CN102093248B - 一种制备盐酸丙胺卡因的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种制备盐酸丙胺卡因的方法，其包括如下步骤：(1)以邻甲基苯胺为原料、以2-氯丙酰氯为酰胺化试剂、以碳酸钾为催化剂进行酰胺化反应，制得中间体；(2)将步骤(1)制得的中间体与正丙胺进行氨化反应，制得丙胺卡因粗品；(3)将步骤(2)制得的丙胺卡因粗品溶解于乙酸乙酯或丙酮中，用质量百分浓度≥35％浓盐酸调节pH至1～3成盐。本发明的优点在于，本发明的制备方法工艺路线无高温高压等苛刻的反应条件、原料易得、操作简单、收率高，适合工业化生产。

Description

一种制备盐酸丙胺卡因的方法
技术领域
本发明涉及一种制备盐酸丙胺卡因的方法，属于药物合成领域。
背景技术
丙胺卡因用于硬膜外、阻滞和浸润等各种手术麻醉。该药品药效比普鲁卡因好，作用强度及速度与利多卡因相似，但作用时间较长，毒性较小，因代谢快，蓄积性也较小。盐酸丙胺卡因为丙胺卡因的盐酸盐，能够提高其在水中的溶解性以及固体的稳定性。
现有的盐酸丙胺卡因制备方法中使用苯或甲苯作为溶剂，以碳酸钠作为催化剂、或以吡啶作为溶剂或催化剂合成，由于操作步骤中用到了苯这样的有毒溶剂及吡啶这样的强刺激性的物质，不利于大规模工业化生产，使用碳酸钠催化效率不高。且由于合成工艺未达到最优，致使收率进一步降低。为适应市场对丙胺卡因的需求，本发明人等对其合成工艺的优化进行了深入研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备盐酸丙胺卡因的方法，该方法反应条件温和、操作简单且收率较高。
为了实现本发明的目的，本发明的制备盐酸丙胺卡因的方法，其包括如下步骤：
(1)以邻甲基苯胺为原料、以2-氯丙酰氯为酰胺化试剂、以碳酸钾为催化剂进行酰胺化反应，制得中间体；
Figure BSA00000406764600011
(2)将步骤(1)制得的中间体与正丙胺进行氨化反应，制得丙胺卡因粗品；
Figure BSA00000406764600021
(3)将步骤(2)制得的丙胺卡因粗品溶解于乙酸乙酯或丙酮中，用质量百分浓度≥35％的浓盐酸调节pH至1～3成盐。
具体地说，上述步骤(1)为：将邻甲基苯胺和碳酸钾在冰水浴条件下溶于丙酮，然后滴加2-氯代丙酰氯，内温控制在20～30℃，两小时滴加完毕，室温反应2～3h。其中，所述邻甲基苯胺、2-氯丙酰氯及碳酸钾的摩尔比为1∶1～1.5∶1～3。
上述步骤(2)为：将中间体溶于有机溶剂，然后加入正丙胺，回流反应12～14小时，反应温度70～110℃；所述有机溶剂为丙酮或甲苯。其中，所述中间体与正丙胺的摩尔比为1∶2～4。
所述步骤(1)、(2)和(3)中的后处理为：将反应产物过滤、洗涤、蒸除溶剂、干燥。所述步骤(3)中还可以用丙酮重结晶。
也就是说，本发明的盐酸丙胺卡因的制备方法，包括如下步骤：
(1)邻甲基苯胺酰胺化
将邻甲基苯胺和碳酸钾加入反应釜内，在冰水浴条件下，向反应釜中加入丙酮，充分溶解后缓慢滴加2-氯代丙酰氯，内温控制在20～30℃，两小时滴加完毕，滴加过程过程中有大量固体析出；室温反应2～3h，检测到原料点消失(TLC检测，展开体系：V二氯甲烷∶V石油醚＝1∶3，加入2滴冰醋酸)后停止反应；向反应釜内加入水，又有大量固体析出，使用机械搅拌将固体尽量打碎，过滤，用水洗涤4次，抽干溶剂，所得固体放入鼓风烘箱60℃鼓风干燥，制得中间体；
其中，所述邻甲基苯胺、2-氯丙酰氯及碳酸钾的摩尔比为1∶1～1.5∶1～3；
(2)丙胺卡因的合成
将步骤(1)制得的中间体溶于丙酮中，加入正丙胺，反应12～14小时，反应温度70～110℃，检测到原料点消失后(TLC检测，展开体系：V二氯甲烷∶V石油醚＝1∶3，加入2滴冰醋酸)停止反应；过滤，将有机相蒸干，得粘稠状液体；
其中，所述中间体与正丙胺的摩尔比为1∶2～4；
(3)成盐反应
将步骤(2)得到的粘稠状液体溶解于乙酸乙酯或丙酮中，并用质量百分浓度≥35％浓盐酸，pH至1～3成盐；用机械搅拌将析出的固体打碎均匀，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，抽干，将得到的固体用丙酮重结晶，过滤，70℃真空烘干，制得盐酸丙胺卡因，熔点167～168℃。
本发明的优点在于，本发明的制备方法工艺路线无高温高压等苛刻的反应条件、原料易得、无有毒性物质，操作简单、收率高，适合工业化生产。
具体实施方式
以下通过具体实施例来进一步说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
第一步：邻甲基苯胺酰胺化
将30kg邻甲基苯胺、58kg碳酸钾加入反应釜内，在冰水浴条件下，向反应釜中加入150L丙酮缓慢滴加53kg 2-氯代丙酰氯，内温控制在20～30℃，两小时滴加完毕；滴加过程过程中有大量固体析出；室温反应。检测到原料点消失(TLC检测，展开体系：V二氯甲烷∶V石油醚＝1∶3，加入2滴冰醋酸)后停止反应，反应时间为2h；向反应釜内加入200L水，又有大量固体析出，使用机械搅拌将固体尽量打碎，过滤，每次用10L水洗涤，共4次，抽干，所得固体放入鼓风烘箱60℃鼓风干燥11小时，制得51kg中间体，此步收率93％；
第二步：丙胺卡因的合成
取51kg中间体溶于200L丙酮中，加入45kg正丙胺，反应14小时，回流反应温度70℃，检测到原料点消失后(TLC检测，展开体系：V二氯甲烷∶V石油醚＝1∶3，加入2滴冰醋酸)停止反应；过滤，水洗3次，分液，蒸去滤液，得粘稠状液体，粗重为50kg，此步收率87％；
第三步：成盐反应
将上述粘稠状液体加入120L乙酸乙酯中，并加入质量百分浓度35％浓盐酸，调节pH＝1时有大量固体析出，机械搅拌将其打碎均匀；过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，抽干，将得到的固体用200L丙酮重结晶，过滤，烘箱中70℃真空烘干，制得49kg盐酸丙胺卡因，此步收率85％，含量99.0％，熔点167～168℃。
实施例2
第一步：邻甲基苯胺酰胺化
将30kg邻甲基苯胺、39kg碳酸钾加入反应釜内，在冰水浴条件下，向反应釜中加入150L丙酮缓慢滴加35kg 2-氯代丙酰氯，内温控制在20～30℃，两小时滴加完毕；滴加过程过程中有大量固体析出；室温反应。检测到原料点消失(TLC检测，展开体系：V二氯甲烷∶V石油醚＝1∶3，加入2滴冰醋酸)后停止反应，反应时间为3h；向反应釜内加入200L水，又有大量固体析出，使用机械搅拌将固体尽量打碎，过滤，每次用10L水洗涤，共4次，抽干，所得固体放入鼓风烘箱60℃鼓风干燥11小时，制得42kg中间体，此步收率75％；
第二步：丙胺卡因的合成
将42kg中间体溶于100L甲苯中，加入38kg正丙胺，回流反应8小时，反应温度110℃，检测到原料点消失后(TLC检测，展开体系：V二氯甲烷∶V石油醚＝1∶3，加入2滴冰醋酸)停止反应；过滤，滤液减压浓缩，蒸去甲苯及正丙胺，水洗3次，分液，有机相蒸干，得粘稠状液体，粗重为41kg，收率88％；
第三步：成盐反应
将上述粘稠状液体加入100L乙酸乙酯中，并加入质量百分浓度≥35％浓盐酸，调节pH＝3时有大量固体析出，机械搅拌将其打碎均匀；过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，抽干，将得到的固体用180L丙酮重结晶，过滤，烘箱中70℃真空烘干，制得37kg盐酸丙胺卡因，收率78％，含量98.9％，熔点167～168℃。
比较例1
将实施例1中碳酸钾58kg换成相当摩尔数的碳酸钠45kg，其他条件不变，在第一步邻甲基苯胺酰胺化反应中得到中间体45kg，此步收率82％。
比较例2
将实施例1中第二步反应丙胺卡因的合成步骤中的丙酮换成100L DMF其他反应条件不变，在后处理中，待检测到反应结束后，加入乙酸乙酯200L水100L萃取分离，所得水层继续用200L水萃取两遍，合并有机层，加入100L水洗涤2遍，得到有机层加入无水硫酸钠5kg干燥，过滤，所得滤液蒸干，得粘稠状液体，粗重为28kg，此步收率50％。
从以上实施例及比较例可以看出实施例1中的反应条件，即所用的溶剂、催化剂、反应物比例等较为合理，收率较高，适合大规模工业化生产。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (1)

1.一种制备盐酸丙胺卡因的方法，其包括如下步骤： 
第一步：邻甲基苯胺酰胺化 
将30kg邻甲基苯胺、58kg碳酸钾加入反应釜内，在冰水浴条件下，向反应釜中加入150L丙酮缓慢滴加53kg2-氯代丙酰氯，内温控制在20～30℃，两小时滴加完毕；滴加过程中有大量固体析出；室温反应,检测到原料点消失后停止反应，TLC检测，展开体系：V二氯甲烷:V石油醚=1:3，加入2滴冰醋酸，反应时间为2h；向反应釜内加入200L水，又有大量固体析出，使用机械搅拌将固体尽量打碎，过滤，每次用10L水洗涤，共4次，抽干，所得固体放入鼓风烘箱60℃鼓风干燥11小时，制得51kg中间体，此步收率93%； 
Figure FDA00003569230200011
第二步：丙胺卡因的合成 
取51kg中间体溶于200L丙酮中，加入45kg正丙胺，反应14小时，回流反应温度70℃，检测到原料点消失后停止反应，TLC检测，展开体系：V二氯甲烷:V石油醚=1:3，加入2滴冰醋酸；过滤，水洗3次，分液，蒸去滤液，得粘稠状液体，粗重为50kg，此步收率87%； 
Figure FDA00003569230200012
第三步：成盐反应 
将上述粘稠状液体加入120L乙酸乙酯中，并加入质量百分浓度 35%浓盐酸，调节pH=1时有大量固体析出，机械搅拌将其打碎均匀；过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，抽干，将得到的固体用200L丙酮重结晶，过滤，烘箱中70℃真空烘干，制得49kg盐酸丙胺卡因，此步收率85%，含量99.0%，熔点167～168℃； 
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