CN110003027A - 一种甘氨酸酯盐酸盐连续化合成方法 - Google Patents

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Abstract

一种甘氨酸甲酯盐酸盐的连续合成方法，具体操作是将甘氨酸和无水甲醇按照加入混料釜，搅拌条件下通入氯化氢气体至甘氨酸全部溶解；将混合均匀的物料连续打入反应釜，并使反应体系温度维持在55~60℃，加入晶种保温反应并控制搅拌速率，不断析出的晶体在反应釜底部沉积，后进入离心、洗涤、干燥得白色结晶粉末，离心母液打入混料釜循环利用；连续进料反应的同时，反应釜建立起0.02~0.04MPa的负压体系，边反应边将反应生成的水由体系中过量的甲醇带出。本发明实现了甘氨酸甲酯盐酸盐的连续化合成，同时实现了物料的循环利用，该方法工艺路线简单、反应设备利用率高、产品收率可达93%以上，纯度＞98%、无废料产生，易于实现自动化工业生产。

Description

一种甘氨酸酯盐酸盐连续化合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种甘氨酸甲酯盐酸盐的连续化合成方法。
背景技术
氨基酸甲酯是氨基酸衍生物之一，为含有酯基和氨基的双官能团化合物，在多肽合成、药物化学、农业等领域有着非常重要的应用，是重要的有机合成中间体。由于氨基酸甲酯自身易缩合，稳定性差而难分离和提纯等原因，通常被制成其化学性质较稳定的氨基酸盐酸盐进行保存和储运。氨基酸甲酯盐酸盐的合成方法有氯化氢法、氯化亚砜法、浓硫酸法、对甲苯磺酸法以及苯磺酸法，最早的氯化氢催化法是由Fischer提出的氨基酸酯化方法。1953年，Sachs等将氨基酸溶解在甲醇中，通入干燥的氯化氢气体作催化剂，加热反应一段时间，重复进行除甲醇、补充甲醇的操作若干次，得到的粗产品用乙醚或石油醚重结晶，制备了多种氨基酸酯的盐酸盐，该方法存在甲醇消耗量大、收率低、产物提纯困难、重结晶试剂乙醚等难回收处理等问题。1989年Ajioka等对上述工艺进行了改进，采用直接把析出产物从溶剂甲醇中过滤的方法，降低了甲醇的消耗量，同时，利用此方法合成了苯丙氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、丝氨酸和赖氨酸的甲酯盐酸盐，产品收率在80%左右。 中国专利CN10322437A公开了一种以脂肪族、芳香族、杂环类氨基酸为起始原料经三甲基氯硅烷/甲醇体系室温反应制备氨基酸甲酯盐酸盐的方法。
氨基酸甲酯盐酸盐市场需求量大，应用广泛，前景广阔。作为氨基酸甲酯盐酸盐的重要成员之一的甘氨酸甲酯盐酸盐常温下为白色结晶性粉末，易溶于水，微溶于乙醇，空气中放置易吸潮，可用于多种药物的中间体，其合成工艺多采用氯化氢单釜式间歇性生产方法，即利用甘氨酸、无水甲醇和干燥的氯化氢气体为原料，加热搅拌至体系全部溶解，趁热将反应液转移至结晶锅、经冷却结晶、过滤得甘氨酸甲酯盐酸盐成品，该方法存在反应周期长、设备利用率低、产品收率低、质量不稳定等技术缺陷，且生产成本高，不利于当前节能降耗等相关政策的有效实施。
发明内容
针对甘氨酸甲酯盐酸盐已有合成工艺中存在的技术问题，本发明提供一种简单快捷的制备方法。
一种甘氨酸酯盐酸盐的连续化合成方法，所述方法包括以下步骤：（1）先将甘氨酸和无水醇投入到混料釜，搅拌条件下通入氯化氢气体，使反应体系温度维持在55~60℃保温反应并搅拌；（2）体系中不断析出的晶体沉积在反应釜底部至一定量时，从反应釜底部放料口进入离心机，经离心、洗涤、干燥得白色结晶粉末；
所述反应过程中，始终保持负压体系，边反应边将反应生成的水由体系中过量的甲醇带出。
其中，所述的方法中甘氨酸与无水甲醇的摩尔比为1:8~11。优选地，甘氨酸与无水甲醇的摩尔比为1:10。
其中，所述的方法中氯化氢气体通入至甘氨酸全部溶解为止。
其中，所述的方法中连续进料的速率由反应体系温度55~60℃控制。
其中，所述的方法在开始连续进料10~20min时，加入晶种甘氨酸甲酯盐酸盐引导结晶，其中晶种的加入量占入釜物料的质量百分比为0~8%。优选地，晶种的加入量占入釜物料的质量百分比为4~6%
其中，所述的搅拌速率控制范围为120~240r/min。
其中，反应釜为锥形反应釜，所述的锥形反应釜内析出晶体至一定重量时，将反应生成的晶体自动传输至离心机。
更多的，带水蒸出含甲醇、水和少量氯化氢的混合组分经分离、冷凝得到的含氯化氢的甲醇溶液可用于洗涤产物或至甲醇原料罐循环利用。
本发明的有益作用在于：
（1）采用连续进料、控制结晶和连续出料的方式实现了甘氨酸甲酯盐酸盐的连续化合成，缩短了反应周期、提高了设备利用率、降低了生产成本；
（2）建立负压体系，边反应边带水，蒸出含甲醇-水和少量氯化氢的混合组分经分离、冷凝得到的含氯化氢的甲醇溶液可用于洗涤产物或至甲醇原料罐循环利用，实现了物料的循环再利用，提高了反应速率；
（3）氯化氢-甲醇冷凝液用作洗涤液，可以溶解产品中未反应完全的甘氨酸，一方面纯化了产品，同时也可以提高原料的利用率；
（4）该方法工艺路线简单易操作，产品收率可达93%以上、产品质量稳定，纯度＞98%、无废料产生，易于实现自动化工业生产。
附图说明
图1.为甘氨酸甲酯盐酸盐连续化合成方法的工艺流程图。
具体实施方式
为了更进一步的解释本发明的意义，下面结合实施例对本发明所涉及的内容进行阐述，但并不对其内容进行限定。
实施例1
室温下，将75kg甘氨酸和320kg无水甲醇（n甘氨酸：n甲醇=1:10）投入到容积为500L的搪玻璃混料釜，搅拌条件下按照20m³/h的流量通入氯化氢气体至甘氨酸全部溶解（氯化氢气体通入时间约为25min）并控制混合釜内温度＜40℃；维持体系在55~60℃的反应温度下，将混合均匀的物料连续打入锥形反应釜，在物料连续打入反应釜约15min时加入1.68kg甘氨酸甲酯盐酸盐晶体，保温反应并控制180r/min的搅拌速率，不断析出的晶体沉积在反应釜底部的锥形储料槽内；
在连续进料反应的同时，反应釜建立起约0.034MPa的负压体系，边反应边将反应生成的水由体系中过量的甲醇带出，减压蒸出的含甲醇、水和少量氯化氢的混合组分（其中，混合组分中各物质质量百分含量比为m甲醇：m水：m氯化氢=（80~90）%：（7.8~18）%：（1~2）%）进入精馏塔，混合组分中甲醇和氯化氢蒸汽从塔顶出来经冷凝器换热后形成氯化氢的甲醇溶液，可循环用作离心洗涤液和反应原料；
其中反应釜锥形储料槽料位与卸料阀门设有自动联锁装置，当储料槽料位到达设定值时，启动卸料阀门联锁装置，将反应生成的晶体自动传输至离心机，按一个完整的连续反应周期计，即从混料釜内物料连续进入反应釜至设定物料量保温反应结晶结束，生成物经离心、洗涤、100℃干燥2小时等工艺处理，共收集白色结晶粉末120.39kg，离心母液打入混料釜循环利用；
经检测分析：产品纯度为99.32%（NMR纯度），收率为95.28%，甘氨酸盐酸盐的含量为0.27%，干燥失重：0.47%。
实施例2
室温下，将75kg甘氨酸和256kg无水甲醇（n甘氨酸：n甲醇=1:8）投入到容积为500L的搪玻璃混料釜，搅拌条件下按照30m³/h的流量通入氯化氢气体至甘氨酸全部溶解（氯化氢气体通入时间约为20min）并控制混合釜内温度＜40℃；维持体系在55~60℃的反应温度下，将混合均匀的物料连续打入锥形反应釜，在物料连续打入反应釜约15min时加入1.68kg甘氨酸甲酯盐酸盐晶体，保温反应并控制240r/min的搅拌速率，不断析出的晶体沉积在反应釜底部的锥形储料槽内；
在连续进料反应的同时，反应釜建立起约0.025MPa的负压体系，边反应边将反应生成的水由体系中过量的甲醇带出，减压蒸出的含甲醇、水和少量氯化氢的混合组分（其中，混合组分中各物质质量百分含量比为m甲醇：m水：m氯化氢=（85~95）%：（4.2~13.8）%：（0.8~1.2）%）进入精馏塔，混合组分中甲醇和氯化氢蒸汽从塔顶出来经冷凝器换热后形成氯化氢的甲醇溶液，可循环用作离心洗涤液和反应原料；
其中反应釜锥形储料槽料位与卸料阀门设有自动联锁装置，当储料槽料位到达设定值时，启动卸料阀门联锁装置，将反应生成的晶体自动传输至离心机，按一个完整的连续反应周期计，即从混料釜内物料连续进入反应釜至设定物料量保温反应结晶结束，生成物经离心、洗涤、100℃干燥4小时等工艺处理，共收集白色结晶粉末118.57kg，离心母液打入混料釜循环利用；
经检测分析：产品纯度为98.74%（NMR纯度），收率为93.29%，甘氨酸盐酸盐的含量为0.33%。干燥失重：0.16%。

Claims (8)

1.一种甘氨酸酯盐酸盐的连续化合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：（1）先将甘氨酸和无水醇投入到混料釜，搅拌条件下通入氯化氢气体，使反应体系温度维持在55~60℃保温反应并搅拌；（2）体系中不断析出的晶体沉积在反应釜底部至一定量时，从反应釜底部放料口进入离心机，经离心、洗涤、干燥得白色结晶粉末；
所述反应过程中，始终保持负压体系，边反应边将反应生成的水由体系中过量的甲醇带出。
2.根据权利要求1所述的一种甘氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述的方法中甘氨酸与无水甲醇的摩尔比为1:8~11。
3.根据权利要求1所述的一种甘氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述的方法中氯化氢气体通入至甘氨酸全部溶解为止。
4.根据权利要求1所述的一种甘氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述的方法中连续进料的速率由反应体系温度55~60℃控制。
5.根据权利要求1所述的一种甘氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述的方法在开始连续进料10~20min时，加入晶种甘氨酸甲酯盐酸盐引导结晶，其中晶种的加入量占入釜物料的质量百分比为0~8%。
6.根据权利要求1所述的一种甘氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述的搅拌速率控制范围为120~240r/min。
7.根据权利要求1所述的一种甘氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，反应釜为锥形反应釜，所述的锥形反应釜内析出晶体至一定重量时，将反应生成的晶体自动传输至离心机。
8.根据权利要求1所述的一种甘氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，带水蒸出含甲醇、水和少量氯化氢的混合组分经分离、冷凝得到的含氯化氢的甲醇溶液可用于洗涤产物或至甲醇原料罐循环利用。
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