CN103553949A - 一种α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯或其硫酸盐的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯或其硫酸盐的制备方法，其包括以下步骤：(1)在甲醇溶液中，加入α-氨基-对羟基苯乙酸，然后缓慢加入三氧化硫或三氧化硫的硫酸溶液，在10--100℃条件下反应;(2)待反应结束，除去甲醇，得到剩余物；(3)向步骤(2)所得到的剩余物中加水溶解，得到溶液；(4)向步骤(3)所得到的溶液中加碱调PH值，得到α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯或其酯的硫酸盐。本发明方法具有操作简单、安全稳定、收率高、能耗低、环境友好易于工业化生产的特点。

Description

一种α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯或其硫酸盐的制备方法

技术领域

本发明属于医药、农药、化工有机合成技术领域，涉及α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯或其硫酸盐的制备方法。

背景技术

    α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯（对羟基苯甘氨酸甲酯）或其硫酸盐是一种重要化工原料，用于医药、农药、手性试剂等领域。由于α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯或其硫酸盐在化工领域的重要性，业内对其合成方法进行了大量研究。

    目前合成α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯或其盐的方法主要有三种，方法一：如CN101293868中所公开的，α-氨基-对羟基苯乙酸与浓硫酸在甲醇反应，由于反应生成的水阻碍酯化反应进行，只是反应不彻底，转化率低。方法二：如WO2011113486中所公开的，α-氨基-对羟基苯乙酸与氯化亚砜在甲醇反应，该方法能得到较高纯度的α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯，但使用毒性较大的氯化亚砜，且释放出HCL和SO2气体，对设备腐蚀性大、会污染环境。方法三：如CN102329245所公开的，α-氨基-对羟基苯乙酸与氯化氢在甲醇反应，该方法能得到较高纯度的α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯，但是，由于氯化氢属于挥发性气体，运输、储存及使用极不方便，且氯化氢对设备腐蚀严重。                        

鉴于此，需要发明一种操作简单、安全稳定、收率高、环境友好易于工业化生产的α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯或其硫酸盐的制备方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯或其硫酸盐的制备方法，其具有操作简单、安全稳定、收率高、能耗低、环境友好易于工业化生产的特点。

为了解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案为：

一种α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯或其硫酸盐的制备方法，其包括以下步骤：

(1)在甲醇溶液中，加入α-氨基-对羟基苯乙酸（化合物1），然后缓慢加入三氧化硫或三氧化硫的硫酸溶液，在10-100℃条件下反应；

(2)待反应结束，除去甲醇，得到剩余物；

(3)向步骤(2)所得到的剩余物中加水溶解，得到溶液；

(4)向步骤(3)所得到的溶液中加碱调PH值，得到α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯（化合物2）或其酯的硫酸盐（化合物3）

   

     

化合物1                      化合物2                      化合物3。

作为本发明进一步的改进，所述步骤(3)得到溶液后还包括加活性炭脱色，过滤的步骤。

作为本发明进一步的改进，所述步骤(4)用碱调PH 至 7-9时，直接过滤得到α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯。

作为本发明进一步的改进，所述步骤(4)用碱调PH至1-4时，通过蒸干溶液得到α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯硫酸盐。

作为本发明进一步的改进，所述步骤(1)中α-氨基-对羟基苯乙酸为消旋体、左旋体或右旋体。

作为本发明进一步的改进，所述步骤(2)中待反应结束为用TLC检测、红外在线监测或GC检测反应终点。

作为本发明进一步的改进，所述步骤(1)中α-氨基-对羟基苯乙酸和甲醇的摩尔比为1: 8–100，优选的，α-氨基-对羟基苯乙酸和甲醇的摩尔比为：1: 20-100。

作为本发明进一步的改进，所述步骤(1)中α-氨基-对羟基苯乙酸或其盐和三氧化硫的摩尔比为：1: 0.2-1.5，优选的α-氨基-对羟基苯乙酸：三氧化硫的摩尔比为1:0.5–1.5。

作为本发明进一步的改进，所述步骤(1)中三氧化硫的硫酸溶液为市售的105发烟硫酸、110发烟硫酸及115发烟硫酸。

作为本发明进一步的改进，所述步骤(1)在20℃-60℃条件下反应。

    作为本发明进一步的改进，所述步骤(4)中的碱为为氨水、碳酸钠或碳酸氢钠。

与现有技术相比，本发明取得的有益效果为：

本发明所提供的方法，避免使用氯化亚砜和盐酸等损害设备的原料，安全稳定。另外本发明中的三氧化硫和三氧化硫的硫酸溶液在反应过程中会吸收反应中产生的水，克服产生的水阻碍反应的进行。本发明方法其具有操作简单、安全稳定、收率高、能耗低、环境友好易于工业化生产的特点。

具体实施方式

下面将结合具体实施例对本发明进行进一步详细的说明。

实施例1

按照(D-)-α-氨基-对羟基苯乙酸：SO₃的摩尔比为1:1投料，进行如下操作：

在装有搅拌器、温度计的四口瓶中加入甲醇100克，(D-)-α-氨基-对羟基苯乙酸16.7克、105发烟硫酸（含20%三氧化硫）40克，搅在40℃-60℃反应8小时，气相色谱检测反应至转化率达到98%以上，结束反应。蒸出甲醇，加入100毫升水，加入活性炭0.2克，脱色，过滤。滤液加氨水中和到PH2-4，得(D-)-α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯硫酸盐溶液，可直接用于下一工序反应。（如该溶液用于酶法阿莫西林的合成）。如需要得到(D-)-α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯则继续用氨水中和到PH至7-9(D-)-α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯从溶液中结晶出来，经分离、干燥得(D-)-α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯16.7克，收率92%。

实施例2

按照α-氨基-对羟基苯乙酸硫酸盐：SO₃的摩尔比为1:1.2投料，进行如下操作：

在装有搅拌器、温度计的四口瓶中加入甲醇60克，(D-)-α-氨基-对羟基苯乙酸16.7克、加入三氧化硫9.6克，搅在30℃-- 40℃反应，气相色谱检测反应至转化率达到98%以上，结束反应。升温蒸出甲醇，加入100毫升水，加入活性炭0.2克，脱色，过滤。滤液加氨水中和到PH7-9，α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯从溶液中结晶出来，经过滤、干燥得α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯17克，收率93.9%。

实施例3

按照(D-)-α-氨基-对羟基苯乙酸：SO₃的摩尔比为1:0.5投料，进行如下操作：

在装有搅拌器、温度计的四口瓶中加入甲醇220克，(D-)-α-氨基-对羟基苯乙酸16.7克、加入105发烟硫酸（含20%三氧化硫）20克，搅在20℃- 40℃反应6h，气相色谱检测反应至转化率达到98%以上，结束反应。升温蒸出甲醇，加入100毫升水，加入活性炭0.2克，脱色，过滤。滤液加氨水中和到PH2-4，得(D-)-α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯硫酸盐溶液，可直接用于下一工序反应。（如该溶液用于酶法阿莫西林的合成）。如需要得到(D-)-α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯则继续用氨水中和到PH=7-9，(D-)-α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯从溶液中结晶出来，经过滤、干燥得(D-)-α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯17.1克，收率94.2%。

实施例4-13

具体操作方法如实施例1，区别如下表：

以上所述实施方式仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域一般技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。

Claims (10)

1.一种α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯或其硫酸盐的制备方法，其特征在于：其包括以下步骤：

(1)在甲醇溶液中，加入α-氨基-对羟基苯乙酸（化合物1），然后缓慢加入三氧化硫或三氧化硫的硫酸溶液，在10-100℃条件下反应；

(2)待反应结束，除去甲醇，得到剩余物；

(3)向步骤(2)所得到的剩余物中加水溶解，得到溶液；

(4)向步骤(3)所得到的溶液中加碱调PH值，得到α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯（化合物2）或其酯的硫酸盐（化合物3）

                                                

    

     

化合物1                    化合物2                          化合物3。

2.根据权利要求1所述的一种α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯或其硫酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)得到溶液后还包括加活性炭脱色，过滤的步骤。

3.根据权利要求1所述的一种α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯或其硫酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)用碱调PH 至 7-9时，直接过滤得到α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯（化合物2）。

4.根据权利要求1所述的一种α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯或其硫酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)用碱调PH至1-4时，通过蒸干溶液得到α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯硫酸盐（化合物3）。

5.根据权利要求1-4任一项所述的一种α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯或其硫酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中α-氨基-对羟基苯乙酸为消旋体、左旋体或右旋体。

6.根据权利要求1-4任一项所述的一种α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯或其硫酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中待反应结束为用TLC检测、红外在线监测或GC检测反应终点。

7.根据权利要求1-4任一项所述的一种α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯或其硫酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中α-氨基-对羟基苯乙酸和甲醇的摩尔比为1: 8–100，优选的，α-氨基-对羟基苯乙酸和甲醇的摩尔比为：1: 20-100。

8.根据权利要求1-4任一项所述的一种α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯或其硫酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中α-氨基-对羟基苯乙酸或其盐和三氧化硫的摩尔比为：1: 0.2-1.5，优选的α-氨基-对羟基苯乙酸：三氧化硫的摩尔比为1:0.5–1.5。

9.根据权利要求1-4任一项所述的一种α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯或其硫酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)在20℃ -60℃条件下反应。

10.根据权利要求1-4任一项所述的一种α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯或其硫酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中的碱为为氨水、碳酸钠或碳酸氢钠。