H)，8.64(s，1H)，10.25(bs，1H).MS(EI)m/z；303(bp)，443[M]+.合成实施例53产率：47％1H-NMR(CDCl3)δ：0.93-0.96(m，2H)，1.10-1.17(m，5H)，1.48(s，3H)，1.63-1.65(m，1H)，2.72-2.89(m，4H)，3.50(d，J＝10.1Hz，1H)，3.67(dd，J＝0.7，10.1Hz，1H)，3.77(s，3H)，6.80-6.82(m，2H)，7.10-7.13(m，2H)，7.60(s，1H)，8.63(s，1H)，10.25(bs，1H).MS(FAB)m/z；121，456[M+1]+.合成实施例54产率：54％1H-NMR(CDCl3)δ：0.95-0.97(m，2H)，1.10-1.17(m，2H)，1.26(s，3H)，1.48(s，3H)，1.63-1.67(m，1H)，2.76-2.94(m，4H)，3.50(d，J＝10.2Hz，1H)，3.67(dd，J＝1.0，10.2Hz，1H)，6.94-6.99(m，2H)，7.15-7.26(m，2H)，7.61(s，1H)，8.61(d，J＝1.0Hz，1H)，10.26(bs，1H).MS(EI)m/z；260(bp)，443[M]+.合成实施例55产率：53％1H-NMR(CDCl3)δ：0.94-0.97(m，2H)，1.11-1.17(m，5H)，1.48(s，3H)，1.63-1.65(m，1H)，2.79-2.94(m，4H)，3.49(d，J＝10.3Hz，1H)，3.67(dd，J＝0.9，10.3Hz，1H)，6.90-7.01(m，3H)，7.23-7.26(m，1H)，7.62(s，1H)，8.63(d，J＝0.9Hz，1H)，10.27(bs，1H).MS(EI)m/z；301(bp)，443[M]+.合成实施例56产率：58％1H-NMR(CDCl3)δ：0.87-0.90(m，2H)，1.11-1.14(m，2H)，1.17(s，3H)，1.48(s，3H)，1.63-1.67(m，1H)，2.77-2.81(m，2H)，2.89-2.93(m，2H)，3.48(d，J＝10.3Hz，1H)，3.65(d，J＝10.3Hz，1H)，7.16-7.26(m，4H)，7.62(s，1H)，8.65(s，1H)，10.28(bs，1H).MS(EI)m/z；305(bp)，460[M]+.合成实施例57产率：56％1H-NMR(CDCl3)δ：0.92-0.95(m，2H)，1.09-1.18(m，5H)，1.49(s，3H)，1.62-1.65(m，1H)，2.73-2.92(m，4H)，3.51(d，J＝10.2Hz，1H)，3.67(d，J＝10.2Hz，1H)，3.77(s，6H)，6.31(s，3H)，6.37(s，2H)，7.61(s，1H)，8.64(s，1H)，10.26(bs，1H).MS(EI)m/z；470(bp)，486[M]+.合成实施例58产率：52％1H-NMR(CDCl3)δ：0.92-0.97(m，2H)，1.10-1.16(m，2H)，1.20(s，3H)，1.51(s，3H)，1.63-1.68(m，1H)，3.64(d，J＝10.1Hz，1H)，3.77-3.84(m，3H)，7.25-7.39(m，5H)，7.67(s，1H)，8.88(s，1H)，10.34(bs，1H).MS(EI)m/z；339(bp)，411[M]+.合成实施例59产率：57％1H-NMR(CDCl3)δ：0.93-0.96(m，2H)，1.11-1.17(m，5H)，1.47(s，3H)，1.63-1.65(m，1H)，2.68-2.71(m，2H)，2.85-2.88(m，2H)，3.46(d，J＝10.1Hz，1H)，3.64(d，J＝10.1Hz，1H)，6.62-6.64(m，2H)，6.70-7.02(m，2H)，7.61(s，1H)，8.64(s，1H)，10.26(bs，1H).MS(EI)m/z；333(bp)，439[M]+.合成实施例60产率：42％1H-NMR(CDCl3)δ：0.94-0.97(m，2H)，1.12-1.17(m，5H)，1.49(s，3H)，1.63-1.67(m，1H)，2.77-2.94(m，4H)，3.49(d，J＝10.3Hz，1H)，3.67(dd，J＝0.9，10.3Hz，1H)，7.10-7.22(m，4H)，7.62(s，1H)，8.63(d，J＝0.9Hz，1H)，10.27(bs，1H).MS(EI)m/z；334(bp)，460[M]+.合成实施例61产率：61％1H-NMR(CDCl3)δ：0.94-0.97(m，2H)，1.10-1.18(m，5H)，1.48(s，3H)，1.63-1.66(m，1H)，2.85-2.96(m，4H)，3.53(d，J＝10.1Hz，1H)，3.71(d，J＝10.1Hz，1H)，7.28-7.46(m，4H)，7.60(s，1H)，8.66(s，1H)，10.26(bs，1H).MS(EI)m/z；259(bp)，494[M]+.合成实施例62红色无定形物质1H-NMR(CDCl3)δ：0.94-0.97(m，2H)，1.12-1.15(m，2H)，1.16(s，3H)，1.47(s，3H)，1.61-1.67(m，1H)，2.79-2.96(m，4H)，3.45(d，J＝9.9Hz，1H)，3.64(d，J＝9.9Hz，1H)，7.22-7.32(m，5H)，7.61(s，1H)，8.62(s，1H)，10.26(s，1H)MS(EI)m/z；418[M+1]+，346，309，179(bp).合成实施例63红色结晶mp.：169.0-170.0℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(s，3H)，1.37(s，9H)，1.47(s，3H)，2.81-2.85(m，2H)，2.93-2.97(m，2H)，3.47(d，J＝10.1Hz，1H)，3.67(d，J＝10.1Hz，1H)，7.19-7.32(m，5H)，7.63(s，1H)，8.74(s，1H)，10.44(s，1H).MS(EI)m/z；441[M+1]+，322，268(bp).合成实施例64红色结晶mp.：176.5-178.0℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(s，3H)，1.54(s，3H)，3.05-3.16(m，3H)，3.26-3.30(m，1H)，4.06(d，J＝8.6Hz，1H)，4.58(d，J＝8.6Hz，1H)，7.15-7.26(m，5H)，7.73(s，1H)，8.65(s，1H)，10.66(s，1H).MS(EI)m/z；453[M]+(bp).合成实施例65红色无定形物质1H-NMR(CDCl3)δ：1.02(t，J＝6.8Hz，3H)，1.24(s，3H)，1.52(s，3H)，1.83(s，3H)，2.68-2.96(m，4H)，3.33(q，J＝6.8Hz，1H)，3.63(d，J＝10.1Hz，1H)，3.74(d，J＝10.1Hz，1H)，3.77-3.90(m，1H)，7.19-7.39(m，7H).MS(FAB)m/z；428[M]+(bp)，268，105.合成实施例66红色无定形物质1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(s，3H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)，1.46(s，3H)，2.82-2.86(m，3H)，2.91-2.96(m，1H)，3.08-3.13(m，2H)，3.59(d，J＝10.1Hz，1H)，3.65(d，J＝10.1Hz，1H)，6.58(s，1H)，7.22-7.26(m，3H)，7.31-7.34(m，2H)，7.53(brs，1H)，7.60(s，1H)，MS(EI)m/z；385[M]+，314，266，223(bp).合成实施例67黄色油状物1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(s，3H)，1.48(s，3H)，2.75-3.00(m，6H)，3.52(d，AB中的A部分，J＝9.9Hz，1H)，3.70(d，AB中的B部分，J＝9.9Hz，1H)，7.18-7.35(m，5H)，7.62(s，1H)，8.45(s，1H)，8.66(s，1H)，9.98(s，1H).MS(EI)m/z；385[M]+，313(bp).
合成实施例68
从(+)-(3R*，4R*)-6-乙酰胺-3，4-环氧-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1-苯并吡喃衍生的(99％ee或更高)。黄色无定型物质[α]26 D+104.6(c 0.64，乙醇)合成实施例69
从(+)-(3R*，4R*)-6-乙酰胺-3，4-环氧-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1-苯并吡喃衍生的(99％ee或更高)。黄色结晶(盐酸盐)：熔点，246-247℃(分解)(盐酸盐)：[α]26 D-71.8(c 0.38，乙醇)合成实施例70
从(+)-(3R*，4R*)-3，4-环氧-6-环丙基酰胺-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1-苯并吡喃衍生的(99％ee或更高)。(盐酸盐)：黄色结晶(盐酸盐)：熔点，241-246℃(分解)(盐酸盐)：[α]26 D-92.1(c 0.45，乙醇)合成实施例71
从(+)-(3R*，4R*)-3，4-环氧-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-6-三氟乙酰胺-2H-1-苯并吡喃衍生的(99％ee或更高)。(盐酸盐)：黄色结晶(盐酸盐)：熔点，243℃(分解)[α]26 D-54.8(c 0.5，乙醇)合成实施例72
从(+)-(3R*，4R*)-6-乙酰胺-3，4-环氧-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1-苯并吡喃衍生的(99％ee或更高)。红色无定型物质[α]26 D-64.3(c 1.03，乙醇)合成实施例73
从(-)-(3R*，4R*)-6-乙酰胺-3，4-环氧-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1-苯并吡喃衍生的(99％ee或更高)。红色无定型物质[α]26 D+61.2(c 0.98，乙醇)合成实施例74
从(+)-(3R*，4R*)-6-乙酰胺-3，4-环氧-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1-苯并吡喃衍生的(99％ee或更高)。红色无定型物质[α]26 D-64.6(c 1.00，乙醇)合成实施例75
从(-)-(3R*，4R*)-6-乙酰胺-3，4-环氧-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1-苯并吡喃衍生的(99％ee或更高)。红色无定型物质[α]26 D+60.8(c 0.93，乙醇)合成实施例76
在室温下向(+)-(3R*，4R*)-3，4-环氧-6-异丙基酰胺-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1-苯并吡喃(1.0克，3.59毫摩尔)和溴化锂(1.24克，14.36毫摩尔)在乙腈(10毫升)中的溶液中加入对应于各自的4-位取代基的4-氟苯乙基胺(1.88毫升，14.4毫摩尔)，在65℃搅拌2小时，然后加入乙酸乙酯，形成的有机相用碳酸氢钠饱和溶液和氯化钠饱和水溶液洗，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂后，剩余物用硅胶柱色谱进行纯化，得到在4-位上被胺取代的物质。接着在室温下向在4-位上被胺取代的物质的乙醇溶液(10倍体积)中加入浓盐酸(6当量)，在90℃加热回流1天，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，形成的有机相用饱和氯化钠水溶液洗一次，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，得到在6-位脱去酰氨基的物质。接着，在室温下向在6-位脱去酰氨基的物质在二甲基甲酰胺(20倍体积)中的溶液中加入4N盐酸-二噁烷溶液(1.4当量)，搅拌10分钟。滴加对应于6-位取代基的酰氯(1.5当量)并搅拌1小时，然后加入甲醇(1毫升)并进一步搅拌10分钟，然后加入水和用乙酸乙酯萃取，形成的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂后，剩余物用硅胶柱色谱纯化，得到所需要的物质。然后在冰冷却下向所需要的物质在甲醇(10倍体积)中的溶液中加入10％盐酸-甲醇溶液(2倍体积)，搅拌30分钟，然后，加入二异丙基醚(100倍体积)，过滤得到的结晶，用二异丙基醚洗，所到所需要的盐酸盐。黄色结晶熔点：244-245℃(分解)。[α]26 D-67.3(c 0.4，乙醇)[制剂实施例]制剂实施例1片剂：根据本发明的化合物                             10克乳糖                                           260克结晶纤维素粉                                   600克玉米淀粉                                       350克羟丙基纤维素                                   100克CMC-Ca                                         150克硬脂酸镁                                       30克总量                                           1,500克
将上述化合物用通常的方法进行混合，然后制备10,000片糖衣片剂，每片含有1毫克活性成分。制剂实施例2胶囊：根据本发明的化合物                             10克乳糖                                           440克结晶纤维素粉                                   1,000克硬脂酸镁                                       50克总量                                           1,500克
将上述化合物用通常的方法进行混合，然后装填入明胶胶囊中，以制备10,000个胶囊，每个胶囊含有1毫克活性成分。制剂实施例3软胶囊：根据本发明的化合物                             10克PEG 400                                        479克饱和脂肪酸甘油三酯                             1,500克薄荷油                                         1克吐温80                                         10克总量                                           2,000克
将上述化合物用通常的方法混合，然后装填入3号软明胶胶囊中，以制备10,000个胶囊，每个胶囊含有1毫克活性成分。制剂实施例4软膏：根据本发明的化合物                              1.0克液体石蜡                                        10.0克十六烷醇                                        20.0克白凡士林                                        68.4克对羟基苯甲酸乙酯                                0.1克1-薄荷醇                                        0.5克总量                                            100.0克
将上述化合物用通常的方法混合得到1％软膏。制剂实施例5栓剂：根据本发明的化合物                              1克Witepsol H15*                                  478克Witepsol H35*                                  520克吐温80                                          1克总量                                            1,000克(*甘油三酯型化合物的商品名Witepsol)
将上述化合物用通常的方法熔融混合，倒入栓剂容器中，冷却至固化，由此制得1,000个栓剂(1克)，每个栓剂含有1毫克活性成分。制剂实施例6注射液：根据本发明的化合物                          1毫克注射用蒸馏水                                5毫升
当使用时通过溶解就可使用。[药理试验实施例]化合物对豚鼠左心房肌肉和右心室乳头肌的功能性不应期的作用测试方法
从豚鼠中摘取心脏，在用95％O2+5％CO2充气的Krebs-Henseleit溶液中分离出左心房肌肉或右心室乳头肌。用电刺激仪以1Hz的速率和对刺激(基本刺激；S1)有反应的阈值的1.5倍的电压对样品进行电刺激。经FD传感器和应变压力放大器用热描形针记录仪记录下那时发生的收缩。功能性不应期被定义为从可测定的收缩产生的S1和额外刺激(S2)之间的最短时间间隔。左心房肌肉样品的S1和S2之间的时间间隔从150毫秒开始，以10毫秒的进程减少至100毫秒，且此后以5毫秒的进程至功能性不应期。对于右心室乳头肌样品来说，S1和S2之间的时间间隔从300毫秒开始，以10毫秒的进程减少至功能性不应期。在此，S2被设定为对刺激有反应的阈值的2倍。实验温度为36±1℃。在此，溶剂对左心房肌肉和右心室乳头肌的功能性不应期没有任何影响。在加入化合物之前确定基础值以后，累积地加入化合物，对于各个浓度培养15分钟，此后确定功能性不应期。结果
根据本发明的化合物表现出很强的对心房肌肉功能性不应期(FRP)的延长作用。
合成实施例号 对FRP的延长作用EC20(μm) 合成实施例号 对FRP的延长作用EC20(μm)
1  6.1  5  5.5
3  4.0  6  1.4
4  5.0  8  1.8
根据本发明的化合物表现出很强的对功能性不应期的延长作用，因而，它们适用于改善心律不齐。因此，本发明能够提供有用的抗心律不齐药。

Claims (8)

1.式(I)的苯并吡喃衍生物
Figure A0081295000021
其中，R1和R2各自独立地代表氢原子、C1-6烷基，其中所述的烷基可以选择性地被卤素原子、C1-6烷氧基或羟基取代；或苯基，其中所述的苯基可以选择性地被卤素原子、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代，
R3代表羟基或C1-6烷基羰基氧基，
R4代表氢原子，或R3和R4一起形成一个键，
m代表0～4的整数，
n代表0～4的整数，
Y不存在，或代表CR11R12，其中R11和R12各自独立地代表氢原子或C1-6烷基，
R5代表芳基或杂芳基，其中所述的芳基和杂芳基可以选择性地被q·(R10)取代，其中R10代表卤素原子、羟基、C1-6烷基，其中所述的烷基可以选择性地被卤素原子或C1-6烷氧基取代；或R10代表硝基、氰基、甲酰基、甲酰胺基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羧基或芳基羰基，q代表1-3的整数，如果q代表2或3，则每个R10可以是相同的或不同的，
R6代表氢原子或C1-6烷基，
R7代表氢原子或C1-6烷基，
X不存在或代表C＝O或SO2，
R8代表氢原子、C1-6烷基，其中所述的烷基可以选择性地被卤素原子、羟基或C1-6烷氧基取代；或C3-6环烷基，和
R9代表氢原子、卤素原子、硝基或氰基；或其药物上可接受的盐。
2.根据权利要求1的苯并吡喃衍生物或其药物上可接受的盐，其中R1和R2均代表甲基，R3代表羟基和R4代表氢原子。
3.根据权利要求2的苯并吡喃衍生物或其药物上可接受的盐，其中R9代表氢原子或硝基。
4.根据权利要求3的苯并吡喃衍生物或其药物上可接受的盐，其中X代表C＝O，和R6和R7均代表氢原子。
5.根据权利要求4的苯并吡喃衍生物或其药物上可接受的盐，其中R5代表苯环，Y不存在，m代表0和n代表1或2。
6.根据权利要求5的苯并吡喃衍生物或其药物上可接受的盐，其中R8代表烷基，R9代表硝基和n代表2。
7.一种药物，其特征在于含有根据权利要求1的苯并吡喃衍生物或其药物上可接受的盐作为活性成分。
8.一种治疗心律不齐的药物，其特征在于含有根据权利要求1的苯并吡喃衍生物或其药物上可接受的盐作为活性成分。
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