CN102329245A - 具有抗禽流感病毒活性的金刚烷衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有抗禽流感病毒活性的金刚烷衍生物,其结构为其中R1=Me,R2=H。其制备方法:以金刚烷酰氯和氨基酸甲酯盐酸盐为原料,非质子溶剂作为溶剂,在无水无氧的条件下,三乙胺的存在下,0℃至室温反应得到金刚烷衍生物。活性结果表明该化合物具有良好的抗禽流感病毒的效果。
Description
技术领域
本发明属于有机药物化学领域,涉及一种具有抗禽流感病毒活性的金刚烷衍生物及其制备方法。
背景技术
禽流感全名鸟禽类流行性感冒,它是由禽流感病毒引发的主要流行于家禽的烈性传染病。主要感染对象是家禽类,也能感染人体。从2003年到2010年7月份之间,全球感染H5N1病毒的人数达到500人,有296人死亡,致死率达到59%,家禽的死亡率几乎为100%。H5N1禽流感病毒在全球范围内不断蔓延和扩散,还有其引起高死亡率,已经成为世界范围的重要研究对象。
市面流行的抗流感病毒药物大体分为,一:M2离子通道阻断剂,金刚烷胺和金刚烷乙胺是主要的代表药物,它们对甲型流感病毒有预防、治疗作用,对乙型无效,但是长期用药会产生耐药株;二:神经氨酸酶抑制剂,属离子通道阻断剂,这类药物对甲型和乙型流感病毒均有疗效。但两种药物都较容易产生耐药性。
金刚烷胺,别名三环癸胺,1959年由Setter公司研发合成。直到1964年Daris等才发现其具有抗病毒作用,到1966年被批准作为治疗药。1996年金刚烷胺被批准正式上市,是第一个上市的抗流感病毒药物。金刚烷能增加多巴胺(DA)的释放,口服给药可治疗和预防甲型流感和治疗原发性帕金森病、帕金森综合征,以及引起的神经障碍,也能用于治疗带状疙疹产生的神经痛。。其作用机理是阻止甲型流感病毒穿入宿主细胞外膜。低浓度药物主要是抑制病毒装配,高浓度药物则能治疗早期感染。服用药物后引发的不良反应主要包括幻觉、精神混乱、眩晕、排尿困难和咽喉痛。
抗流感病毒金刚烷类衍生物的优秀先导化合物一直是研究热点,2009年Antollioskolocouris等人合成一系列2-烷基-2-氨基金刚烷的结构类似物,得到了2种优良的先导化合物。现已用于临床的药物不仅包括金刚烷胺和金刚乙胺,还包括有曲金刚胺、索金刚胺、金刚溴胺、美金刚和多巴金刚。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种具有抗禽流感病毒活性的金刚烷衍生物及其制备方法。
本发明通过对金刚烷侧链进行修饰,寻找到活性更高,毒性更小的抗禽流感病毒H5N1的先导化合物。本发明合成了8个金刚烷酰氯和氨基酸甲酯盐酸盐成酰胺的产物,并对合成的8个化合物进行了抗禽流感病毒H5N1的活性测试。
本发明合成的8个金刚烷衍生物结构如下:
其中,R1=Ph,R2=H;
或R1=H,R2=H;
或R1=Me,R2=H;
或R1=COOCH3,R2=C9H8N;
或R1=Ph-p-OH,R2=H;
或R1=Ph-p-Cl,R2=H;
或R1=Me,R2=Me;
或R1=CH2OH,R2=H。
上述8种化合物分别记作A1,A2,A3,A4,…A8。
本发明还涉及到上述金刚烷衍生物的制备方法:以金刚烷酰氯和氨基酸甲酯盐酸盐为原料,非质子溶剂作为溶剂,在无水无氧的条件下,三乙胺的存在下,0℃至室温反应得到金刚烷衍生物。
合成路线如下:
本发明A系列的化合物其中的A3具有抗禽流感病毒H5N1的活性,本发明还提供A的化合物用于制备抗禽流感病毒H5N1的药物的用途。
本发明以金刚烷为骨架,进行了一系列的金刚烷衍生物的合成及抗禽流感病毒活性的研究。活性结果表明化合物A3具有良好的抗禽流感病毒的效果。
具体实施方式
下面通过实施对本发明做进一步说明,本发明制备实例和实施仅仅用于本发明,而不是对发明的限制。
实施例1:
1.丙氨酸甲酯盐酸盐的合成
将丙氨酸(1g,11.2mmol)溶解于一定量甲醇中,缓慢通入盐酸气体,剧烈搅拌并在冰浴条件下冷却。0℃下搅拌2h,混悬液转变成透明溶液,然后在25℃搅拌6-7h,溶剂蒸干。粗品用无水乙醚洗涤,真空干燥得到产物丙氨酸甲酯盐酸盐1.55g,收率>99%。
2.2-(1-金刚烷甲酰胺)-2-丙酸甲酯的合成
氮气保护下,将丙氨酸甲酯盐酸盐(0.30g 2.15mmol)溶解于无水二氯甲烷(10ml)中,并加入无水三乙胺(0.62ml 4.30mmol)。后将其滴加到1-金刚烷酰氯(0.43g 2.16mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中,同时在冰浴中冷却。悬浮液依次在0℃下搅拌30min,25℃搅拌1.5h。混合物依次用盐水(3×10ml)、水(10ml)洗涤。有机层分离并用无水硫酸钠干燥,真空下干燥得到白色固体。粗品柱层析(石油醚/乙酸乙酯=7∶3,下同)得到白色晶体A3(0.47g),收率82%,mp 102-103℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.17(br s,1H,NH),4.62(m,1H,-CHCOO-),3.75(s,3H,COOCH3),1.87(br s,3H),1.76(m,6H),1.68(m,6H),1.40(d,J=7.2,3H)
实施例2:
1.甘氨酸甲酯盐酸盐的合成
将甘氨酸溶解于一定量甲醇中,缓慢通入盐酸气体,剧烈搅拌并在冰浴条件下冷却。0℃下搅拌2h,混悬液转变成透明溶液,然后在25℃搅拌6-7h,溶剂蒸干。粗品用无水乙醚洗涤,真空干燥得到产物甘氨酸甲酯盐酸盐,收率>99%。
2.2-(1-金刚烷甲酰胺)-2-乙酸甲酯的合成
氮气保护下,将盐酸甘氨酸甲酯(0.30g 2.40mmol)溶解于无水二氯甲烷(10ml)中,并加入无水三乙胺(0.62ml 4.30mmol)。后将其滴加到1-金刚烷酰氯(2.41mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中,同时在冰浴中冷却。悬浮液依次在0℃下搅拌30min,25℃搅拌1.5h。混合物依次用盐水(3×10ml)、水(10ml)洗涤。有机层分离并用无水硫酸钠干燥,真空下干燥得到白色固体。粗品柱层析(石油醚/乙酸乙酯=7∶3,下同)得到白色晶体,收率45%,mp 115-116℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.13(br s,1H,NH),4.25(q,2H,-NHCH2-),4.02(d,J=5.0,2H,-COOCH2-),2.05(br s,3H),1.89(m,6H),1.77(m,6H)
实施例3:
1.苯甘氨酸甲酯盐酸盐的合成
将苯甘氨酸溶解于一定量甲醇中,缓慢通入盐酸气体,剧烈搅拌并在冰浴条件下冷却。0℃下搅拌2h,混悬液转变成透明溶液,然后在25℃搅拌6-7h,溶剂蒸干。粗品用无水乙醚洗涤,真空干燥得到产物苯甘氨酸甲酯盐酸盐,收率>99%。
2.2-(1-金刚烷甲酰胺)-2-苯基乙酸甲酯的合成
氮气保护下,将盐酸苯甘氨酸甲酯(0.30g 1.49mmol)溶解于无水二氯甲烷(10ml)中,并加入无水三乙胺(0.43ml 2.97mmol)。后将其滴加到1-金刚烷酰氯(1.50mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中,同时在冰浴中冷却。悬浮液依次在0℃下搅拌30min,25℃搅拌1.5h。混合物依次用盐水(3×10ml)、水(10ml)洗涤。有机层分离并用无水硫酸钠干燥,真空下干燥得到白色固体。粗品柱层析(石油醚/乙酸乙酯=7∶3,下同)得到白色晶体,收率67%,mp 140-141℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(m,5H,ArH),6.59(br s,1H,NH),5.55(d,J=6.9,1H,Ar-CH),3.73(s,3H,COOCH3),2.05(br s,3H),1.88(m,6H),1.76(m,6H)
实施例4:
1.2-氨基-3-羟基丙酸甲酯盐酸盐的合成
将2-氨基-3-羟基丙酸溶解于一定量甲醇中,缓慢通入盐酸气体,剧烈搅拌并在冰浴条件下冷却。0℃下搅拌2h,混悬液转变成透明溶液,然后在25℃搅拌6-7h,溶剂蒸干。粗品用无水乙醚洗涤,真空干燥得到产物丙氨酸甲酯盐酸盐,收率>99%。
2.2-(1-金刚烷甲酰胺)-3-羟基丙酸甲酯的合成
氮气保护下,将2-氨基-3-羟基丙酸甲酯盐酸盐(0.44g 2.82mmol)溶解于无水二氯甲烷(10ml)中,并加入无水三乙胺(0.62ml 4.30mmol)。后将其滴加到1-金刚烷酰氯(2.82mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中,同时在冰浴中冷却。悬浮液依次在0℃下搅拌30min,25℃搅拌1.5h。混合物依次用盐水(3×10ml)、水(10ml)洗涤。有机层分离并用无水硫酸钠干燥,真空下干燥得到白色固体。粗品柱层析(石油醚/乙酸乙酯=7∶3,下同)得到白色晶体,收率67%,mp 120-122℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.60(br s,1H,NH),4.69(q,1H.-CHCOO-),3.97(d,J=3.8,2H,3-CH2-),3.82(s,3H,-COOCH3-),2.09(br s,3H),1.92(m,6H),1.76(m,6H)
实施例5:
1.2-氨基-2-甲基丙酸甲酯盐酸盐的合成
将2-氨基-2-甲基丙酸溶解于一定量甲醇中,缓慢通入盐酸气体,剧烈搅拌并在冰浴条件下冷却。0℃下搅拌2h,混悬液转变成透明溶液,然后在25℃搅拌6-7h,溶剂蒸干。粗品用无水乙醚洗涤,真空干燥得到产物丙氨酸甲酯盐酸盐,收率>99%。
2.2-(1-金刚烷甲酰胺)-2-甲基丙酸甲酯的合成
氮气保护下,将2-氨基-2-甲基丙酸甲酯盐酸盐(0.42g 2.73mmol)溶解于无水二氯甲烷(10ml)中,并加入无水三乙胺(0.62ml 4.30mmol)。后将其滴加到1-金刚烷酰氯(2.74mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中,同时在冰浴中冷却。悬浮液依次在0℃下搅拌30min,25℃搅拌1.5h。混合物依次用盐水(3×10ml)、水(10ml)洗涤。有机层分离并用无水硫酸钠干燥,真空下干燥得到白色固体。粗品柱层析(石油醚/乙酸乙酯=7∶3,下同)得到白色晶体,收率82%,mp 131-133℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.14(br s,1H,NH),3.73(s,3H,-COOCH3-),2.04(br s,3H),1.85(m,6H),1.76(m,6H),1.53(s,6H)
实施例6:
1.2-氨基-2-(4-羟苯基)乙酸甲酯盐酸盐的合成
将2-氨基-2-(4-羟苯基)乙酸甲酯溶解于一定量甲醇中,缓慢通入盐酸气体,剧烈搅拌并在冰浴条件下冷却。0℃下搅拌2h,混悬液转变成透明溶液,然后在25℃搅拌6-7h,溶剂蒸干。粗品用无水乙醚洗涤,真空干燥得到产物丙氨酸甲酯盐酸盐,收率>99%。
2.D-2-(1-金刚烷甲酰胺)-2-(4-羟苯基)乙酸甲酯的合成
氮气保护下,将2-氨基-2-(4-羟苯基)乙酸甲酯盐酸盐(0.75g 3.45mmol)溶解于无水二氯甲烷(10ml)中,并加入无水三乙胺(0.62ml 4.30mmol)。后将其滴加到1-金刚烷酰氯(3.45mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中,同时在冰浴中冷却。悬浮液依次在0℃下搅拌30min,25℃搅拌1.5h。混合物依次用盐水(3×10ml)、水(10ml)洗涤。有机层分离并用无水硫酸钠干燥,真空下干燥得到白色固体。粗品柱层析(石油醚/乙酸乙酯=7∶3,下同)得到白色晶体,收率88%,mp 149-150℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(d,2H),6.73(m,3H),5.43(d,1H),3.72(s,3H),2.05(br s,3H),1.88(m,6H),1.76(m,6H)
实施例7:
1.2-氨基-2-(4-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐的合成
将2-氨基-2-(4-羟苯基)乙酸甲酯溶解于一定量甲醇中,缓慢通入盐酸气体,剧烈搅拌并在冰浴条件下冷却。0℃下搅拌2h,混悬液转变成透明溶液,然后在25℃搅拌6-7h,溶剂蒸干。粗品用无水乙醚洗涤,真空干燥得到产物丙氨酸甲酯盐酸盐,收率>99%。
2.D-2-(1-金刚烷甲酰胺)-2-(4-氯苯基)乙酸甲酯的合成
氮气保护下,将2-氨基-2-(4-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐(0.38g 1.61mmol)溶解于无水二氯甲烷(10ml)中,并加入无水三乙胺(0.62ml 4.30mmol)。后将其滴加到1-金刚烷酰氯(1.61mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中,同时在冰浴中冷却。悬浮液依次在0℃下搅拌30min,25℃搅拌1.5h。混合物依次用盐水(3×10ml)、水(10ml)洗涤。有机层分离并用无水硫酸钠干燥,真空下干燥得到白色固体。粗品柱层析(石油醚/乙酸乙酯=7∶3,下同)得到白色晶体,收率73%,mp 157-158℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(d,2H,ArH),6.74(d,2H,ArH),6.22(br s,1H,NH),5.45(d,1H,-CHCOO-),3.73(s,3H,-COOCH3-),2.05(br s,3H),1.88(m,6H),1.76(m,6H)
实施例8:
1.2-氨基-3-(1H-吲哚-3-亚基)丙酸甲酯盐酸盐的合成
将2-氨基-3-(1H-吲哚-3-亚基)丙酸溶解于一定量甲醇中,缓慢通入盐酸气体,剧烈搅拌并在冰浴条件下冷却。0℃下搅拌2h,混悬液转变成透明溶液,然后在25℃搅拌6-7h,溶剂蒸干。粗品用无水乙醚洗涤,真空干燥得到产物丙氨酸甲酯盐酸盐,收率>99%。
2.L-2-(1-金刚烷甲酰胺)-3-(1H-吲哚-3-亚基)丙酸甲酯的合成
氮气保护下,将2-氨基-3-(1H-吲哚-3-亚基)丙酸甲酯盐酸盐(0.3g 1.18mmol)溶解于无水二氯甲烷(10ml)中,并加入无水三乙胺(0.62ml 4.30mmol)。后将其滴加到1-金刚烷酰氯(1.18mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中,同时在冰浴中冷却。悬浮液依次在0℃下搅拌30min,25℃搅拌1.5h。混合物依次用盐水(3×10ml)、水(10ml)洗涤。有机层分离并用无水硫酸钠干燥,真空下干燥得到白色固体。粗品柱层析(石油醚/乙酸乙酯=7∶3,下同)得到白色晶体,收率85%,mp 52-54℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(br s,1H,ArNH),7.48(d,1H,ArH),7.29(d,1H,ArH),7.13(q,1H,ArH),7.06(q,1H,ArH),6.89(s,1H,-CH=C-),6.11(br s,1H,CONH),4.88(m,1H,-CHCOO-),3.66(s,3H,COOCH3),3.25(d,2H,3-CH2-),1.91(br s,3H),1.70(m,6H),1.64(m,6H)
实施例9抗禽流感病毒H5N1活性实验。
我们对合成的化合物A1-A8采用MDCK(狗肾)细胞为禽流感病毒H5N1宿主,测定化合物作用效果。以金刚烷胺作为阳性对照。
1.实验材料
H5N1毒株是A/VietNam/1194/2004
阳性对照药金刚烷胺
2.样品处理
样品溶于DMSO(二甲基亚砜)中,再用培养液配成适宜初始浓度,使用时稀释成1,1/2,1/10,1/100,1/1000。
3.实验方法
将MDCK细胞按照1∶3传代,分别分入12孔板培养24h以上。加入用无血清DMEM培养基。加入终浓度10ug/ml的胰酶催进感染,正面向上室温放置20-40min,待凝固后倒置于37℃、5%(体积比)CO2培养箱培养2-4天。根据病毒稀释度和3个孔噬斑的平均值计算每种病毒原液的PFU效价。将MDCK细胞培养于24孔板中,所用培养基不含血清,加入终浓度10ug/ml的胰酶催进感染。37℃感染1h后弃上清,加入终浓度10ug/ml的胰酶催进感染。倒置于37℃、5%CO2培养箱培养2-4天。
化合物抗禽流感病毒H5N1效果见表1
注:CC50:半数毒性浓度;EC50:半数有效浓度
实验结果显示,大多数金刚烷衍生物显示其抗禽流感病毒较弱,只有丙氨酸甲酯与金刚烷甲酰氯缩合物(A3)显示有较强的抗禽流感病毒(EC50=6.67ug/ml)。这提示我们化合物A3可作为抗禽流感病毒药物的先导化合物,在先导化合物A3的基础上我们可以开展进一步抗禽流感病毒药物的研究。
Claims (3)
1.一种具有抗禽流感病毒活性的金刚烷衍生物,其特征在于其结构如下:
其中R1=Me,R2=H。
2.权利要求1所述的金刚烷衍生物的制备方法,其特征在于:以金刚烷酰氯和丙氨酸甲酯盐酸盐为原料,非质子溶剂作为溶剂,在无水无氧的条件下,三乙胺的存在下,0℃至室温反应得到金刚烷衍生物。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于所述的非质子溶剂为二氯甲烷。
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Country | Link |
---|---|
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102924318A (zh) * | 2012-11-26 | 2013-02-13 | 武汉大学 | 阻断h5n1禽流感病毒进入的l-亮氨酸衍生物及其制备方法 |
CN103553949A (zh) * | 2013-10-11 | 2014-02-05 | 孟兰尊 | 一种α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯或其硫酸盐的制备方法 |
CN106316920A (zh) * | 2016-07-23 | 2017-01-11 | 常州大学 | 一种新型吲哚甘氨酸衍生物的合成方法 |
CN110003027A (zh) * | 2019-04-25 | 2019-07-12 | 山东泰和水处理科技股份有限公司 | 一种甘氨酸酯盐酸盐连续化合成方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1943782A (zh) * | 2005-10-06 | 2007-04-11 | 海米斯费克斯生物制药公司 | 治疗禽流感感染 |
US20090163545A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-06-25 | University Of Rochester | Method For Altering The Lifespan Of Eukaryotic Organisms |
WO2011058582A1 (en) * | 2009-11-16 | 2011-05-19 | Orchid Research Laboratories Ltd. | Histone deacetylase inhibitors for the treatment of fungal infections |
-
2011
- 2011-07-04 CN CN201110185782A patent/CN102329245A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1943782A (zh) * | 2005-10-06 | 2007-04-11 | 海米斯费克斯生物制药公司 | 治疗禽流感感染 |
US20090163545A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-06-25 | University Of Rochester | Method For Altering The Lifespan Of Eukaryotic Organisms |
WO2011058582A1 (en) * | 2009-11-16 | 2011-05-19 | Orchid Research Laboratories Ltd. | Histone deacetylase inhibitors for the treatment of fungal infections |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
ASISH PAL等: "Molecular mechanism of physical gelation of hydrocarbons by fatty acid amides of natural amino acids", 《TETRAHEDRON》 * |
KOJI AIGAMI等: "Biologically active polycycloalkanes.1.Antiviral Adamantane Derivatives", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
YOSHIMITSU NAGAO: "A new chiral recognitioin in aminolysis of 3-acyl-4-(R)-methoxycarbonyl-1,3-thiazolidine-2-thione with racemic amines", 《TETRAHYDRON LETTERS》 * |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102924318A (zh) * | 2012-11-26 | 2013-02-13 | 武汉大学 | 阻断h5n1禽流感病毒进入的l-亮氨酸衍生物及其制备方法 |
CN102924318B (zh) * | 2012-11-26 | 2014-06-04 | 武汉大学 | 阻断h5n1禽流感病毒进入的l-亮氨酸衍生物及其制备方法 |
CN103553949A (zh) * | 2013-10-11 | 2014-02-05 | 孟兰尊 | 一种α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯或其硫酸盐的制备方法 |
CN103553949B (zh) * | 2013-10-11 | 2016-01-13 | 河北远大中正生物科技有限公司 | 一种α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯或其硫酸盐的制备方法 |
CN106316920A (zh) * | 2016-07-23 | 2017-01-11 | 常州大学 | 一种新型吲哚甘氨酸衍生物的合成方法 |
CN106316920B (zh) * | 2016-07-23 | 2018-12-04 | 常州大学 | 一种新型吲哚甘氨酸衍生物的合成方法 |
CN110003027A (zh) * | 2019-04-25 | 2019-07-12 | 山东泰和水处理科技股份有限公司 | 一种甘氨酸酯盐酸盐连续化合成方法 |
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