CN108101804A - 羧基修饰的奥司他韦衍生物及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域,涉及羧基修饰的奥司他韦衍生物及其医药用途,具体涉及一类神经氨酸酶抑制剂奥司他韦的衍生物和其制备方法以及其医药用途,所述的衍生物及其药学上可接受的盐或异构体主要用于治疗由流感病毒引起的一系列感染疾病。具体的,本发明提供通式(Ⅰ)所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物,其中R定义如权利要求和说明书所述。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体是一类羧基改造的神经氨酸酶抑制剂奥司他韦衍生物、其制备方法及其医药用途,尤其涉及该衍生物在制备治疗由病毒引起的感染性疾病药物中的应用。
背景技术
流行性感冒(简称流感)是由流感病毒引起的急性呼吸道感染病,分为甲型、乙型和丙型。其中甲型流感具有很强的传播性,并且有较高的致病率和致死率,容易造成大流行或大暴发。
现今抗流感病毒药物主要有两种,M2蛋白抑制剂和神经氨酸酶抑制剂,M2 蛋白抑制剂主要有盐酸金刚烷胺和盐酸金刚乙胺,盐酸金刚烷胺口服吸收后,能穿透血脑屏障,引起中枢神经系统毒副反应,并且很容易产生耐药性。
神经氨酸酶能促进宿主细胞释放子代病毒,故神经氨酸酶抑制剂能抑制新生病毒释放,阻断传播途径,从而起到治疗流感的作用。神经氨酸酶活性中心的结构相对比较保守,是一个比较理想的治疗流感的靶点。全世界范围使用的神经氨酸酶抑制剂类药物为扎那米韦和磷酸奥司他韦。其中磷酸奥司他韦是唯一的口服用药,它在体内经酯酶水解成为游离酸(GS4071)后才能发挥药效,是公认的抗甲型流感、禽流感的特效药之一。但是,临床上不可避免地出现了一些耐药株,降低了临床疗效。
发明内容
本发明为了克服现有技术的缺陷,提供了一系列奥司他韦C1位的羧酸乙酯基团修饰改造而得到的衍生物。药理活性测试结果表明,所述的衍生物及其药学上可接受的盐或异构体对神经氨酸酶A/Anhui/1/2005(H5N1)有酶抑制活性,部分化合物表现了较强的酶抑制活性。
本发明提供具有通式(I)所示的衍生物及其药学上可接受的盐或异构体:
其中:R表示取代或未取代的C1-C6烷烃、C3-C8环烷烃,所述取代基为羧基、C1-C4酯基,取代或未取代的5-10元芳香环,所述取代基为:卤素。
本发明优选通式(I)所示的衍生物及其药学上可接受的盐或异构体:
其中:R表示取代或未取代的C1-C6烷烃、C3-C8环烷烃,所述取代基为羧基、C1-C4酯基,取代或未取代的5-6元芳香环,所述取代基为卤素。
本发明优选通式(I)所示的衍生物及其药学上可接受的盐或异构体:
其中,R表示取代或未取代的C1-C6烷烃、C3-C6环烷烃,所述取代基为羧基、C1-C4酯基,取代或未取代的苯环,所述取代基为卤素。
本发明优选通式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐或异构体:
其中,R表示取代或未取代的C1-C5烷烃、环丙烷,所述取代基为羧基、甲酯、乙酯,取代或未取代的苯环,所述取代基为Cl。
本发明优选如下衍生物及其药学上可接受的盐或异构体:
(3R,4R,5S)-N-环丙基-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酰胺(I-1)
(3R,4R,5S)-N-[1-(环丙基甲酸)]-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酰胺(I-2)
(3R,4R,5S)-N-(2-己酸)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1- 环己烯-1-甲酰胺(I-3)
(3R,4R,5S)-N-(2-丙酸)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1- 环己烯-1-甲酰胺(Ⅰ-4)
(3R,4R,5S)-N-[2-(3,3-二甲基丁酸)]-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酰胺(Ⅰ-5)
(3R,4R,5S)-N-[2-(4-甲基戊酸甲酯)]-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酰胺(Ⅰ-6)
(3R,4R,5S)-N-[3-(3-苯基丙酸)]-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酰胺(Ⅰ-7)
(3R,4R,5S)-N-[3-(3-苯基丙酸甲酯)]-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酰胺(Ⅰ-8)
(3R,4R,5S)-N-(3-苯基丙基)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基) -1-环己烯-1-甲酰胺(Ⅰ-9)
(3R,4R,5S)-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酰胺(Ⅰ-10)
本发明中的衍生物制备如下:
Ⅰ-2~Ⅰ-5,Ⅰ-7经上述合成路线之后,再经一步酯解反应得到目标化合物。
本发明中所设计的化合物,以奥司他韦羧酸(Oseltamivir acid)为阳性对照药,对其进行了神经氨酸酶的抑制活性测试。测试原理为MUNANA (2’-(4-methylumbelliferyl)-α-N-acetylneuraminic acid)是神经氨酸酶的特异性底物,经神经氨酸酶代谢所生成的物质,在355nm的光照激发下,能够产生460nm 的荧光,当测试的化合物与神经氨酸酶作用时,导致该特异性底物的结合率发生变化,从而产生荧光强度的变化,通过荧光强度变化反映神经氨酸酶的活性,从而计算出化合物在特定浓度下对神经氨酸酶的抑制率。
试验方法:
将10μL含有酶的溶液、70μL缓冲液(33mM吗啉乙磺酸,4mM CaCl2)、以及10μL一定浓度的待测化合物加入到96孔板中,在37℃条件下孵育10分钟,然后加入10μL浓度为100μM的荧光底物,在37℃下再孵育30分钟,加入150μL终止液(14mM NaOH的83%乙醇溶液),测定荧光强度,其中激发波长355nm,发射波长460nm。
活性测试结果为:
化合物 | 抑制率(10μM) | 化合物 | 抑制率(10μM) |
Ⅰ-1 | 55.3% | Ⅰ-6 | 41.7% |
Ⅰ-2 | N.D.[a] | Ⅰ-7 | 74.2% |
Ⅰ-3 | N.D. | Ⅰ-8 | 56.7% |
Ⅰ-4 | 71.4% | Ⅰ-9 | 13.5% |
Ⅰ-5 | 90.5% | Ⅰ-10 | N.D. |
[a]:Not Detected.
实验结果表明I-5表现了较强的神经氨酸酶抑制活性,有进一步开发的价值。
具体实施方式
实施实例1
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1- 环己烯-1-乙酯(Ⅱ)的合成
在100mL圆底烧瓶中加入0.718g(2.297mmol)奥司他韦、0.792mL(3.447 mmol)(Boc)2O、637μL(4.595mmol)三乙胺,以50mL二氯甲烷为溶剂,室温下搅拌2h。减压蒸除溶剂得到0.734g(1.844mmol)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(叔丁氧羰基氨基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-乙酯(Ⅱ)的粗品。所得粗品无需处理,直接用于下一步反应。
实施实例2
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1- 环己烯-1-羧酸(Ⅲ)的合成
在100mL圆底烧瓶中加入0.734g(1.844mmol)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(Ⅱ),用18mL 无水甲醇作溶剂,加入3.688mL(3.687mmol)1N NaOH,甲醇与NaOH溶液的体积比为5:1,室温下搅拌,反应过夜。用1N的HCl溶液将反应液的pH值调至5~6,减压蒸除甲醇,再用1N的HCl将水溶液pH值调至2~3,得到大量白色固体0.666g(1.733mmol),为(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(Ⅲ)粗品。所得粗品无需进一步纯化,烘干备用。
实施实例3
(3R,4R,5S)-N-[(3-苯基丙酸甲酯)甲基]-4-乙酰氨基-5-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酰胺
在50mL圆底烧瓶中加入0.150g(0.390mmol)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(Ⅲ),用10mL 二氯甲烷溶解,加入178mg(0.468mmol)HATU和179μL(0.975mmol)DIPEA,室温下搅拌均匀后加入79mg(0.39mmol)3-氨基-3-苯基丙酸甲酯盐酸盐,室温下搅拌45mins,用10mL 1N HCl洗涤,再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,接着依次用水和饱和食盐水洗涤,最后用无水硫酸钠干燥,过滤。减压蒸除溶剂,得到(3R, 4R,5S)-N-[(3-苯基丙酸甲酯)甲基]-4-乙酰氨基-5-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1- 乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酰胺0.201g,收率97.1%,所得粗品无需纯化,可直接进行下一步反应。
实施实例4
(3R,4R,5S)-N-[(3-苯基丙酸甲酯)甲基]-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酰胺(Ⅰ-8)
向装有0.201g(0.378mmol)(3R,4R,5S)-N-[(3-苯基丙酸甲酯)甲基]-4- 乙酰氨基-5-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酰胺的50mL 烧瓶中加入10mL二氯甲烷,冰浴15mins,向其中缓慢加入730uL(9.981mmol) 三氟乙酸,撤去冰浴,室温搅拌6h后,冰浴15mins,待反应液冷却后用饱和碳酸氢钠溶液将反应液pH值调至7~8,分液,用10mL二氯甲烷再萃取一次,合并有机相,依次用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂得到(3R,4R,5S)-N-[(3-苯基丙酸甲酯)甲基]-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1- 乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酰胺(Ⅰ-8),经柱层析纯化,得到纯品113.6mg(0.255mmol),收率67.5%,MS:446.5[M+H]+。1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.42–7.37 (m,3H),7.36(dd,J=7.8,0.8Hz,1H),7.32–7.28(m,1H),6.54–6.49(m,1H),5.46 (dd,J=9.0,5.9Hz,1H),4.28(d,J=8.2Hz,1H),3.97(dt,J=11.3,8.0Hz,1H),3.74 (dt,J=13.2,6.3Hz,1H),3.68(s,3H)3.02–2.96(m,1H),2.92(dd,J=15.7,5.9Hz, 1H),2.88–2.83(m,1H),2.80(dd,J=17.3,5.6Hz,1H),2.49(ddd,J=17.2,9.6,6.2 Hz,1H),2.08(s,3H),1.64–1.51(m,4H),0.96(dd,J=7.0,4.8Hz,3H),0.93(dd,J =7.4,2.1Hz,3H).
实施实例5
(3R,4R,5S)-N-苯丙基]-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酰胺(Ⅰ-9)的合成。
实施操作同实施实例3和实施实例4,用苯丙胺替换3-氨基-3-苯基丙酸甲酯盐酸盐,得到目标化合物123.6mg,收率78.9%,MS:402.4[M+H]+,1H NMR(600 MHz,DMSO)δ7.35(d,J=6.1Hz,2H),7.29(dd,J=25.6,16.7Hz,1H),7.19(td,J =8.9,4.9Hz,2H),6.49(d,J=32.5Hz,1H),4.38(dd,J=21.9,4.7Hz,1H),4.31(d, J=5.9Hz,1H),4.20(d,J=5.8Hz,1H),3.80–3.70(m,1H),3.47(dd,J=11.7,6.1 Hz,1H),3.22(d,J=5.1Hz,2H),2.79(dd,J=17.1,4.8Hz,1H),1.94(s,3H),1.56– 1.40(m,4H),1.29(s,4H),0.89(t,J=3.4Hz,3H),0.85(t,J=7.4Hz,3H)。
实施实例6
(3R,4R,5S)-N-[(3-苯基丙酸)甲基]-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酰胺(Ⅰ-7)
将150mg(0.336.8mmol)(3R,4R,5S)-N-[(3-苯基丙酸甲酯)甲基]-4- 乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酰胺溶于3.4mL甲醇,加入 673mL 1N的NaOH溶液补加327mL的水(甲醇与水溶液的体积比为5:1),室温下搅拌过夜,用阴离子树脂将反应液的pH值调至6,过滤,减压蒸除溶剂得到目标化合物123.2mg(3R,4R,5S)-N-[(3-苯基丙酸)甲基]-4-乙酰氨基 -5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酰胺(Ⅰ-7),收率84.8%,MS: 432.4[M+H]+,1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.40(dd,J=7.3,1.4Hz,2H),7.34(td, J=7.7,2.2Hz,2H),7.28–7.24(m,1H),6.59(d,J=10.2Hz,1H),5.37(t,J=6.7Hz, 1H),4.28–4.22(m,1H),4.03–3.98(m,1H),3.51–3.49(m,1H),2.87(dd,J=12.7, 6.4Hz,1H),2.78(dd,J=12.3,4.7Hz,2H),2.58–2.49(m,2H),2.07(d,J=1.3Hz, 3H),1.63–1.56(m,4H),0.97(d,J=6.3Hz,3H),0.94(t,J=7.5Hz,3H).
实施实例7
(3R,4R,5S)-N-环丙基-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酰胺(I-1)
实验操作同实施实例3和实施实例4,用环丙胺替换3-氨基-3-苯基丙酸甲酯盐酸盐,得到目标化合物81.4mg,收率64.6%,MS:324.4[M+H]+,1H NMR(600 MHz,DMSO)δ6.57(d,J=9.2Hz,1H),4.10(t,J=7.6Hz,1H),4.05(d,J=7.9Hz, 1H),3.69(dd,J=19.6,9.0Hz,1H),3.57(dd,J=9.7,5.4Hz,1H),2.53(d,J=5.8Hz, 1H),2.26–2.18(m,1H),2.09(dq,J=13.8,6.8Hz,1H),1.78(s,3H),1.48–1.40(m, 4H),0.89(dd,J=20.1,6.8Hz,4H),0.84(t,J=7.4Hz,3H),0.78(t,J=7.4Hz,3H).
实施实例8
(3R,4R,5S)-N-[1-(环丙基甲酸)]-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酰胺(I-2)
实验操作同实施实例3、实施实例4和实施实例6,用1-氨基环丙烷羧酸甲酯盐酸盐替换3-氨基-3-苯基丙酸甲酯盐酸盐,得到目标化合物129mg,收率 80.3%,MS:412.4[M+H]+,1H NMR(600MHz,MeOD)δ6.50(t,J=2.2Hz,1H), 4.42(d,J=6.9Hz,1H),4.22(pd,J=7.1,2.9Hz,2H),3.93–3.88(m,1H),3.81– 3.78(m,1H),3.76–3.74(m,3H),3.49–3.44(m,1H),3.30(dq,J=15.6,5.2Hz, 1H),2.77(dd,J=17.2,5.3Hz,1H),2.48–2.40(m,1H),2.07(d,J=2.2Hz,3H), 1.60–1.53(m,6H),1.30(dq,J=5.9,4.5Hz,3H),0.96(d,J=2.4Hz,3H),0.94(dd, J=3.8,1.3Hz,3H),0.92(dd,J=7.4,3.4Hz,4H).
实施实例9
(3R,4R,5S)-N-(2-己酸)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1- 环己烯-1-甲酰胺(I-3)
实验操作同实施实例3、实施实例4和实施实例6,用正亮氨酸甲酯盐酸盐替换3-氨基-3-苯基丙酸甲酯盐酸盐,得到目标化合物102mg,收率65.6%,MS: 398.4[M+H]+,1H NMR(600MHz,MeOD)δ6.52(s,1H),4.33(dd,J=8.4,4.7Hz, 1H),4.21(d,J=8.0Hz,1H),3.97(dd,J=11.1,8.2Hz,1H),3.50(dd,J=10.5,5.7 Hz,1H),3.46(dd,J=11.6,5.8Hz,1H),2.81(dd,J=17.3,5.4Hz,1H),2.15(s,1H), 2.04(s,3H),1.77–1.69(m,2H),1.57–1.52(m,4H),1.35(d,J=3.3Hz,4H),0.93 (t,J=5.6Hz,3H),0.92–0.90(m,3H),0.90–0.88(m,3H).
实施实例10
(3R,4R,5S)-N-(2-丙酸)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1- 环己烯-1-甲酰胺(Ⅰ-4)
实验操作同实施实例3、实施实例4和实施实例6,用丙氨酸甲酯盐酸盐替换3-氨基-3-苯基丙酸甲酯盐酸盐,得到目标化合物92.4mg,收率66.7%,MS: 356.3[M+H]+,1H NMR(600MHz,MeOD)δ6.52(t,J=2.1Hz,1H),4.31(q,J=7.2 Hz,1H),4.22(d,J=8.4Hz,1H),3.97(dd,J=11.2,8.4Hz,1H),3.53–3.48(m,1H), 3.45(dd,J=10.8,5.1Hz,1H),2.84(dd,J=17.1,5.3Hz,1H),2.51–2.44(m,1H), 2.03(s,3H),1.56–1.49(m,4H),1.40(d,J=7.2Hz,3H),0.92(t,J=7.4Hz,3H), 0.88(d,J=7.4Hz,3H).
实施实例11
(3R,4R,5S)-N-[2-(3,3-二甲基丁酸)]-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酰胺(Ⅰ-5)
实验操作同实施实例3、实施实例4和实施实例6,用L-叔亮氨酸甲酯盐酸盐替换3-氨基-3-苯基丙酸甲酯盐酸盐,得到目标化合物93.6mg,收率60.4%, MS:398.5[M+H]+,1HNMR(600MHz,MeOD)δ6.46(d,J=11.5Hz,1H),4.37(d,J =3.0Hz,1H),4.26(d,J=7.2Hz,1H),3.97(dt,J=11.2,7.7Hz,1H),3.54(dd,J= 10.7,5.1Hz,1H),3.47(dt,J=11.5,5.8Hz,1H),2.83–2.76(m,1H),2.54(ddd,J= 17.0,10.1,2.7Hz,1H),2.04(s,3H),1.60–1.50(m,5H),1.07–0.99(m,10H),0.93 (dt,J=6.3,3.1Hz,3H),0.89(d,J=7.4Hz,3H).
实施实例12
(3R,4R,5S)-N-[2-(4-甲基戊酸甲酯)]-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酰胺(Ⅰ-6)
实验操作同实施实例3和实施实例4,用亮氨酸甲酯盐酸盐替换3-氨基-3- 苯基丙酸甲酯盐酸盐,得到目标化合物129mg,收率80.2%,MS:412.3[M+H]+,1H NMR(600MHz,MeOD)δ6.41(t,J=2.2Hz,1H),4.43(dd,J=10.3,4.5Hz,1H), 4.09(d,J=8.6Hz,1H),3.76(dd,J=11.0,8.6Hz,1H),3.63(s,3H),3.35(p,J=5.6 Hz,1H),3.14(td,J=10.6,5.5Hz,1H),2.66(dd,J=17.3,5.4Hz,1H),2.33–2.26 (m,1H),1.95(s,3H),1.68–1.54(m,3H),1.49–1.41(m,4H),0.89(d,J=6.2Hz, 3H),0.85(d,J=2.3Hz,2H),0.84(s,3H),0.83(s,1H),0.81(d,J=7.4Hz,3H).
实施实例13
(3R,4R,5S)-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酰胺(Ⅰ-10)
实验操作同实施实例3和实施实例4,用3,4-二氯苄胺替换3-氨基-3-苯基丙酸甲酯盐酸盐,得到目标化合物147.2mg,收率85.3%,MS:442.3[M+H]+,1H NMR (600MHz,MeOD)δ7.46(dd,J=5.6,3.0Hz,2H),7.23(dd,J=8.3,2.0Hz,1H), 6.52(t,J=2.1 Hz,1H),4.44–4.37(m,2H),4.21(d,J=8.4 Hz,1H),3.44(p,J=5.7 Hz,1H),3.37(td,J=10.6,5.6 Hz,1H),2.82(dd,J=17.3,5.4 Hz,1H),2.47–2.40 (m,1H),2.04(s,3H),1.57–1.50(m,4H),0.92(d,J=7.5 Hz,3H),0.89(d,J=7.4 Hz,3H)。
Claims (10)
1.通式(I)所示的衍生物及其药学上可接受的盐或异构体:
其中:R表示取代或未取代的C1-C6烷烃、C3-C8环烷烃,所述取代基为羧基、C1-C4酯基,取代或未取代的5-10元芳香环,所述取代基为卤素。
2.如权利要求1所述的衍生物及其药学上可接受的盐或异构体:
其中:R表示取代或未取代的C1-C6烷烃、C3-C8环烷烃,所述取代基为羧基、C1-C4酯基,取代或未取代的5-6元芳香环,所述取代基为卤素。
3.如权利要求1或2所述衍生物及其药学上可接受的盐或异构体:
其中,R表示取代或未取代的C1-C6烷烃、C3-C6环烷烃,所述取代基为羧基、C1-C4酯基,取代或未取代的苯环,所述取代基为卤素。
4.如权利要求1-3任何一项所述的衍生物及其药学上可接受的盐或异构体:其中,R表示取代或未取代的C1-C5烷烃、环丙烷,所述取代基为羧基、甲酯、乙酯,取代或未取代的苯环,所述取代基为Cl。
5.如下的衍生物及其药学上可接受的盐或异构体:
(3R,4R,5S)-N-环丙基-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酰胺(I-1)
(3R,4R,5S)-N-[1-(环丙基甲酸)]-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酰胺(I-2)
(3R,4R,5S)-N-(2-己酸)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酰胺(I-3)
(3R,4R,5S)-N-(2-丙酸)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酰胺(Ⅰ-4)
(3R,4R,5S)-N-[2-(3,3-二甲基丁酸)]-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酰胺(Ⅰ-5)
(3R,4R,5S)-N-[2-(4-甲基戊酸甲酯)]-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酰胺(Ⅰ-6)
(3R,4R,5S)-N-[3-(3-苯基丙酸)]-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酰胺(Ⅰ-7)
(3R,4R,5S)-N-[3-(3-苯基丙酸甲酯)]-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酰胺(Ⅰ-8)
(3R,4R,5S)-N-(3-苯基丙基)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酰胺(Ⅰ-9)
(3R,4R,5S)-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酰胺(Ⅰ-10)。
6.权利要求1-5任何一项所述的衍生物或者药学上可接受的盐或异构体,其特征在于,还包括所述化合物的溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物。
7.一种药物组合物,包含权利要求1-6中任何一项的衍生物及其药学上可接受的盐、水合物或异构体作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
8.权利要求1-6任何一项的衍生物及其药学上可接受的盐或异构体或权利要求7所述的药物组合物在制备神经氨酸酶抑制剂中的应用。
9.权利要求1-6任何一项所述的衍生物及其药学上可接受的盐或异构体或权利要求7所述的药物组合物在制备治疗流感病毒感染引起的疾病的药物中的应用。
10.权利要求1-6任何一项所述的衍生物及其药学上可接受的盐或异构体或权利要求7所述的药物组合物在制备治疗流感的药物中的应用。
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