MX2012001504A - Compuestos antivirales y metodos para elaborarlos y usarlos. - Google Patents

Compuestos antivirales y metodos para elaborarlos y usarlos.

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MX2012001504A
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Yitsun Richard Kao
Dan Yang
Kwokyung Yeun
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Versitech Ltd
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Abstract

Se describen en la presente compuestos que muestran actividad antiviral, particularmente contra virus de influenza, y métodos para elaborar y usar los mismos. En una modalidad, los compuestos son amidas heterocíclicas que contienen anillos de piperazina e isozazol y opcionalmente sustituidos con uno o más sustitutos. Los compuestos pueden formularse con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para formar composiciones adecuadas para su administración parenteral o entérica. Los compuestos se utilizan preferiblemente para tratar o prevenir infecciones por Influenza A, como por H1N1, H2N2, H3N2, H5N1, H7N7, H1N2, H9N2, H7N2, H7N3 y H10N7.

Description

COMPUESTOS ANTIVIRALES Y MÉTODOS PARA ELABORARLOS Y USARLOS REMISIÓN A SOLICITUDES RELACIONADAS La · solicitud, reivindica la prioridad con U.S.S.N. 61/231,431, titulado "Compuestos Antivirales", presentado el 5 de agosto de 2009; U.S.S.N. 61/349,525, titulado "Compuestos y Métodos para el Tratamiento Contra Infecciones Virales", presentado el 28 de mayo de- 2010; y U.S.S.N. 61/349,565 titulado "Compuestos y Métodos para el Tratamiento Contra Enfermedades Proliferativas" , presentado el 28 de mayo de 2010, de los cuales todos se incorporan aquí por referencia en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención está en el campo de moléculas pequeñas que tienen actividad antiviral, particularmente contra influenza, y métodos para elaborar y usar las mismas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La influenza es causada por un virus ARN de la familia orthomyxoviridae . Hay tres tipos de virus de influenza: A, B y C. Los virus de' Influenza A infectan mamíferos (p.ej humanos, cerdos, hurones, caballos) y aves. Los Virus de influenza A son una preocupación por la salud global, y han sido responsables de tres pandemias principales que han eliminado a más de 50 millones de personas por todo el mundo ya que 190?. Por ejemplo, la "gripe española devastadora" (virus de influenza A de H1N1) en 1918 eliminó a más de veinte millones de personas por todo el mundo. Las pandemias subsecuentes, incluyendo la pandemia de gripe asiática en 1957 (H2N2), la pandemia de gripe de Hong Kong en 1968 (H3N2), la reaparición de H1N1 (gripe rusa) en 1970, junto con el virus de gripe aviar H5N1 en- 1997 y 2003, sugieren que la influenza pandémica o los posibles ataques bioterroristas con virus de gripe permanecen como una amenaza principal a la salud y seguridad global. A pesar de la fuerte influencia de virus de influenza en la salud pública durante todo historial, los tratamientos contra de norma de infecciones de influenza todavía permanecen inadecuados.
Los objetivos más comunes para la terapéutica basada en la molécula pequeña para combatir la virulencia de influenza incluyen el canal de ión M2 selectivo por el protón y neuramidasa protéica (NA) . El canal de ión M2 es integral al mantenimiento de la envoltura viral del virus de influenza A, mientras NA promueve en ciernes de partículas virales nacientes de la célula hospedera. La resistencia es común entre inhibidores dirigidos a ambos objetivos, y se ha hecho generalizada en aislados clínicos. Casi el 100 % de la influenza de 2008 H1N 1 virus (gripe de cerdos) las muestras son resistentes al inhibidor de neuramidasa oseltamivir (Tamiflu) , mientras más del 90 % de los virus H3N2 es resistente a los adamantanos de bloqueador de canal M2.
Además de la resistencia, los factores que incluyen el modo de administración y el impacto ambiental afectan el desarrollo de tratamientos de influenza efectivos. Por ejemplo, Zanamivir (Relenza) sólo puede administrarse mediante inhalación y puede no alcanzar el tejido pulmonar infectado que es mal ventilado. Adicionalmente, el fármaco extensamente usado y almacenado Oseltamivir no es degradado durante el curso del tratamiento de aguas residuales normal y asi plantea preocupaciones ambientales.
Los compuestos se necesita de antivirales que inhiben la replicación de influenza, reducen la virulencia de la infección de influenza, y/o previenen la infección de influenza .
Por lo tanto, es un objetivo de la invención para proporcionar compuestos antivirales que con eficacia tratan o previenen infecciones virales, particularmente infecciones de influenza, métodos para elaborar los compuestos, y métodos de usar los compuestos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los compuestos que tienen la actividad antiviral, particularmente contra la influenza, y los métodos para elaborar y usar los compuestos se describen aquí. En una modalidad, los compuestos tienen las fórmulas I-VI o sales farmacéuticamente aceptables de lo mismo.
En modalidades preferidas, los inhibidores NP tienen la estructura de la fórmula I: Ar Y Ar2 X W Z Ar3 (Formula I) donde Arl, Are, y Ara son cada cual indistintamente grupos de arilo o heteroarilo sustituidos o no sustituidos; X, Y y Z están indistintamente ausentes (es decir, son una unión directa) o se seleccionan a partir de-C (=0)—S (=0)-so2-,-N (Rl)--C (R2) =C (R3) - y-C (R4R5) n-, donde n es 0 a 6 y donde R1-R5 son cada cual indistintamente seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo de C1-C6 lineal o ramificado, alquinilo de C1-C6 lineal o ramificado, o alcoxilo de C1-C6 lineal y ramificado; y W es un grupo lineal o un grupo cíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido 5-7-miembro (Cy) .
En algunas modalidades, Arl es sustituido con hidrógeno, hidroxilo, nitro, amino, o azida; Are es sustituido con un grupo metilo; X es C=0; Y y Z están ausentes; Cy es la piperazina; y/o Ar3 es sustituido con un grupo halo, un grupo nitro, o una combinación del grupo nitro y halo.
En algunas modalidades, Cy es un anillo insaturado 5-7-miembro sustituido que contiene 2 átomos de nitrógeno, donde un átomo de nitrógeno es unido a X y otro átomo de nitrógeno es unido a Z.
En una modalidad preferida, Cy es una piperazina sustituida, donde NI (N en la 1 posición) es unido a X y N4 (N en el de 4 posiciones) es unido a Z.
En algunas modalidades, los inhibidores NP tienen la estructura de la (formula II) donde Arl y Ar3 son cada cual indistintamente grupos de arilo o heteroarilo sustituidos o no sustituidos; X, Y y Z están indistintamente ausentes o seleccionados del grupo que comprende-C (=0)—S (=0)-so2-,-N (RIO)—C (Rll) =C (R12) - y-C (R13R14) n-, n, g, y m son indistintamente 0 a 6; T, Q, y R son indistintamente seleccionados de C (R8R9) , nitrógeno, oxígeno, fósforo, silicio, azufre, y arsénico; A y D son cada cual indistintamente CR15R16 o NR17; donde R4 y R8-R17 son indistintamente seleccionados de hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo de C1-C6 lineal o ramificado, alquinilo de C1-C6 lineal o ramificado, o alcoxilo de C1-C6 lineal y ramificado, amino, azida, ciano, nitro, nitrilo, isonitrilo, amida, carboxilato, urea, guanidina, isocianato, isotiocianato, y tioéter, o donde-CR15R16-, -NR17-, o combinaciones de lo mismo, cuando se consideran conjuntamente con los grupos metileno opcionales que se conectan entre si, forman una estructura cíclica de 5-8-miembros .
En algunas modalidades, Arl es sustituido con hidrógeno, hidroxilo, nitro, amino, o azida; X es-C=0; Y y Z están ausentes, y Ar3 es sustituido con un grupo halo, un grupo nitro, o una combinación del grupo nitro y halo.
En una modalidad preferida, R4 es metilo.
En algunas modalidades, Q es carbono, T es oxígeno, y R es nitrógeno. En algunas modalidades, g y m son 1 y A y D son NR1 7, donde A-D define una piperazina.
En algunas modalidades, los inhibidores NP tienen la estructura de la fórmula III: (formula III) donde Arl y Ar3 son cada cual indistintamente grupos de arilo o heteroarilo sustituidos o no sustituidos; X, Y y Z están indistintamente ausentes o seleccionados del grupo que comprende-C (=0)—S (=0)-so2-,-N (RIO)—C (Rl), =C (R12) - y-c (R14R15) n-, n, g, y m son indistintamente 0 a 6; A, D, T, Q, y R son indistintamente seleccionados de C (R8R9) , nitrógeno, oxigeno, fósforo, azufre, silicio, y arsénico; donde R4 y R8-R15 son indistintamente seleccionados de hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo de C1-C6 lineal o ramificado, alquinilo de C1-C6 lineal o ramificado, o alcoxilo de C1-C6 lineal y ramificado, amino, azida, ciano, nitro, nitrilo, isonitrilo, amida, carboxilato, urea, guanidina, isocianato, isotiocianato, y tioéter.
En algunas modalidades, Arl es sustituido con hidrógeno, hidroxilo, nitro, amino, o azida; X es C=0; Y y Z están ausentes, y Ara es sustituida con un grupo halo, un grupo nitro, o una combinación del grupo nitro y halo.
En una modalidad preferida, Q es carbono, T es oxigeno, y R es nitrógeno.
En algunas modalidades, A y D son nitrógeno.
En algunas modalidades, R4 y R13 son indistintamente hidrógeno o metilo. En modalidades preferidas, R4 es metilo y R13 es hidrógeno.
En algunas modalidades, la composición los inhibidores NP tienen la estructura de la fórmula IV: (formula IV) donde X, Y y Z están indistintamente ausentes o seleccionados del grupo que comprende-C (=0)--S (=0)-so2-,-N (RIO)—C (Rll) =C (R12) - y-C (R13R14) n-; donde n es 0 a 6; T, Q, y R son indistintamente seleccionados de C (R8R9) , nitrógeno, oxigeno, fósforo, silicio, azufre, y arsénico; y Cy es un grupo cíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido 4-7-miembro; y donde R1-R14 son indistintamente seleccionados de hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo de C1-C6 lineal o ramificado, alquinilo de C1-C6 lineal o ramificado; o alcoxilo de C1-C6 lineal y ramificado, amino, azida, ciano, nitro, nitrilo, isonitrilo, amida, carboxilato, urea, guanidina, isocianato, isotiocianato, y tioéter.
En algunas modalidades, Cy es un anillo insaturado 5-7-miembro sustituido que contiene 2 átomos de nitrógeno, donde un átomo de nitrógeno es unido a X y otro átomo de nitrógeno es unido a Z.
En una modalidad preferida, Cy es una piperazina sustituida, donde NI es unido a X y N4 es unido a Z, Y y Z están ausentes, X es C=0, T es oxígeno, Q es carbono, y R es nitrógeno .
En algunas modalidades, R1-R4 y R5-R7 son indistintamente seleccionados de un grupo halo, un grupo nitro, o una combinación del grupo nitro y halo. En modalidades preferidas, R4 es un grupo metilo.
En algunas modalidades, los inhibidores NP tienen la estructura de la fórmula V: (formula V) donde Arl, Are, y Ara son cada cual indistintamente grupos de arilo o heteroarilo sustituidos o no sustituidos X, Y; y Z están indistintamente ausentes o seleccionados del grupo que comprende-C=0, -S=0, -S02 , -N (Rl) =0,-C=C, y-C (R2R4n n, g, y m es indistintamente 0 a 6; Los Q y T son indistintamente seleccionados de nitrógeno o CR4 ; y R1-R4, RIO, y Rll, son indistintamente seleccionados de hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo de C1-C6 lineal o ramificado, alquinilo de C1-C6 lineal o ramificado, o alcoxilo de C1-C6 lineal y ramificado, amino, azida, ciano, nitro, nitrilo, isonitrilo, amida, carboxilato, urea, guanidina, isocianato, isotiocianato, y tioéter .
En algunas modalidades, los Q y T son ambos nitrógeno. En algunas modalidades, RIO es un grupo metilo y Rll, es hidrógeno. En otra modalidad, RIO y Rll son ambos hidrógeno.
En algunas modalidades, Y y Z están ausentes y X es C=0. En algunas modalidades, g y m son 1.
En úna modalidad preferida, Arl y Ara son fenilo sustituido, Arl es un isoxazol sustituido, Y y Z están ausentes, X es C=0, Q y T son nitrógeno, g y m son 1, RIO es metilo y R, es hidrógeno.
En algunas modalidades, los inhibidores NP tienen la estructura de la fórmula VI: (formula VI) donde X, Y y Z están indistintamente ausentes o seleccionados del grupo que comprende-C (=0)—S (=0)-so2-,-N (R12)~C (R14) =C (R14) - y-C (R15R16) n, n, g, y m son indistintamente 0 a 6; Los Q y T son indistintamente seleccionados de nitrógeno o CR17; y R1-R17 son indistintamente seleccionados de hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo de C1-C6 lineal o ramificado, alquinilo de C1-C6 lineal o ramificado, o alcoxilo de C1-C6 lineal y ramificado, amino, azida, ciano, nitro, nitrilo, isonitrilo, amida, carboxilato, urea, guanidina, isocianato, isotiocianato, y tioéter.
En algunas modalidades, los Q y T son ambos nitrógeno.
En algunas modalidades, R, 0 es un grupo metilo y Rll es hidrógeno. En otras modalidades, tanto RIO como Rll son hidrógeno .
En algunas modalidades, Y y Z están ausentes y X es C=0. En algunas modalidades, g y m son 1.
En algunas modalidades, R1-R4 y R5-R7 son indistintamente seleccionados de un grupo halo, un grupo nitro, o una combinación del grupo nitro y halo.
En algunas modalidades aqui descrito, Are es 5 heteroarilos miembros que tienen dos heteroátomos en 1,2 o 1,3 posiciones, incluyendo un doble enlace entre carbono y el heteroátomo, p.ej, nitrógeno.
En algunas modalidades aqui descrito, Are es 5 heteroarilo miembro que tiene el átomo de nitrógeno y el átomo oxigeno en 1,2 o 1,3 posiciones que tiene un doble enlace entre carbono y nitrógeno.
En algunas modalidades aqui descrito, Arl y Ara son es fenilo sustituido .con 1, 2, 3, 4, o 5 sustitutos, preferentemente sustituidos con 2 sustitutos en 2,4 o 2,6 posiciones, y/o preferentemente sustituido con un sustituto en el de 2 posiciones.
Los compuestos pueden administrarse para prevenir y/o tratar una infección viral, como la influenza. Los compuestos pueden administrarse parenteralmente, tal como en forma de una solución o suspensión, o entéricamente, tal como en forma de una tableta o cápsula.
Las composiciones farmacéuticas contienen una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos descritos aquí. El intervalo de una cantidad efectiva puede variar del paciente al paciente; sin embargo, la dosis óptima es fácilmente determinable por expertos en la técnica, como el médico que prescribe. Las dosis pueden cuantificarse por la cantidad total determinada (p.ej por dosis o por día) o por la concentración. En una modalidad, las dosis de 0.01, 0.05, 0.1, 0.2, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 100, 250, 500 y 1000mg/kg/dia pueden ser adecuadas para el tratamiento. En otra modalidad, la dosis diaria es 0.2 a 250mg/kg.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura la es la estructura química del Compuesto 1.
La Figura Ib es un gráfico mostrando el porcentaje de reducción en unidades formadoras de placas (PFU) como una función de la concentración del Compuesto 1.
La Figura 2a es la estructura química del Compuesto 2.
La Figura 2b es un gráfico mostrando el porcentaje de reducción en unidades formadoras de placas (PFU) como una función de la concentración del Compuesto 2.
La Figura 3a es la estructura química del Compuesto 3.
La Figura 3b es un gráfico mostrando el porcentaje de reducción en unidades formadoras de placas (PFU) como una función de la concentración del Compuesto 3.
La Figura 4a es la estructura química del Compuesto 4.
La Figura 4b es un gráfico mostrando el porcentaje de reducción en unidades formadoras de placas (PFU) como una función de la concentración del Compuesto 4.
La Figura 5a es la estructura química del Compuesto 5.
La Figura 5b es un gráfico mostrando el porcentaje de reducción en unidades formadoras de placas (PFU) como una función de la concentración del Compuesto 5.
La Figura 6a es la estructura química del Compuesto 6.
La Figura 6b es un gráfico mostrando el porcentaje de reducción en unidades formadoras de placas (PFU) como una función de la concentración del Compuesto 6.
La Figura 7a es la estructura química del Compuesto 7.
La Figura 7b es un gráfico mostrando el porcentaje de reducción en unidades formadoras de placas (PFU) como una función de la concentración del Compuesto 7.
La Figura 8a es la estructura química del Compuesto 8.
La Figura 8b es un gráfico mostrando el porcentaje de reducción en unidades formadoras de placas (PFU) como una función de la concentración del Compuesto 8.
La Figura 9a es la estructura química del Compuesto 9.
La Figura 9b es un gráfico mostrando el porcentaje de reducción en unidades formadoras de placas (PFU) como una función de la concentración del Compuesto 9.
La Figura 10a es la estructura química del Compuesto 10.
La Figura 10b es un gráfico mostrando el porcentaje de reducción en unidades formadoras de placas (PFU) como una función de la concentración del Compuesto 10.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN I. Definiciones El término "Alquilo" o su porción, como generalmente se usa aquí, incluye alquilo de cadena recta, alquilo de cadena ramificada, cicloalquilo, alquilo cicloalquilo sustituido, y cicloalquilo alquilo sustituido. Al menos que se indique otra cosa, alquilo generalmente tiene 1-30 átomos de carbono, 1-20 átomos de carbono, 1-10 átomos de carbono, 1-6 átomos de carbono, 1-5 átomos de carbono, preferentemente metilo, etilo o propilo. Alquilo de cadena recta o alquilo de cadena ramificada generalmente tienen 30 o menos átomos de carbono en su estructura primaria (p.ej, C1-C30 para el de cadena recta, C3-C30 para la cadena ramificada) , preferentemente 20 o menos, preferentemente 10 o menos, más preferentemente 6 o menos, con mayor preferencia 5 o menos. Igualmente, cicloalquilos tienen de 3-20 átomos de carbono en su estructura anular, preferentemente de 3-10 átomos de carbonos en su estructura anular, con mayor preferencia 5, 6 o 7 carbonos en la estructura anular. Los ejemplos de alquilo incluyen, entre otras cosas, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexilo) metilo, ciclopropilmetilo, y homólogos e isómeros de, por ejemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo.
El término "alquilo", incluye una o más substituciones a uno o más átomos de carbono del radical hidrocarburo asi como heteroalquilos . Los sustitutos adecuados incluyen, entre otras cosas, halógenos, como flúor, cloro, bromó, o yodo; hidroxilo; -NR1R2, donde Rl y R2 son indistintamente hidrógeno, alquilo, o arilo, y donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente cuaternizado; -SR, donde R es hidrógeno, alquilo, o arilo; -CN; -N02 ; -COOH; carboxilato; - CARAMBA, -COOR, O-C0NR2, donde R es hidrógeno, alquilo, o arilo; azida, aralquilo, alcoxilo, imino, fosfonato, fosfinato, sililo, éter, sulfonilo, sulfonamido, heterociclilo, porciones aromáticas o heteroaromaticas, - CF3 ; -NCOCOCH2CH2 ; -NCOCOCHCH; -NCS; y combinaciones de lo mismo.
El término "alquenilo" o su porción, como generalmente se usa aquí, incluye la cadena recta o alquenilo de cadena ramificada, el cicloalquenilo, alquilo cicloalquenilo sustituido y "alquinilo" o esto la porción como generalmente se usa aquí incluye cadena recta o grupos de alquinilo de cadena ramificada o cicloalquinilo grupos (aliciclicos ) , alquilo cicloalquenilo sustituido, grupos de cicloalquinilo o cicloalquilo grupos de alquinilo sustituidos. Al menos que se indique otra cosa, alquenilo y alquinilo generalmente tienen 2-30 átomos de carbono, 2-20 átomos de carbono, 2-10 átomos de · carbono, 2-6 átomos de carbono, 2-5 átomos de carbono. Alquenilo de cadena recta o alquenilo de cadena ramificada o alquinilo generalmente tienen 30 o menos átomos de carbono en su estructura primaria (p.ej, C1-C30 para el de cadena recta, C3-C30 para la cadena ramificada) , preferentemente 20 o menos, preferentemente 10 o menos, más preferentemente 6 o menos, con mayor preferencia 5 o menos. Alquenilo o alquinilo generalmente tienen de 2-30 carbonos en la cadena, preferentemente de 2-20 carbonos en la cadena, preferentemente de 2-10 carbonos en la cadena, más preferentemente de 2-6 carbonos, con mayor preferencia de 2-5 carbonos. Igualmente, el cicloalquenilo o el cicloalquinilo tienen de 3-20 átomos de carbono en su estructura anular, preferentemente de 3-10 átomos de carbonos en su estructura anular, con mayor preferencia 5, 6 o 7 carbonos en la estructura anular. Los ejemplos de cicloalquenilo o grupos de cicloalquinilo incluyen, entre otras cosas, vinilo, de 2 propenilos, crotilo, de 2 isopentenilos, 2- (butadienilo) , de 2,4 pentadienilos, pentadienilo) , el etinilo, 1-y de 3 propinilos, y de 3 butinilos.
El término "alquenilo" y "alquinilo" incluye una o más substituciones a uno o más átomos de carbono del radical hidrocarburo. Los sustitutos adecuados incluyen, entre otras cosas,. halógenos, como flúor, cloro, bromo, o yodo; hidroxilo; -NR1R2, donde Rl y R2 son indistintamente hidrógeno, alquilo, o arilo, y donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente cuaternizado; -SR, donde R es hidrógeno, alquilo, o arilo; -CN; -N02 ; -COOH; carboxilato; - CARAMBA, -COOR, O-C0NR2, donde R es hidrógeno, alquilo, o arilo; azida, aralquilo, alcoxilo, imino, fosfonato, fosfinato, sililo, éter, sulfonilo, sulfonamido, heterociclilo, porciones aromáticas o heteroaromaticas, - CF3 ; -NCOCOCH2CH2 ; -NCOCOCHCH; -NCS ; y combinaciones de lo mismo.
El 'término "arilo", o su porción, como generalmente se usa aquí, se refiere a carbono el anillo aromático con base, que tiene de 6 a 30 átomos de carbono, preferentemente de 6 a 18 átomos 'de carbono, y se conforma de un anillo aromático o una pluralidad de anillos aromáticos fusionados, que pueden por ejemplo, incluir fenilo, bifenilo, naftilo, acenaphthenyl, acenaphthylenyl , antracenilo, fluorenilo, phenalenyl, fenantrenilo . El grupo de arilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más porciones seleccionadas del grupo que comprende alquilo, -NR1R2 , donde Rl y R2 son indistintamente hidrógeno, alquilo, o arilo, y donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente cuaternizado, azida, hidroxilo, acilo, amino, halo, alquilamino, alcoxilo, ariloxilo, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido de fosfónico, fosfato, o fosfonato, desprotegido, o protegido si es necesario, tan conocido por los expertos en la técnica, por ejemplo, como mostrado en el Greene, et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Tercera Edición, 2002. En algunas modalidades, alquilo incluye alquilo C1-C10, C1-C6 alky, C1-C3 alky, metilo, etilo y/o propilo, etc. El término "arilo" incluye una o más substituciones a uno o más átomos de carbono del radical hidrocarburo. Los sustitutos adecuados incluyen, entre otras cosas, halógenos, como flúor, cloro, bromo, o yodo; hidroxilo; -NR1R2, donde Rl y R2 son indistintamente hidrógeno, alquilo, o arilo, y donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente cuaternizado; -SR, donde R es hidrógeno, alquilo, o arilo ; -CN ; -N02 ; -COOH ; carboxilato ; - CARAMBA, -COOR, O-C0NR2, donde R es hidrógeno, alquilo, o arilo; azida, aralquilo, alcoxilo, imino, fosfonato, fosfinato, sililo, éter, sulfonilo, sulfonamido, heterociclilo, porciones aromáticas o heteroaromaticas , - CF3 ; -NCOCOCH2CH2 ; -NCOCOCHCH; -NCS; y combinaciones de lo mismo.
Los términos "cavidad del sitio de unión" o "sitio de unión", como generalmente se usa aquí, se refieren a una región de una molécula o complejo molecular que, a consecuencia de su configuración, favorablemente se asocia con, o es ocupado por, una porción o la región de la misma molécula o complejo molecular, o una porción o región de una diferente molécula, complejo molecular, y/o compuesto químico. Como se valorará por expertos en la técnica, la naturaleza de la cavidad dentro de una cavidad del sitio de unión variará de la molécula a la molécula.
El término "sitio de unión a nucleozin ", como generalmente se usa aquí, se refiere a un sitio en la nucleoproteina de influenza (NP) Un ubicado en el dominio de cuerpo al dorso de la influenza Un NP. En esta conformación nucleozin se ubica entre residuos 280 a 311 en el surco. Los expertos en la técnica valorarán que el sitio de unión de nucleozin es ligeramente diferente según el compuesto unido en esa parte y puede incorporar otros contactos en vez de y/o además de estos descritos aquí.
El término "heterociclo" o su porción o "heterocíclico" , como generalmente se usa aquí, se refiere a uno o más anillos de 5-12 átomos, preferentemente 5-7 átomos, con o sin insaturación o carácter aromático y que tiene al menos un átomo de anillo que no es carbono. Los heteroátomos preferidos incluyen el azufre, oxígeno, y nitrógeno. Múltiples anillos pueden ser fusionados, como en quinolino o benzofurano. Los grupos de heterociclo particularmente preferidos son anillos 5-10-miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de O, S, P, Si, Como, y N. Los heterociclos incluyen, entre otras cosas azolidine, pirrol, oxolane, furan, thiolane, tiofeno, phospholane, phosphole, silano, silole, arsolane, arsole, imidazolina, pirazolidina, imidazol, imidazolina, pirazol, pirazolina, oxazolidina, isoxazolidine , oxazol, oxazolina, isoxazol, isoxazolina, thiazolidine, isothiazolidine, tiazol, thiazoline, isothiazole, isothiazoline, dioxolano, oxathiolane, dithiolane, tiazol, dithiazole, furazan, oxadiazole, thiadiazole, tetrazol, piperidina, piridina, pirano, tetrahidropirano, thiane, tiopirano, piperazina, diazine, morpholino, oxacina, tiazina, dithiane, dioxano, dioxin, triazina, trioxane, tetrazine, azapane, azepine, oxepane, oxepine, thiepane, thiepine, azocane, azocine, oxecane, y thiocane. El heterociclo o el heterociclo también se refieren a anillos sustituidos, como definido en "el arilo" o "alquilo". . En algunas modalidades, el "heterociclo" o "heterociclo" incluye un doble enlace entre carbono y el heteroátomo, p.ej, nitrógeno.
El término "heterociclo", incluye una o más substituciones a uno o más carbono o heteroátomos. Los sustitutos adecuados incluyen, entre otras cosas, halógenos, como flúor, cloro, bromo, o yodo; hidroxilo; -NR1R2, donde Rl y R2 son indistintamente hidrógeno, alquilo, o arilo, y donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente cuaternizado; -SR, donde R es hidrógeno, alquilo, o arilo; -CN; -N02 ; -CO0H; carboxilato; - CARAMBA, -COOR, O-C0NR2, donde R es hidrógeno, alquilo, o arilo; azida, aralquilo, alcoxilo, imino, fosfonato, fosfinato, sililo, éter, sulfonilo, sulfonamido, heterociclilo, porciones aromáticas o heteroaromaticas , CF3;-NCOCOCH2CH2;-NCOCOCHCH;-NCS; y combinaciones de lo mismo .
El término "heteroarilo" o su porción, como generalmente se usa aquí, se refiere a un grupo aromático que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de N, 0, P, Si, Como, o átomos (s) S o una combinación de lo mismo, qué grupo de heteroarilo es opcionalmente sustituido en el átomo (s) de nitrógeno o carbono. Los anillos de heteroarilo también pueden ser fusionados con uno o más hidrocarburo cíclico, heterociclo, arilo, o anillos de heteroarilo. El heteroarilo incluye, entre otras cosas, los heteroarilos 5-miembros que tienen un heteroátomo (p.ej, tiofenos, pyrroles, furans); 5 heteroarilos miembros que tienen dos heteroátomos en 1,2 o 1,3 posiciones (p.ej, oxazoles, pirazoles, imidazoles, tiazoles, purinas); los heteroarilos 5-miembros que tienen tres heteroátomos (p.ej, triazoles, thiadiazoles) ; los heteroarilos 5-miembros que tienen 3 heteroátomos; heteroarilos 6-miembros con un heteroátomo (p.ej, piridina, quinolino, isoquinolina, phenanthrine , 5,6-cycloheptenopyridine) ; Heteroarilos 6-miembros con dos heteroátomos (p.ej, piridazinas, cinnolines, phthalazines , pirazinas, pirimidinas, quinazolinas) ; heteroarilos 6-miembros con tres heteroátomos (p.ej, de 1,3,5 triazinas) ; y heteroarilos 6-miembros con cuatro heteroátomos. Los grupos de heteroarilo particularmente preferidos son anillos 5-10-miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, S, y N. En algunas modalidades, el "heteroarilo" incluye un doble enlace entre carbono y el heteroátomo, p.ej, nitrógeno.
El término "heteroarilo", incluye una o más substituciones a uno o más átomos de carbono o heteroátomos. Los sustitutos adecuados incluyen, entre otras cosas, halógenos, como flúor, cloro, bromo, o yodo; hidroxilo; NR1R2, donde Rl y R2 son indistintamente hidrógeno, alquilo, o arilo, y donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente cuaternizado; -SR, donde R es hidrógeno, alquilo, o arilo; -CN;-N02;-C00H; carboxilato; - CARAMBA, -C00R, O-C0NR2, donde R es hidrógeno, alquilo, o arilo; azida, aralquilo, alcoxilo, imino, fosfonato, fosfinato, sililo, éter, sulfonilo, sulfonamido, heterociclilo, porciones aromáticas o heteroaromaticas, - CF3 ; -NCOCOCH2CH2 ; -NCOCOCHCH; -NCS; y combinaciones de lo mismo.
El término "de Influenza", como generalmente se usa aquí, se refiere al Virus de influenza A de mamífero, p.ej, H3N2, H1N1, H2N2, H7N7 y H5N1 (virus de influenza aviar) cepas y variantes de lo mismo.
"El complejo de baja energía, estable" como generalmente se usa aquí se refiere a un complejo donde un fármaco es ligado en el sitio de unión de la nucleopro'teina por el débil a fuerzas intermoleculares potentes incluyendo, entre otros, enlaces covalentes, uniones de hidrógeno, enlaces disulfuro, puentes salinos, enlaces iónicos, coordinación metálica, fuerzas hidrofóbicas, interacciones de van der Waals, interacciones de pi del catión, apilamiento de la pi, y combinaciones de lo mismo.
El término "nucleoproteina" o "NP", como generalmente se usa aquí, se refiere a cualquier proteína que estructuralmente se asocie con el ácido nucleico. Las nucleoproteinas ejemplificantes se identifican y secuenciado en ciertas cepas de virus de influenza. Las secuencias de muchas nucleoproteinas pueden encontrarse en la base de datos NCBI. Los números de acceso de GenBank de algunas secuencias NP ejemplificantes de la influenza pican un para el subtipo H1N1 son NP 040982 (AAA43467), para el subtipo H3N2 son AAZ38620 (YP308843) ; y para el subtipo H5N1 son AY856864 y AAF02400.
NP 040982 (AAA43467)[SEQ ID NO:5]: ASQGT RSYEQMETDGERQNATEIRASVG MIGGIGRFYIQMC TELKLSDYEGRLIQNSLTIERMVLSAFDERRNKYLEEHPSAGKDPKK TGGPIYRRV G WMRELILYDKEEIRRIWRQANNGDDATAGLTHMMIWHSNLNDAT YQRTRALVRTGMD PRMCSLMQGSTLPRRSGAAGAAVKGVGTMVMELVRMI RGINDRN FWRGENGRKTRIA YERMCNIL G FQTAAQKAMMDQVRESRDPGNAEFEDLTFLARSAL ILRGSVAHKSCL PACVYGPAVASGYDFEREGYSLVGIDPFRLLQNSQVYSLIRPNENPA HKSQLVWMACH SAAFEDLRVLSFIKGTKWPRGKLSTRGVQIASNENMETMESSTLELR SRYWAIRTRS GGNTNQQRASAGQISIQPTFSVQRNLPFDRTTVMAAFTGNTEGRTSD MRTEIIRMMES ARPEDVSFQGRGVFELSDE AASPIVPSFDMSNEGSYFFGDNAEEYD N AAZ38620 (YP308843) [SEQ ID N0:6]: MASQGTKRSYEQMETDGDRQNATEIRASVG MIDGIGRFYIQMC TEL LSDHEGRLIQNSLTIE MVLSAFDERRNKYLEEHPSAG DP K TGGPIYRRVDG WMRELVLYD EEIRRIWRQANNGEDATAGLTHIMIWHSNLNDAT YQRTRALVRTGMD PRMCSLMQGSTLPRRSGAAGAAV GIGTMVMELIRMVKRGINDRNF WRGENGRKTRSA YERMCNIL GKFQTAAQRAMVDQVRESRNPGNAEIEDLIFLARSALI LRGSVAH SCL P AC A YGP AVS SG YDFEKEG YSL VGIDPF LLQNSQI YS LIRPNENP AH SQLVW ACH SAAFEDLRLLSFIRGTKVSPRGKLSTRGVQIASNENMDN GSSTLELR SGYWAIRTRS GGNTNQQRASAGQTSVQPTFSVQRNLPFE STIMAAFTGNTEGRTSD MRAEHRMMEG AKPEEVSFRGRGVFELSDEKATNPIVPSFDMSNEGSYFFGDNAEEYD N AY856864[SEQ ID NO:7]: MASQGTKRSYEQMETGGERQNATEIRASVGRMVSGIGRFYIQMC TEL LSDYEGRLIQNSITIERMVLSAFDERRNRYLEEHPSAG DPKKT GGPIYRRRDG WVRELILYDKEEIRRIWRQANNGEDATAGLTHLMIWHSNLNDATY QRTRALVRTGMD PRMCSLMQGSTLPRRSGAAGAAV GVGTMVMELIRMIKRGINDRNF WRGENGRRTRIA YERMCNILKGKFQTAAQRAMMDQVRESRNPGNAEIEDLIFLARSALI LRGSVAHKSCL PACVYGLAVASGYDFEREGYSLVGIDPFRLLQNSQVFSLIRPNENPAH KSQLVWMACH SAAFEDLRVSSFIRGTRVVPRGQLSTRGVQIASNENMEAMDSNTLEL RSRYWAIRTRS GGNTNQRRASAGQISVQPTFSVQRNLPFERATIMAAFTGNTEGRTSD MRTEIIGMMES ARPEDVSFQGRGVFELSDE ATNPIVPSFDMNNEGSYFFGDNAEEYD N AAF02400[SEQ ID N0:8]: MASQGTKRSYEQMETGGERQNATEIRASVGRMVGGIGRFYIQMC TELKLSDQEGRLIQNSITVERMVLSAFDERRNRYLEEHPSAGKDP K TGGPIYRRRNG WVRELILYD EEIRRIWRQANNGEDATAGLTHMMIWHSNLNDAT YQRTRALVRTG D PRMCSLMQGSTLPRRSGAAGAAI GVGTMVMELIRMIKRGINDRNF WRGENGRRTRIA YERMCNILKG FQTAAQKAMMDQVRESRNPGNAEIEDLIFLARSALI LRGSVAHKSCL PACVYGLAVASGYDFEREGYSLVGIDPFRLLQNSQVFSLIRPKENPAH KSQLVWMACH SAAFEDLRVSSFIRGTRVIPRGQLSTRGVQIASNENVEAMDSSTLELR SRYWAIRTRS GGNTNQQRASAGQISVQPTFSVQRNLPFERVTIMAAFKGNTEGRTSD MRTEIIRMMES ARPEDVSFQGRGVFELSDEKATNPIVPSFDMSNEGSYFFGDNAEEYD N El término "nucleozin", como generalmente es referido aquí, tiene la estructura química como sigue: El término "farmacéuticamente aceptable", como generalmente se usa aquí, se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas farmacéuticas de dosificación que son, dentro del alcance de opinión médica acertada, adecuada para usarlo en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otros problemas o complicaciones conmensuradas con una proporción riesgo/beneficio razonable.
El término "sales farmacéuticamente aceptables", como generalmente se usa aquí, se refiere a derivados de los compuestos descritos donde el compuesto parental se modifica elaborando sales de ácido o. base de lo mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otras cosas, mineral o sales ácidas orgánicas de residuos alcalinos, como aminas; álcali o sales orgánicas de residuos ácidos, como ácidos carboxilicos . Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto parental formado, por ejemplo, de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen los derivados de ácidos inorgánicos tal como clorhídricos, bromhídricos , sulfúricos, sulfamic, fosfórico, nítrico y lo similar; y las sales preparadas de ácidos orgánicos tal como acético, propiónico, succínico, glicolico, esteárico, láctico, mélico, tartaric, cítrico, ascorbic, pamoico, maléico, hydroxymaleic, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxybenzoic, fumárico, tolunesulfonic, naftalensulfónico, metanosulfónico, etano disulfonic, oxálico, e isetiónico.
El término "sustituido", como generalmente se usa aquí, se refiere a una porción (p.ej, un grupo alquilo) sustituido con uno o más sustitutos incluyendo, entre otros: alquilo, alquenilo, alquinilo, ciclo.alquilo de C3-C8, halo, p.ej, fluoro, cloro, bromo, e iodo; ciano; alcoxilo; hidroxilo, fenilo; y fenilo sustituido.
El término " arilo sustituido ", como generalmente se usa aquí, se refiere a grupos de arilo que tienen uno o más grupos no interferentes como un sustituto. Para substituciones en un anillo de fenilo, los sustitutos pueden estar en cualquier orientación (es decir, orto, meta, y/o párrafo). En alguna modalidad, el arilo sustituido incluye 2, fenilo 6 disustituido, donde los dos sustitutos son como se define, preferentemente uno de ellos es halógeno, sobre todo Cl, y el otro es el nitro (N02) o ambos son halógeno, sobre todo Cl.
II. Compuestos Los compuestos que tienen actividad antiviral, particularmente contra virus de influenza, se describen aquí.
En algunas modalidades, los compuestos tienen las fórmulas I-VI a continuación, o sales farmacéuticamente aceptables de lo mismo.
En modalidades preferidas, los inhibidores NP tienen la estructura de la fórmula I: Ar1 Y Ar2 X W Z Ar3 (Formula I) donde Arl, el Ar2, y Ar3 son cada cual indistintamente grupos de arilo o heteroarilo sustituidos o no sustituidos; X, Y y Z están indistintamente ausentes (es decir, una unión directa) o seleccionado de-C (=0)—S (=0)-so2-,-N (Rl)--C (R2) =C (R3) - y-C (r4R5n-, donde n es O a 6 y donde R1-R5 son cada cual indistintamente seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo de C1-C6 lineal o ramificado, alquinilo de C1-C6 lineal o ramificado, o alcoxilo de C1-C6 lineal y ramificado; y W es un grupo lineal o ser 5-7 grupo cíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido miembro (Cy) .
En algunas modalidades, Arl es sustituido con hidrógeno, hidroxilo, nitro, amino, o azida; el Ar2 es sustituido con un grupo metilo; X es C=0; Y y Z están ausentes; Cy es la piperazina; y Ar3 es sustituido con un grupo halo, un grupo nitro, o una combinación del grupo nitro y halo.
En algunas modalidades, Cy es un anillo insaturado de 5-7 miembros sustituidos que contiene 2 átomos de nitrógeno, donde un átomo de nitrógeno es unido a X y otro átomo de nitrógeno es unido a Z.
En una modalidad preferida, Cy es una piperazina sustituida, donde NI es unido a X y N4 es unido a Z.
En algunas modalidades, los inhibidores NP tienen la estructura de la fórmula II: (formula II) donde Arl y Ar3 son cada cual indistintamente grupos de arilo o heteroarilo sustituidos o no sustituidos; X, Y y Z están indistintamente ausentes o seleccionados del grupo que comprende-C (=0)—S (=0)-so2-,-N (RIO)—C (Rll) =C (R12) - y C (rl3R14n-, n, g, y m son indistintamente 0 a 6; T, Q, y R son indistintamente seleccionados de C (R8R9), nitrógeno, oxigeno, fósforo, silicio, azufre, y arsénico; A y D son cada cual indistintamente CR15R16 o NR17; donde R4 y R8-R17 son indistintamente seleccionados de hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo de C1-C6 lineal o ramificado, alquinilo de C1-C6 lineal o ramificado, o alcoxilo de C1-C6 lineal y ramificado, amino, azida, ciano, nitro, nitrilo, isonitrilo, amida, carboxilato, urea, guanidina, isocianato, isotiocianato, y tioéter, o donde-CR15R16-, nR17-, o combinaciones de lo mismo, cuando se consideran conjuntamente con los grupos metileno opcionales que se conectan entre si, forman una estructura cíclica de 5-8-miembros .
En algunas modalidades, Arl' es sustituido con hidrógeno, hidroxilo, ' nitro, amino, o azida; X es-C=0; Y y Z están ausentes, y Ar3 es sustituido con un grupo halo, un grupo nitro, o una combinación del grupo nitro y halo.
En una modalidad preferida, R4 es metilo.
En algunas modalidades, Q es carbono, T es oxígeno, y R es nitrógeno.
En algunas modalidades, g y m son 1 y A y D son NR17, donde A-D define una piperazina.
En algunas modalidades, los inhibidores NP tienen la estructura de la fórmula III: (formula III) donde Arl y Ar3 son cada cual indistintamente grupos de arilo o heteroarilo sustituidos o no sustituidos; X, Y y Z están indistintamente ausentes o seleccionados del grupo que comprende-C (=0)—S (=0)-so2-,-N (RIO)—C (Rll) =C (R12) - y C (RlaR15) n-, n, g, y m son indistintamente 0 a 6; 5 A, D, T, Q, y R son indistintamente seleccionados de C (R8R9), nitrógeno, oxigeno, fósforo, azufre, silicio, y arsénico; donde R4 y R8-R15 son indistintamente seleccionados de hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo de C1-C6 lineal o ]_Q ramificado, alquenilo de C1-C6 lineal o ramificado, alquinilo de C1-C6 lineal o ramificado, o alcoxilo de C1-C6 lineal y ramificado, amino, azida, ciano, nitro, nitrilo, isonitrilo, amida, carboxilato, urea, guanidina, isocianato, isotiocianato, y tioéter.
^ En algunas modalidades, Arl es sustituido con hidrógeno, hidroxilo, nitro, amino, o azida; X es C=0; Y y Z están ausentes, y Ar3 es sustituido con un grupo halo, un grupo nitro, o una combinación del grupo nitro y halo.
En una modalidad preferida, Q es carbono, T es oxigeno, 20 y R es nitrógeno.
En algunas modalidades, A y D son nitrógeno.
En algunas modalidades, R4 y R13 son indistintamente hidrógeno o metilo. En modalidades preferidas, R4 es metilo y R13 es hidrógeno. 25 En algunas modalidades, la composición los inhibidores NP tienen la estructura de la fórmula IV: (formula IV) donde X, Y y Z están indistintamente ausentes o seleccionados del grupo que comprende-C (=0)—S (=0)-so2-,-N (RIO)—C (Rll) =C (R12) - y-C (R13R14) n-; donde n es O a 6; T, Q, y R son indistintamente seleccionados de C (R8R9) , nitrógeno, oxígeno, fósforo, silicio, azufre, y arsénico; y Cy es un 4-7 grupo cíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido miembro; y donde R1-R14 son indistintamente seleccionados de hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo de C1-C6 lineal o ramificado, alquinilo de C1-C6 lineal o ramificado, o alcoxilo de C1-C6 lineal y ramificado, amino, azida, ciano, nitro, nitrilo, isonitrilo, amida, carboxilato, urea, guanidina, isocianato, isotiocianato, y tioéter.
En algunas modalidades, Cy es un anillo insaturado de 5-7 miembros sustituidos que contiene 2 átomos de nitrógeno, donde un átomo de nitrógeno es unido a X y otro átomo de nitrógeno es unido a Z.
En una modalidad preferida, Cy es una piperazina sustituida, donde NI es unido a X y N4 es unido a Z, Y y Z están- ausentes, X es C=0, T es oxigeno, Q es carbono, y R es nitrógeno .
En algunas ¦ modalidades, R1-R4 y R5-R7 son indistintamente seleccionados de un grupo halo, un grupo nitro, o una combinación del grupo nitro y halo. En modalidades preferidas, R4 es un grupo metilo.
En algunas modalidades, los inhibidores NP tienen la estructura de la fórmula V: (formula V) donde Técnica, Ar2, y Ar3 son cada cual indistintamente grupos de arilo o heteroarilo sustituidos o no sustituidos; X, Y y Z están indistintamente ausentes o seleccionados del grupo que comprende-C=0, -S=0, -S02, -N (Rl) =0,-C=C, y-C (R2R3) n n, g, y m es indistintamente 0 a 6; Los Q y T son indistintamente seleccionados de nitrógeno o CR4; y R1-R4, RIO, y Rll son indistintamente seleccionados de hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, alqueniio de C1-C6 lineal o ramificado, alquinilo de C1-C6 lineal o ramificado, o alcoxilo de C1-C6 lineal y ramificado, amino, azida, ciano, nitro, nitrilo, isonitrilo, amida, carboxilato, urea, guanidina, isocianato, isotiocianato, y tioéter.
En algunas modalidades, los Q y T son ambos nitrógeno. En algunas modalidades, RIO es un grupo metilo y Rl, es hidrógeno. En otra modalidad, RIO y Rll son ambos hidrógeno.
En algunas modalidades, Y y Z están ausentes y X es C=0. En algunas modalidades, g y m son 1.
En una modalidad preferida, Arl y Ar3 son fenilo sustituido, el Ar2 es un isoxazol sustituido, Y y Z están ausentes, X es C=0, Q y T son nitrógeno, g y m son 1, RIO es metilo y Rll, es hidrógeno.
En algunas modalidades, los inhibidores NP tienen la estructura de la fórmula VI: donde X, Y y Z están indistintamente ausentes o seleccionados del grupo que comprende-C (=0)—S (=0)-so2-,-N (R12)—C (R13) =C (R14) - y -C (R15R16); n, g, y m son indistintamente 0 a 6; Los Q y T son indistintamente seleccionados de nitrógeno o CR17; y R1-R17 son indistintamente seleccionados de hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo de C1-C6 lineal o ramificado, alquinilo de C1-C6 lineal o ramificado, o alcoxilo de C1-C6 lineal y ramificado, amino, azida, ciano, nitro, nitrilo, isonitrilo, amida, carboxilato, urea, guanidina, isocianato, isotiocianato, y tioéter.
En algunas modalidades, los Q y T son ambos nitrógeno.
En algunas modalidades, RIO es un grupo metilo y Rll es hidrógeno. En otras modalidades, tanto RIO como Rll son hidrógeno .
En algunas modalidades, Y y Z están ausentes y X es C=0. En algunas modalidades, g y m son 1.
En algunas modalidades, R1-R4 y R5-R7 son indistintamente seleccionados de un grupo halo, un grupo nitro, o una combinación del grupo nitro y halo. En modalidades preferidas, R4 es un grupo metilo.
Los referidos compuestos ejemplificantes descritos aquí son : [4- (2-cloro-4-nitro-fenil) -piperazin-l-il ] - [3- (4-hidroxi-fenil ) -5-metilisoxazol-4-il] -metanona (Compuesto 1, fórmula estructural mostrada en la Figura la) ; [4- (2-cloro-4-nitro-fenil ) -piperazin-l-il] - [3-fenil-5-metil-isoxazol-4-il] -metanona (Compuesto 2, fórmula estructural mostrada en la Figura 2a) ; [4- (2-cloro-4-nitro-fenil) -piperazin-l-il] - [3- (4-amino-fenil) -metilisoxazol-4-il] -metanona (Compuesto 3, fórmula estructural mostrada en la Figura 3a) ; [4- (2-cloro-4-nitro-fenil) -piperazin-1-i1 ] - [3- (4-azido-fenil) -5-metilisoxazol-4-il] -metanona (Compuesto 4, fórmula estructural mostrada en la Figura 4a) ; [4- (2-cloro-4-nitro-fenil) -piperazin-1-i1 ] - [3- (2-cloro-fenil) -5-metilisoxazol-4-il] -metanona (Compuesto 5, fórmula estructural mostrada en la Figura 5a) ; [4- (2-cloro-4-nitro-fenil) -2-metil-piperazin-l-il] - [3-(2-cloro-fenil ) -5-metil-isoxazol-4-il ] -metanona (Compuesto 6, fórmula estructural mostrada en la Figura 6a) ; [4- (2-cloro-4-nitro-fenil) -2-metil-piperazin-l-il] - [3-fenil-5-metilisoxazol-4-il] -metanona (Compuesto 7, fórmula estructural mostrada en la Figura 7a) ; [4- (4-nitro-fenil) -piperazin-l-il ] - [3- (2-cloro-fenil) -5-metilisoxazol-4-il] -metanona (Compuesto 8, fórmula estructural mostrada en la Figura 8a) ; y [4- (4-nitro-fenil) -piperazin-l-il] - [3- (2, 6-dichloro-fenil) -5-metil-isoxazol-4-il] -metanona (Compuesto 9, fórmula estructural mostrada en la Figura 9a) . [4- (2-nitro-6-cloro-fenil) -piperazin-l-il] - [3- (2-cloro-fenil) -5-metil-isoxazol-4-il] -metanona (Compuesto 10, fórmula estructural mostrada en la Figura 10a) .
Los compuestos descritos aquí pueden administrarse como ácido libre o base libre o como una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos pueden sintetizarse del compuesto parental, que contiene una porción alcalina o ácida, por métodos químicos convencionales. En términos generales, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base adecuada o ácido en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, los medios no acuosos como el éter, acetato etílico, etanol, isopropanol, o acetonitrilo se prefieren. Las listas de sales adecuadas se encuentran en el Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000, p. 704.
B. Composiciones farmacéuticas Los compuestos descritos aquí, y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden formularse en formas farmacéuticas de dosificación adecuadas para entérico y administración parenteral usando métodos conocidos en la técnica .
Las composiciones farmacéuticas contienen una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos descritos aquí. "La cantidad efectiva" como generalmente se usa aquí se refiere a una cantidad, · o dosis, dentro del intervalo normalmente determinado o prescrito para demostrar un efecto antiviral, p.ej, in vitro o in vivo. El intervalo de una cantidad efectiva puede variar del paciente al paciente; sin embargo, la. dosis óptima es fácilmente determinable por expertos en la técnica, como el médico que prescribe. Tales intervalos están bien establecidos en la práctica clínica rutinaria y serán así fácilmente determinables a expertos en la técnica. Las dosis pueden cuantificarse por la cantidad total determinada (p.ej por dosis o por día) o por la concentración. Las dosis de 0.01, 0.05, 0.1, 0.2, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 100, 250, 500 y 1000mg/kg/día pueden ser adecuadas para el tratamiento. En una modalidad, la dosis diaria es 0.2 a 250mg/kg.
Los compuestos descritos aquí pueden combinarse con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y/o excipientes que se consideran seguros y efectivos y pueden administrarse a un paciente sin causar efectos secundarios biológicos indeseables o interacciones no deseadas. El portador es todo el presente de componentes en la formulación farmacéutica además del ingrediente activo o ingredientes. 1. Formulaciones parenterales Los compuestos descritos aquí pueden formularse para la administración parenteral. "Administración parenteral", como se utiliza aquí, administración de medios por cualquier método además de a través del aparato digestivo o rutas tópicas o localizadas no invasivas. Por ejemplo, la administración parenteral puede incluir la administración en un paciente intravenosamente, intradérmicamente, intraperitonealmente, intrapleurally, intratraquealmente, intramuscularmente, subcutáneamente, por la inyección, y por la infusión.
Las formulaciones parenterales pueden prepararse ya que las composiciones acuosas usando métodos se conocen en la técnica. Por lo común, tales composiciones pueden prepararse como formulaciones inyectables, por ejemplo, soluciones o suspensiones; formas sólidas adecuadas para usar para preparar soluciones o suspensiones mediante la adición de un medio de reconstitución antes de inyección, tal como micro -o nanoparticulas ; emulsiones, como emulsiones (w/o) de agua en aceite, aceite en agua (o/w) emulsiones, y microemulsiones de lo mismo, liposomas, o emulsomes.
El portador puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, uno o más polioles (p.ej, glicerol, propilenglicol, y polietilenglicol liquido), aceites, como aceites vegetales (p.ej, aceite de cacahuate, aceite de maiz, aceite de sésamo, etc. ) , y combinaciones de lo mismo. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de un recubrimiento, como la lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en caso de dispersiones y/o por el uso de surfactantes . En muchos casos, será preferible incluir a agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o sales, como el cloruro de sodio.
Las soluciones y las dispersiones de los compuestos activos como el ácido o base libre o sales farmacológicamente aceptables de lo mismo pueden prepararse en agua u otro solvente o medio de dispersión apropiadamente mezclado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables incluyendo, entre otros, surfactantes, dispersantes, emulsionantes, agentes de modificación de pH, y combinación de lo mismo.
Surfactantes adecuados pueden ser agentes tensoactivos aniónicos, catiónicos, anfotéricos o no iónicos. Surfactantes aniónicos adecuados incluyen, entre otras cosas, a los gue contienen carboxilato, sulfonato e iones de sulfato. Los ejemplos de surfactantes aniónicos incluyen el sodio, el potasio, el amonio de largos sulfonatos de alguilo de cadena y sulfonatos de arilo de alquilo, como el sulfonato de dodecilbenceno de sodio; sulfosuccinatos de sodio de dialquilo, como sulfonato de dodecilbenceno de sodio; sulfosuccinatos de sodio de dialquilo, como sodio bis - (2-ethylthioxyl) - sulfosuccinato; y sulfatos de alquilo, como lauril sulfato sódico. Surfactantes catiónicos incluyen, entre otras cosas, compuestos de amonio cuaternario, como cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cetrimonium bromuro, cloruro de amonio de dimetilbencilo de estearilo, polioxietileno y amina de coco. Los ejemplos de surfactantes no iónicos incluyen el monoestearato de etilenglicol, el miristato de propilenglicol , el monoestearato de glicerilo, el estearato de glicerilo, polyglyceryl-4-oleate, sorbitano acylate, sacarosa acylate, PEG 150 laurato, PEG 400 monolaurato, monolaurato de polioxietileno, polisorbatos , polioxietileno octylfenilether, PEG 1000 éter de cetilo, polioxietileno tridecyl éter, éter de butilo de polipropilenglicol, Poloxámero ® 401, stearoyl monoisopropanolamide, y polioxietileno amida de sebo hidrogenada. Los ejemplos de surfactantes anfotéricos incluyen el sodio N-dodecyl-alanine, sodio N-lauryl-iminodipropionate, myristoamphoacetate, betaina de laurilo y sulfobetaina de laurilo.
La formulación puede contener un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos. Los conservantes adecuados incluyen, entre otras cosas, parabenos., clorobutanol , fenol, ácido sórbico, y timerosal. La formulación también puede contener un antioxidante para prevenir la degradación del agente (s) activos.
La composición es por lo común amortiguada a un pH de 3-8 para la administración parenteral mediante reconstitución. Los amortiguadores adecuados incluyen, entre otras cosas, amortiguadores de fosfato, amortiguadores de acetato, y amortiguadores de citrato.
Los polímeros hidrosolubles a menudo son usados en formulaciones para la administración parenteral. Los polímeros hidrosolubles adecuados incluyen, entre otras cosas, la polivinilpirrolidona, el dextrán, la carboximetilcelulosa, y el polietilenglicol .
Las soluciones inyectables estériles pueden prepararse incorporando los compuestos activos a la cantidad requerida en el solvente adecuado o medio de dispersión con uno o más de los excipientes enumerados con anterioridad, como requerido, seguido de la esterilización por filtración. En términos generales, las dispersiones se preparan incorporando diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión alcalino y los otros ingredientes requeridos de los enumerados con anterioridad. En caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de la preparación son secado en vacío y métodos de liofilización que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional de una solución previamente esterilizada por filtración de lo mismo. Los polvos pueden prepararse de tal forma que las partículas son porosas en la naturaleza, que puede aumentar la disolución de las partículas. Los métodos para elaborar partículas porosas son conocidos en la técnica.
Las formulaciones parenterales descritas aquí pueden formularse para la liberación controlada que incluye liberación inmediata, liberación retardada, liberación prolongada, liberación pulsátil, y combinaciones de lo mismo.
Para la administración parenteral, uno o más los inhibidores de NP, y los uno o más agentes activos adicionales opcionales, pueden incorporarse en microparticulas, nanoparticulas, o combinaciones de lo mismo que proporcionan la liberación controlada. En modalidades donde las formulaciones contienen dos o más fármacos, los fármacos pueden formularse para el mismo tipo de la liberación controlada (p.ej, retardado, extendido, inmediato, o pulsátil) o los fármacos pueden ser indistintamente formulados para tipos distintos de la liberación (p.ej, inmediato y retardado, inmediato y extendido, retardado y extendido, retardado y pulsátil, etc.).
Por ejemplo, los compuestos y/o los uno o más agentes activos adicionales pueden incorporarse en microparticulas poliméricas que proporcionan la liberación controlada del fármaco (s) . La liberación del fármaco (s) se controla por la difusión del fármaco (s) de las microparticulas y/o la degradación de las partículas poliméricas por la hidrólisis y/o degradación enzimática. Los polímeros adecuados incluyen etilcelulosa y otros derivados naturales o derivados de celulosa sintética.
Los polímeros que son de una manera lenta solubles y forman un gel en un ambiente acuoso, como hidroxipropil metilcelulosa u óxido de polietileno también pueden ser adecuados como materiales para el fármaco que contiene microparticulas . Otros polímeros incluyen, entre otras cosas, polianhídridos , poli (anhídridos de éster) , ácidos de polihidroxilo, como el poliláctido (PLA), poliglicólido (PGA) , poli (lactide-co-glycolide) (PLGA), poly-3-hydroxybutyrate (PHB) y copolímeros de lo mismo, poly-4-hydroxybutyrate (P4HB) y copolímeros de lo mismo, policaprolactona y copolímeros de lo mismo, y combinaciones de lo mismo.
Alternativamente, el fármaco (s) puede incorporarse en microparticulas preparadas de materiales que son insolubles en la solución acuosa o de una manera lenta solubles en la solución acuosa, pero tienen capacidad de degradarse dentro de la extensión de soldado por medios que incluyen la degradación enzimática, la acción surfactante de ácidos de bilis, y/o la erosión mecánica. Como se utiliza aquí, el término "de una manera lenta soluble en agua" se refiere a materiales que no son disueltos en agua dentro de un período de 30 minutos. Los ejemplos preferidos incluyen grasas, sustancias grasas, ceras, sustancias parecidas a una cera y mezclas de lo mismo. Las grasas adecuadas y las sustancias grasas incluyen alcoholes grasos (como laurilo, estearilo de miristilo, cetilo o alcohol cetostearyl) , ácidos grasos y derivados, incluyendo, entre otros, ésteres de ácido graso, glicéridos de ácido graso (mono - diglicéridos y triglicéridos) , y grasas hidrogenadas. Los ejemplos específicos incluyen, aceite vegetal entre otras cosas hidrogenado, aceite de algodón hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado, aceites hidrogenados disponibles bajo' el nombre comercial Sterotex ®, ácido esteárico, manteca de cacao, y alcohol de estearilo. Las ceras adecuadas y los materiales parecidos a una cera incluyen ceras naturales o sintéticas, hidrocarburos, y ceras normales. Los ejemplos específicos de ceras incluyen cera de abejas, glycowax, cera de ricino, cera carnauba, parafinas y cera · candelilla . Como se utiliza aquí, un material parecido a una cera se define como cualquier material que sea normalmente sólido a temperatura ambiente y tenga una temperatura de fusión de aproximadamente 30 a 300°C.
En. algunos casos, esto puede ser deseable para alterar la tasa de la penetración hídrica en las micropartículas . Con este fin, el control de la tasa (wicking) agentes puede formularse junto con las grasas o ceras enumeradas con anterioridad. Los ejemplos de materiales que controlan la tasa incluyen ciertos derivados de almidón (p.ej, maltodextrina cérea y tambor almidón de callo secado) , derivados de celulosa (p.ej, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, y carboximetilcelulosa) , ácido algínico, lactosa y talco.
Además, surfactante farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, lecitina) puede agregarse para facilitar la degradación de tales microparticulas .
Las proteínas que son el agua insoluble, como el zein, también pueden usarse como materiales para la formación de fármaco que contiene microparticulas. Además, las proteínas, los polisacáridos y las combinaciones de lo mismo que son hidrosolubles . pueden formularse con el fármaco en microparticulas y posteriormente entrecruzado para formar una red insoluble. Por ejemplo, las ciclodextrinas pueden formarse en complejos con moléculas de fármaco individuales y posteriormente entrecruzado.
La encapsulación o la incorporación del fármaco en materiales portadores para producir el fármaco que contiene microparticulas pueden lograrse métodos de formulación farmacéutica a través de conocidos. En caso de la formulación en grasas, ceras o materiales parecidos a una cera, el material portador es por lo común calentado mayor a su temperatura de fusión y el fármaco se agregan para formar una mezcla que comprende partículas de fármaco suspendidas en el material portador, fármaco disuelto en el material portador, o una mezcla de lo mismo. Las microparticulas pueden ser formuladas posteriormente a través de varios métodos incluyendo, entre otros, los procesos de coagularse, extrusión, refrigeración por aspersión o dispersión acuosa.
En un proceso preferido, la cera se calienta mayor a su temperatura de fusión, el fármaco se agrega, y la mezcla de fármaco de la cera fundida es coagulada bajo agitación constante ya que la mezcla se enfria. Alternativamente, la mezcla de fármaco de. la cera fundida puede ser extruida y spheronized para formar sedimentos o perlas. Las descripciones detalladas de estos procesos pueden encontrarse en "Remington - el The science and practice of pharmacy", 20a Edición, Jennaro y. Al-., (Phila, Lippencott, Williams, y Wilkens, 2000) .
Para algunos materiales portadores esto puede ser deseable para usar un método de evaporación de solvente para producir el fármaco que contiene microparticulas . En este fármaco de caso y material portador son co-disueltos en un solvente mutuo y las microparticulas pueden producirse posteriormente por varios métodos incluyendo, entre otros, formando una emulsión en agua u otros medios adecuados, secado por pulverización o evaporando apagado el solvente de la solución a granel y moliendo el material resultante.
En algunas modalidades, el fármaco en forma particulada es homogéneamente dispersado en un material hidroinsoluble o de una manera lenta hidrosoluble . Para minimizar el tamaño de las partículas de fármaco dentro de la composición, el polvo de fármaco sí mismo puede ser molido para generar partículas finas antes de la formulación. El proceso de la molienda a chorro, conocida en la técnica farmacéutica, puede usarse para este fin. En algunas modalidades el fármaco en forma particulada es homogéneamente dispersado en una cera o cera como la sustancia calentando la cera o cera como la sustancia mayor a su temperatura de fusión y adicionando las partículas de fármaco al agitar la mezcla. En este caso surfactante farmacéuticamente aceptable puede agregarse a la mezcla para facilitar la dispersión de las partículas de fármaco.
Las partículas también pueden recubrirse con uno o más recubrimientos de liberación modificada. Esteres sólidos de ácidos grasos, que son hidrolizados por lipasas, pueden ser el aerosol recubierto en partículas de fármaco o micropartículas . Zein es un ejemplo de una proteína naturalmente hidroinsoluble . Esto puede recubrirse en el fármaco que contiene micropartículas o partículas de fármaco por el recubrimiento de aerosol o por métodos de granulación en húmedo. Además de materiales naturalmente hidroinsolubles , algunos sustratos de enzimas digestivas pueden someterse a tratamiento con el entrecruzamiento de procedimientos, dando como resultado la formación de redes no solubles. Muchos métodos de entrecruzar proteínas, iniciadas tanto por medios químicos como por físicos, se han reportado. Uno de los métodos más comunes para obtener el entrecruzamiento es el uso de agentes de entrecruzamiento químicos. Los ejemplos de agentes de entrecruzamiento químicos incluyen aldehidos (gluteraldehyde y formaldehído) , compuestos de epoxi, carbodiimidas, y genipin. Además de estos agentes de entrecruzamiento, los azúcares oxidados y de origen natural se han utilizado gelatina de entrecruzamiento (Cortesi, R., et al., Biomaterials 19 (1998) 1641-1649). El entrecruzamiento también puede llevarse a cabo usando medios enzimáticos; por ejemplo, transglutaminasa ha sido aprobada como una sustancia GRAS para entrecruzar productos de mariscos. Finalmente, el entrecruzamiento puede ser iniciado por medios físicos, como tratamiento térmico, irradiación de luz ultravioleta e irradiación gamma.
Para producir una capa de recubrimiento de la proteína entrecruzada fármaco circundante que contiene micropartículas o partículas de fármaco, una proteína hidrosoluble puede ser el aerosol recubierto en las micropartículas y posteriormente entrecruzado por el que de los métodos descritos anteriormente. Alternativamente, el fármaco que contiene micropartículas puede ser microencapsulado dentro de la proteína por . la separación de fases de la formación de coacervado (por ejemplo, mediante la adición de las sales) y posteriormente entrecruzado. Algunas proteínas adecuadas para este fin incluyen gelatina, albúmina, caseína, y gluten.
Los polisacáridos también pueden ser entrecruzados para formar una red hidroinsoluble . Para muchos polisacáridos, esto puede llevarse a cabo por la reacción con sales de calcio o cationes multivalentes que entrecruzan las cadenas poliméricas principales. Pectina, el alginato, el dextrán, la amilosa y la goma de guar están sujetos al entrecruzamiento en la presencia de cationes multivalentes. Los complejos entre polisacáridos opuestamente cargados también pueden formarse; pectina y el quitosán, por ejemplo, pueden formarse en complejos vía interacciones electrostáticas. 2. Formulaciones entéricas Las formas de dosificación oral adecuadas incluyen comprimidos, cápsulas, soluciones, suspensiones, jarabes, y pastillas. Los comprimidos pueden elaborarse usando la compresión o' moldeando métodos conocidos en la técnica. Gelatina o las cápsulas de no gelatina pueden preparado ya que la cápsula dura o suave descascara, que puede encapsular líquido, sólido, y materiales de relleno semisólidos, usando métodos conocidos en la técnica.
Las formulaciones pueden prepararse usando un portador farmacéuticamente aceptable. Como generalmente se usa aquí "el portador" incluye, entre otras cosas, diluyentes, conservantes, aglutinantes, lubricantes, disintegrators , inflamando a agentes, cargas, estabilizadores, y combinaciones de lo mismo.
El portador también incluye todos los componentes de la composición de recubrimiento que puede incluir plastificantes , pigmentos, colorantes, agentes estabilizadores, y agentes deslizantes. Las ormulaciones de dosis de liberación retardadas pueden prepararse como se describe en referencias convencionales, como "Pharmaceutical dosage form tablets", eds. Liberman et. al. (Nueva York, Marcel Dekker, Inc., 1989), "Remington - The science and practice of pharmacy", 20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000, y "Pharmaceutical dosage forms' and drug delivery systems", 6a Edición, Ansel et al., (Medios, Pensilvania: Williams y Wilkins, 1995). Estas referencias proporcionan la información sobre portadores, materiales, equipo y proceso para preparar comprimidos y cápsulas y formas farmacéuticas de dosificación de liberación retardadas de comprimidos, cápsulas, y gránulos.
Los ejemplos de materiales de recubrimiento adecuados incluyen, entre otras cosas, polímeros de celulosa, como ftalato de acetato de celulosa, celulosa de hidroxipropilo, hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa y succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulosa; el ftalato de acetato polivinílico, los polímeros de ácido acrilico y los copolimeros, y las resinas metacrílicas que se encuentran comercialmente disponibles bajo el nombre comercial el EUDRAGIT® (Roth Pharma, Westerstadt, Alemania), zein, goma laca, y polisacáridos .
Además, el material de recubrimiento puede contener a portadores convencionales, como plastificantes , pigmentos, colorantes, agentes deslizantes, agentes de estabilización, anteriores de poro y surfactantes .
Los excipientes farmacéuticamente aceptables opcionales incluyen, entre otras cosas, diluyentes, aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes, colorantes, estabilizadores, y surfactantes . Los diluyentes, también referidos como "cargas", son por lo común necesarios que aumentan el volumen de una forma farmacéutica de dosificación sólida de modo que un tamaño práctico se proporcione para la compresión de comprimidos o la formación de perlas y gránulos . Los diluyentes" adecuados incluyen, entre otras cosas, el dihidrato de fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, celulosa microcristalina, caolín, cloruro de sodio, secan almidón, almidones hidrolizados, almidón pregelatinizado, dióxido de silicona, óxido de titanio, silicato de aluminio de magnesio y azúcar pulverizado.
Los aglutinantes se utilizan confieren calidades cohesivas a una formulación de dosis sólida, y así se aseguran de que un comprimido o perla o el gránulo permanece intacto después de la formación de ' las formas farmacéuticas de dosificación. Los materiales aglutinantes adecuados incluyen. entre otras cosas, almidón, almidón pregelatinizado, gelatina, azúcares (incluyendo sacarosa, glucosa, dextrosa, lactosa y sorbitol) , polietilenglicol, ceras, gomas naturales y sintéticas, como acacia, tragacanto, alginato de sodio, celulosa, incluyendo hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, y veegum, y polímeros sintéticos, como ácido acrílico y copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de metil metacrilato, copolímeros de metacrilato de aminoalquilo, poliácido acrílico / poliácido metacrílico y polivinilpirrolidona.
¦ Los lubricantes se utilizan facilitan la elaboración de comprimido. Los ejemplos de lubricantes adecuados incluyen, entre otras cosas, el estearato de magnesio, el estearato de calcio, el ácido esteárico, glicerol behenate, polietilenglicol, talco, y aceite mineral.
Los agentes disgregantes se utilizan facilitan la desintegración de forma farmacéutica de dosificación o "la desintegración" después de la administración, y generalmente incluyen, entre otras cosas, almidón, glicolato de sodio y almidón, almidón de carboximetilo de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa de hidroxipropilo, almidón pregelatinizado, arcillas, celulosa, alginine, gomas o cruz polímeros unidos, tal como entrecruzado PVP (Polyplasdon ® XL de GAF Chemical Corp.).
Los estabilizadores se utilizan la inhibición o retardan reacciones de descomposición de fármaco que incluyen, a manera de ejemplo, reacciones oxidativas. Los estabilizadores adecuados incluyen, entre otras cosas, antioxidantes, hidroxitolueno butilado (BHT) ; ácido ascórbico, sus sales y ásteres; Vitamina E, tocoferol y sus sales; sulfitos, como sodio metabisulphite ; cisteina y sus derivados; ácido cítrico; propilo gállate, e hidroxianisol butilado (BHA) .
Las formas de dosificación oral, como cápsulas, comprimidos, soluciones, y suspensiones, pueden para el formulado para la liberación controlada. Por ejemplo, uno o más los compuestos y los uno o más agentes activos adicionales opcionales pueden formularse en nanopartículas, micropartículas , y combinaciones de lo mismo, y encapsulado en un suave o gelatina dura o cápsula de no gelatina o dispersado en un medio de dispersión para formar una suspensión oral o jarabe. Las partículas pueden formarse del fármaco- y un polímero de liberación controlada o matriz. Alternativamente, las partículas de fármaco pueden recubrirse con uno o más recubrimientos de liberación controlada antes de la incorporación en a la forma farmacéutica de dosificación terminada.
En otra modalidad, uno o más los compuestos y los uno o más agentes activos adicionales opcionales son dispersados en un material de la matriz, que gelifica o emulsiona mediante el contacto con un medio acuoso, como líquidos fisiológicos. En caso de geles, las inflamaciones de la matriz que entrampan los agentes activos, que son liberados de una manera lenta con el tiempo por difusión y/o degradación del material de la matriz. Tales matrices pueden formularse como comprimidos o como materiales de relleno para cápsulas suaves y duras.
En todavía otra modalidad, uno o más los compuestos, y los uno o más agentes activos adicionales opcionales se formulan en una forma de dosificación oral vendida, como una tableta o cápsula, y la' forma farmacéutica de dosificación sólida se recubre con uno o más recubrimientos de liberación controlada, como unos recubrimientos de liberación retardados o recubrimientos de liberación prolongada. El recubrimiento o los recubrimientos también pueden contener los compuestos y/o agentes activos adicionales.
Las formulaciones de liberación prolongada son generalmente preparadas como difusión o sistemas osmóticos, por ejemplo, como se describe en "Remington - The science and practice of pharmacy" (20a editor, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland, 2000) . Un sistema de difusión por lo común comprende dos tipos de dispositivos, un reservorio y una matriz, y es conocido y descrito en la técnica. Los dispositivos de la matriz son generalmente preparados comprimiendo el fármaco con un portador de polímero que se disuelve de una manera lenta en forma de comprimido. Los tres tipos principales de materiales usados en la preparación de dispositivos de la matriz son plásticos insolubles, polímeros- hidrofílieos , y compuestos grasos. Las matrices plásticas incluyen, entre otras cosas, el metil metacrilato del acrilato de metilo, cloruro polivinílico, y el polietileno. Los polímeros hidrofílicos incluyen, entre otras cosas, polímeros celulósicos, como metilo y etilcelulosa, hidroxialquilcelulosas, como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y Carbopol ® 934, óxidos de polietileno y mezclas de ¦ lo mismo. Los compuestos grasos incluyen, entre otras cosas, diversas ceras, como cera carnauba y glicerilo tristearate y sustancias de tipo de la cera que incluyen aceite de ricino hidrogenado o aceite vegetal hidrogenado, o mezclas de lo mismo.
En ciertas modalidades preferidas, el material plástico es un polímero acrílico farmacéuticamente aceptable, incluyendo entre otros, ácido acrílico y copolímeros de ácido metacrílico, metil metacrilato, copolímeros de metil metacrilato, ethoxyethyl metacrilato, cyanoethyl metacrilato, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli (ácido acrílico) , poli (ácido metacrílico) , poli (metilmetacrilato) de copolímero de alquilamina de ácido metacrílico, poli (ácido metacrílico) (anhídrido) , polimetacrilato, poliacrilamida, poli (anhídrido de ácido metacrílico) , y copolímeros de glicidil metacrilato.
En ciertas modalidades preferidas, el polímero acrílico comprende uno o más copolímeros de amonia y metacrilato. Los copolímeros de amonia y metacrilato son conocidos en la técnica, y se describen en NF XVII como copolímeros completamente polimerizados del acrílico y ésteres de ácido metacrílico con un contenido bajo de grupos de amonio cuaternario.
En una modalidad preferida, el polímero acrílico es laca de resina acrílica, como lo que se encuentra comercialmente disponible de Rohm Pharma bajo el nombre comercial Eudragit ®. En modalidades adicionalmente preferidas, el polímero acrílico comprende una mezcla de dos lacas de resina acrílicas comercialmente disponibles de Rohm Pharma bajo los nombres comerciales Eudragit ® RL30D y Eudragit ® RS30D, respectivamente. Eudragit ® RL30D y Eudragit ® RS30D son copolímeros de ésteres acrílicos y metacrílicos con un contenido bajo de grupos de amonio cuaternario, la proporción molar de grupos de amonio a ésteres (met ) acrílicos neutros restantes biseing 1:20 en Eudragit ® RL30D y 1:40 en Eudragit ® RS30D. El peso molecular promedio es de aproximadamente 150 000. Edragit ® S-100 y Eudragit ® L-100 se prefieren también. Las designaciones de código RL (elevada permeabilidad) y RS (permeabilidad baja) se refieren a las propiedades de permeabilidad de estos agentes. Eudragit ® RL/RS mezclas son insolubles en agua y en líquidos digestivos. Sin embargo, los sistemas multiparticulados formados para incluir el mismo son con capacidad de hinchamiento y permeables en soluciones acuosas y líquidos digestivos.
Los polímeros descritos anteriormente, como Eudragit ® RL/RS pueden mezclarse conjuntamente en cualquier proporción deseada a fin de obtener por último una formulación de liberación prolongada que tiene un perfil de disolución deseable. Los sistemas de multiparticulado de liberación prolongada deseables pueden obtenerse, por ejemplo, de Eudragit del 100 % ® RL, Eudragit del 50 % ® RL y Eudragit del 50 % ® RS, y Eudragit del 10 % ® RL y Eudragit del 90 % ® RS . Un experto en la técnica reconocerá que otros polímeros acrílicos también pueden usarse, tal como, por ejemplo, Eudragit ® L.
Alternativamente, las formulaciones de liberación prolongada pueden prepararse usando sistemas osmóticos o aplicando un recubrimiento semipermeable a la forma farmacéutica de dosificación. En el último caso, el perfil de liberación de fármaco deseado puede lograrse combinando materiales de recubrimiento permeables permeables y elevados bajos en la proporción adecuada.
Los dispositivos con diferentes mecanismos de liberación de fármaco descritos anteriormente pueden combinarse en una forma farmacéutica de dosificación final que comprende unidades en forma individual o múltiple. Los ejemplos de múltiples unidades incluyen, entre otras cosas, comprimidos multicapa y cápsulas que contienen comprimidos, perlas, o gránulos . Una porción de liberación inmediata puede agregarse al sistema de liberación prolongada por medio de aplicar una capa de liberación inmediata encima del núcleo de liberación prolongada usando un recubrimiento o por medio de proceso de compresión o en múltiple sistema de unidad, como una cápsula que contiene perlas de liberación extendidas e inmediatas.
Los comprimidos de liberación prolongada que contienen polímeros hidrofílicos se preparan por métodos comúnmente conocidos en la técnica, como compresión directa, granulación en húmedo, o granulación en seco. Sus formulaciones por lo general incorporan polímeros, diluyentes, aglutinantes, y lubricantes así como el ingrediente farmacéutico activo. Los diluyentes habituales incluyen sustancias pulverizadas inertes, como almidones, celulosa pulverizada, celulosa sobre todo cristalina y microcristalina, azúcares, como fructosa, manitol y sacarosa, harinas de grano y polvos comestibles similares. Los diluyentes comunes incluyen, por ejemplo, diversos tipos de almidón, lactosa, manitol, caolín, fosfato de calcio o sulfato, sales inorgánicas, como cloruro de sodio y azúcar pulverizado. Los derivados de celulosa pulverizados también son útiles. Los aglutinantes de comprimido comunes incluyen sustancias, como almidón, gelatina y azúcares, como la lactosa, fructosa, y glucosa. Las gomas naturales y sintéticas, incluyendo acacia, alginatos, metilcelulosa, y polivinilpirrolidona también pueden usarse. El polietilenglicol, los polímeros hidrofílieos , la etilcelulosa y las ceras también pueden funcionar como aglutinantes. Un lubricante es necesario en una formulación de comprimido para impedir al comprimido y perforadoras adherirse en el troquel. El lubricante se selecciona de tales sólidos deslizadizos como talco, magnesio y estearato de calcio, ácido esteárico y aceites vegetales hidrogenados.
Los comprimidos de liberación prolongada que contienen materiales de cera son generalmente preparados usando métodos conocidos en la. técnica, como un método de mezcla directo, un método que se coagula, y un método de dispersión acuoso. En el método que se coagula, el fármaco se mezcla con un material de cera y coagulado por el aerosol o coagulado y detectado y procesado.
Las formulaciones de · liberación retardadas pueden formarse recubriendo una forma farmacéutica de dosificación sólida de una película de polímero, que es insoluble en el ambiente ácido del estómago, y soluble en el ambiente neutro del intestino delgado.
Las unidades de dosis de liberación retardadas pueden prepararse, por ejemplo, recubriendo un fármaco o una composición que contiene el fármaco con un material de recubrimiento seleccionado. La composición que contiene el-fármaco puede ser, p.ej, un comprimido para la incorporación en una cápsula, un comprimido para el uso como un núcleo interno en una "" forma farmacéutica de dosificación principal recubierta, o una pluralidad de perlas que contienen el fármaco, partículas o gránulos, para la incorporación en cualquiera una tableta o cápsula. Los materiales de recubrimiento preferidos incluyen bioerosionable, gradualmente hidrolizable, polímeros gradualmente hidrosolubles, y/o enzimáticamente degradables, y pueden ser polímeros "entéricos" convencionales. Los polímeros entéricos, como se valorará por los expertos en la técnica, se hacen solubles en el ambiente de pH más elevado del tracto gastrointestinal inferior o de una manera lenta erosionan ya que la forma farmacéutica de dosificación pasa a través por el tracto gastrointestinal, mientras los polímeros enzimáticamente degradables son degradados por el presente de enzimas bacteriano en el tracto gastrointestinal inferior, particularmente en el colon. Los materiales de recubrimiento adecuados para efectuar la liberación retardada incluyen, entre otras cosas, polímeros celulósicos, como celulosa de hidroxipropilo, hidroxietil celulosa, celulosa de hidroximetilo, metil celulosa de hidroxipropilo, succinato de acetato de metil celulosa de hidroxipropilo, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, acetato de celulosa trimellitate y sodio de carboximetilcelulosa; los polímeros de ácido acrílico y los copolímeros, preferentemente formados de ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de metilo, acrilato de etilo, metil metacrilato y/o metacrilato de etilo, y otras resinas metacrílicas que se encuentran comercialmente disponibles bajo el nombre comercial Eudragit ® (Rohm Pharma; Westerstadt, Alemania) , incluyendo Eudragit ® L30D-55 y L100-55 (soluble a pH 5.5 y mayor a), Eudragit ® L-100 (soluble a pH 6.0 y mayor a), Eudragit ® S (soluble a pH 7.0 y mayor a, a consecuencia de un nivel más elevado de la esterificación) , y Eudragits ® NE, RL y RS (los polímeros hidroinsolubles que tienen diferentes niveles de permeabilidad y expansibilidad) ; polímeros vinílicos y copolímeros, como polivinil pirrolidona, acetato vinílico, ftalato de vinilacetato, copolímero de ácido crotónico de vinilacetato, y copolímero de acetato etilenvinílico; polímeros enzimáticamente degradables, como polímeros . de azo, pectina, quitosán, amilosa y goma de guar; zein y goma laca. Las combinaciones de diferentes materiales de recubrimiento también pueden usarse. Los recubrimientos multicapa usando diferentes polímeros también pueden aplicarse.
Los pesos de recubrimiento preferidos para materiales de recubrimiento particulares pueden ser fácilmente determinados por los expertos en la técnica evaluando perfiles de liberación individuales para comprimidos, perlas y gránulos preparados con diferentes cantidades de diversos materiales de recubrimiento. Es la combinación de materiales, método y forma de la solicitud que producen las características de liberación deseadas, que sólo puede determinar de los estudios clínicos.
La composición de recubrimiento puede incluir aditivos convencionales, como plastificantes, pigmentos, colorantes, agentes estabilizadores, agentes deslizantes, etc. Plastificante normalmente se encuentra para reducir la fragilidad del recubrimiento, y representará generalmente aproximadamente 10 % en peso a 50 % en peso con relación al peso en seco del polímero. Los ejemplos de plastificantes comunes incluyen el polietilenglicol, el propilenglicol, triacetin, el ftalato de dimetilo, el ftalato de dietilo, el dibutil ftalato, el sebacato de dibutilo, el citrato de trietilo, tributyl citrato, citrato de acetilo de trietilo, aceite de ricino y monoglicéridos acetilados. Un agente estabilizador se utiliza preferiblemente para estabilizar partículas en la dispersión. Los agentes estabilizadores comunes son emulsionantes no iónicos, como ásteres de sorbitano, polisorbatos y polivinilpirrolidona . Los agentes deslizantes son recomendados reducir efectos adhesivos durante la formación de película y secar, y representarán generalmente aproximadamente 25 % en peso a 100 peso. % del peso de polímero en la solución de recubrimiento. Un agente deslizante efectivo es el talco. Otros agentes deslizantes, como estearato de magnesio y monoestearatos de glicerol también pueden usarse. Los pigmentos, como el dióxido de titanio también pueden usarse. Las pequeñas cantidades de un agente antiespumante, como una silicona (p.ej, simeticona) , también puede agregarse a la composición de recubrimiento.
III. Métodos para elaborar los Compuestos Los ejemplos de la síntesis de los compuestos descritos aquí se muestran en los Esquemas de Reacción 1-3 unidos. En cada caso, las materias primas son un 1, 2-dichloro-4-nitrobenzene y piperazina, que son reaccionados para formar la 1-piperazina (4-nitro-l-chlorofenil) adecuada para preparar los compuestos descritos aquí.
Los sustitutos en el reactivo de benceno pueden hacerse variar apropiadamente de acuerdo con el producto final para prepararse. La piperazina sustituida tan formada es reaccionada con un compuesto 3-fenil-4-carboxy-isoxazole, apropiadamente sustituido de acuerdo con el producto final para formarse. El compuesto 3-fenil-4-carboxy-isoxazole puede prepararse del benceno 1 , 4-dihydroxy protegido por la reacción con el clorhidrato de hidroxilamina seguido de los pasos de reacción química ilustrados en los Esquemas de Reacción 1-3. Los procedimientos de preparar Compuestos 1-10 se describen en los Ejemplos . ' Esquema de Reacción 1. Síntesis del Compuesto 1 (YD- Esquema de Reacción 2. La síntesis del Compuesto 2 (YD- YD-014 Esquema de Reacción 3. Síntesis del Compuesto 3 (YD-03) y Compuesto 4 (YD-07) IV. Métodos de Uso Los agentes antivirales descritos aqui se pueden usar para reducir el crecimiento de virus, la infectividad, la carga, el cobertizo, el desarrollo de la resistencia antiviral, y/o potenciar la eficacia de terapias antivirales tradicionales .
Todos los virus con ARN genómicos negativos y homosentido codifican para una nucleoproteina de unión de ARN de cadena sencilla (NP) . Las nucleoproteinas son proteínas que estructuralmente se asocian con el ácido nucleico (el uno o el otro ADN o ARN) . La nucleoproteina de influenza es el más en abundancia proteína expresada durante el curso de infección con múltiples funciones ida y venida que incluye entre el núcleo y el citoplasma y encapsidation del genoma de virus para transcripción de ARN, replicación y envase. NP interactúa con una amplia variedad tanto de viral como reciba macromoléculas celulares, incluyéndose sí, ARN, la ARN polimerasa dependiente de ARN viral, y la proteína de la matriz viral. NP también interactúa con polipéptidos hospederos (como la actina) , los componentes de la importación nuclear y aparato de exportación, y una helicasa de ARN nuclear. Los tres novedosos sitios de unión de unión potenciales en la influenza Un NP incluyen el pequeño surco, el surco de cavidad del sitio de unión de ARN, y el surco de asa de cola.
Sin estar obligado por cualquier teoría particular, es supuesto que el mecanismo de acción de los compuestos descritos aquí implica la unión a la nucleoproteina (NP) del virus, como el virus de influenza, para interferir con la replicación del virus in vivo.
En una modalidad, los agentes antivirales descritos aquí se unen con el pequeño surco (llamado el surco de unión de nucleozin) detrás del cuerpo de influenza Una nucleoproteina e implica residuos 280 a 311 (VYGSAVASGYDFEREGYSLVGIDPFRLLQNSQ) (SEQ ID NO:l). La estructura secundaria de estos residuos incluye tres hélices cortos (280287, 291294, y 301309) que se conectan por asas formadas por residuos entre hélices.
El inhibidor NP puede ubicarse en un pequeño surco al dorso del cuerpo y puede interactuar con el residuo N309 por la unión de hidrógeno y Y289 por interacciones hidrofóbicas, donde el anillo de fenilo del compuesto puede ser paralelo con el anillo de fenilo de Y289, y la distancia entre estos dos anillos está entre aproximadamente 3.2-4.3A.
En una modalidad particular, el inhibidor NP liga en el pequeño surco, y el compuesto forma enlaces de hidrógeno con el residuo S287. En algunas modalidades, los agentes antivirales pueden elaborar contactos de unión, por sí solo o combinados con los contactos enumerados mayor a. Los compuestos En términos particulares, antivirales pueden hacer contacto con residuos 465-470 (secuencia: ELSDEK) (SEQ ID NO:2), residuos 2226 (secuencia: ATEIR) (SEQ ID NO: 3), residuos A22-47L (secuencia: ATEIRASVGKMIDGIGRFYIQMCTEL) (SEQ ID NO:4), R55, o combinaciones de lo mismo.
En otra modalidad, los inhibidores de NP se unen con el surco de unión de ARN de la influenza Una nucleoproteina . En esta modalidad, el inhibidor NP se ubica en el dominio de unión de ARN, que abarca el surco interior entre cuerpo y cabezal de la nucleoproteina, y forma enlaces de hidrógeno con residuos Q364 y V363 que prohiben a ARN ingresar en arginina surco rico. YL48 se considera para ser la función como la fijación de la primera base de ARN.
En otra modalidad, los inhibidores NP ejemplificantes se unen con el surco de asa de cola de la influenza. En esta modalidad, los inhibidores de NP se ubican en el dominio de unión de asa de cola cerca del residuo E339, y forman enlaces de hidrógeno con residuos V186, R267, y G268. Los inhibidores de NP en esta cavidad del sitio de unión rompen el puente salino formado entre E339 y R416 de otro monómero.
B. Trastornos para someterse a tratamiento Las infecciones .virales causadas tanto por virus envueltos como por no envueltos, incluyendo a aquellos que infectan animales, vertebrados, mamíferos, y pacientes humanos pueden evitarse o sometido a tratamiento con los compuestos o composiciones descritas aquí. Los compuestos son adecuados para tratar todos los virus que infectan vertebrados, particularmente humanos, y particularmente virus que son patógenos en animales y humanos. Las infecciones virales y las enfermedades consiguientes asociadas que pueden someterse a tratamiento incluyen, entre otras cosas CMV, RSV, arenavirus e infecciones de VIH, y la hepatitis de enfermedades, influenza, pulmonía, fiebre de Lassa y SIDA. El Comité Internacional de la Taxonomía de Virus contiene enumerar completo de cepas virales conocidas en la técnica y se incorpora aquí por referencia en su totalidad.
En algunas modalidades, las enfermedades para impedir o tratar incluyen infecciones virales. En modalidades preferidas, los compuestos y las formulaciones se usan para el tratamiento contra o previenen la influenza Unas infecciones virales. Los Virus de influenza A que pueden evitarse o sometido a tratamiento con formulaciones del método actual incluyen H1N1, H2N2, H3N2, H5N1, H7N7, H1N2, H9N2, H7N2, H7N3, y Hl 0N7. En modalidades preferidas, las presentes formulaciones son útiles para el tratamiento de la infección de influenza Una cepa causada por H1N1 o H3N2.
C. Dosis La dosis de una formulación antiviral necesaria para prevenir el crecimiento viral y la proliferación depende mediante varios factores que incluyen los tipos de virus que podría encontrarse, el ambiente hacia donde la formulación se introduce, y el período de tiempo que la formulación está prevista para permanecer en un área determinada.
Los compuestos preferidos los son identificados por un tamiz virtual.
Los compuestos ejemplificantes pertenecen a fórmulas I-VI. Las dosis comunes para el tratamiento de infecciones virales son de aproximadamente 0. lmg a 250mg/kg/día, preferentemente de 0.2 a 250mg/kg/día .
Los compuestos pueden administrarse a humanos para el tratamiento de la infección viral por rutas orales o por parenterales y pueden administrarse oralmente a niveles de dosis de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 500mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0.5 a 250mg/kg/día administrado una o dos veces diarias.
Las variaciones en dosis y formulación resultarán con base en el peso y la afección del paciente que se somete a tratamiento y la ruta de administración particular seleccionada como saben los expertos en la técnica.
Ejemplos Materiales y Métodos Virus La influenza virus de A\WSN\33 es propagada en células renales caninas Madin-Darby (MDCK) . Después de que los efectos citopáticos completos se desarrollan en cultivos celulares MDCK infectados, las partículas virales son recolectadas y almacenadas en un congelador-70°C hasta el uso. La cepa de virus de influenza A A/Vietnam/1194/04 se cultiva en huevos embryonated, y el contener el virus recolectado allantoic líquido se almacena en partes alícuotas en-70°C hasta el uso.
Ensayo de Reducción de Placa Los efectos protectores de los compuestos se determinan en células MDCK contra la Influenza Un H1N1\WSN\33 usando el ensayo de reducción de placa.
El ensayo de PRA se lleva a cabo por triplicado en unas placas de cultivo tisular de 24 pocilios. Las células de MDCK se siembran en 1 x 105 células/pocilio usando el medio esencial mínimo del Águila (EMEM) con el suero fetal de bovino del 10 % (suero fetal de bovino) un día antes de la adición del virus. Después de 16 a 24 horas, 100 a 200 unidades formadoras de placas (PFU) de la influenza virus de A/WSN/33 se agregan · a la monocapa celular con o sin los compuestos. La concentración de cada uno de compuestos 1 - 10 se hace variar en los diferentes experimentos. El virus se deja infectan las células para 1.5 a 2 horas en 37°C con C02 del 5 % antes de la eliminación de partículas virales no unidas por la aspiración. La monocapa celular se lava una vez con EME y revestido con la agarosa de baja temperatura de fusión del 1 % en EMEM que contiene el suero fetal de bovino del 1 % y l g/ml TPCK tripsina. Los compuestos también están presentes en el revestimiento de agarosa cuando necesario.
Las placas se incuban en 3 °C con C02 del 5 % durante 72 horas. En postinfección de 72 horas, las células se fijan con formaldehido del 10 % durante 3 horas y las placas son sumergidas en el desinfectante de Virkon del 1 % durante 5 minutos. Los enchufes de agarosa son eliminados luego y la monocapa celular es teñida con el violeta cristal del 0.7 %. Las placas formadas por la infección viral son contadas. El porcentaje de la inhibición de placa con relación a los controles (sin la adición de compuestos) se determina para cada concentración compuesta. Un gráfico se elabora, para cada compuesto, de unidades de formación de placa (PFU) con relación al control en ausencia del inhibidor (% de reducción en PFU) como una función de la concentración del Compuesto de prueba. La concentración efectiva mediana, EC50, que representa la concentración de un fármaco que se requiere reducir PFU viral en el 50 %, se calcula de los gráficos graficados. Los resultados se expresan como el porcentaje de controles en ausencia de compuestos y se muestran en las figuras. El valor medio se muestra con la desviación estándar.
Ensayo de citotoxicidad La citotoxicidad de Compuestos 1-10 se cuantifica por los 3- (4, 5-dimethylthiazol-2-yl) - bromuro 2,5-difeniltetrazolium (MTT, Sigma-Aldrich, EE. UU) ensayo. El ensayo se lleva a cabo por la siembra células de Vero o células MDCK en 20 000 células/pocilio en un volumen total de ???µ? EMEM con el suero fetal de bovino del 10 % en la llanura profundizó placas de microtitulación con 96 pocilios. Después de 24 horas de la incubación, las células se lavan dos veces con PBS y luego reabastecido con EMEM recientemente prepárado antes de la adición de los compuestos. Después de la adición de los compuestos, las células son incubadas adicionalmente en 37 °C con C02 del 5 % durante 24 horas. MTT se agrega a cada pocilio a una concentración final de 0.5mg/ml. Las placas son incubadas adicionalmente en 37 °C con C02 del 5 % durante 4 horas, al extremo del periodo de incubación, 100 p.l del 10 % de sulfato de laurilo (SDS) en 0.01 M de ácido clorhídrico (HC1) se agregan a cada pocilio para solubilizar las células. Después de la incubación durante la noche, las placas se leen en 570 nm con 640 nm como la longitud de onda de referencia. La concentración tóxica mediana, TC50, que representa la concentración de un compuesto requerido para reducir la lectura de MTT en el 50 %, es estimada de los datos MTT.
Ejemplo 1. Síntesis del Compuesto 1 (YD-04) El compuesto 1' se sintetiza según el Esquema de Reacción sintético presentado en el Esquema de Reacción 1. Los ejemplos de variaciones del Esquema de Reacción sintético de la Síntesis del Compuestos 2, 3, y 4 se presentan en los Esquemas de Reacción 2 y 3 de ilustrar las leves variaciones en la síntesis de otros análogos del Compuesto 1.
Síntesis de YD-041 A una solución de p-hydroxybenzaldehyde (3.7g, 30.0mmol) y trietilamina (6.3ml, 45.0mmol) en diclorometano anhidro (50ml) se agrega gota a gota una solución de cloruro t-butyldimethylsilyl (6.8g, 45.0mmol) en diclorometano anhidro (50ml) . La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y luego agua (100ml) se agrega. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con diclorometano. La capa orgánica combinada se lava con agua y salmuera saturada y secado sobre sulfato de magnesio. Después de filtración y concentración, el residuo obtenido es purificado adicionalmente por la cromatografía en columna (petróleo ether:ethyl acetato = 9:1) proporcionar aceite amarillo de YD-de producto sin refinar 041 (7.29 g) .
Síntesis del Compuesto YD-042 YD-041 (1.18g, 5mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (1.15g, 16.5mmol) se disuelven en etanol anhidro (10ml) a temperatura ambiente y luego piridina (20ml) se agrega gota a gota al agitar. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego calentado para calentarse en reflujo durante 40 minutos. Mediante finalización, la mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y una mezcla de solución (2ral) de clorhidrato del 37 % y agua (7.5ml) se agrega. La mezcla resultante se concentra hasta que un tercero del volumen total permaneciera. Después de la extracción con diclorometano, la capa orgánica se lava con la salmuera saturada y secado sobre sulfato de magnesio. Después de la eliminación del solvente, el residuo restante se purifica por la cromatografía en columna (petróleo ether:ethyl acetato = 11:1) proporcionar aceite amarillo de YD-042 (0.862g, el 78 %). 1H RMN (400 Hz, CDC13), 6 8:48 (br s, 1 H, - OH), 8.1.0 (s, 1 H, N=CH) , 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2 H, Ar-H) , 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2 H, Ar-H) , 0.98 (s, 9 H,-C (CH3) 3) , 0.21 (s, 6 H, 2 SÍCH3) .
Síntesis del Compuesto YD-043 YD-042 (810 mg., 3.2mmol) se disuelve en la dimetilformamida anhidra (4ml) y luego enfriado a 0°C. N-Chlorosuccinimide (NCS, 452 mg . , 3.2mmol) se agrega en porciones con agitación. Baño refrescante se elimina y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Mediante finalización, agua en una cantidad 4 veces el volumen de la mezcla de reacción se agrega y la mezcla resultante se extrae con éter dietilico. La capa orgánica se lava con agua 3 veces y secado sobre sulfato de magnesio. Después de filtración y concentración, aceite amarillo de YD-sin purificar 043 (884 mg., el 96 %) se obtiene.
Síntesis del Compuesto YD-044 A una solución de YD-06 (737 mg., 3.8mmol) en acetonitrilo (40ml) se agrega gota a gota una solución de YD-sin purificar 043 (884 mg. , 3.1mmol) en acetonitrilo (8ml) en 0°C. La mezcla resultante se agita en 0°C durante 2 horas. Mediante finalización, agua helada (4ml) se agrega y la mayor parte del solvente se elimina a presión reducida. Agua se agrega y la mezcla resultante se extrae con éter dietilico. La capa orgánica se lava con agua 3 veces y salmuera saturada una vez y secado sobre sulfato de magnesio. Después de filtración y concentración a presión reducida, el residuo se purifica por la cromatografía en columna (petróleo ether:ethyl acetato = 15:1) proporcionar aceite amarillo de YD-044 (627 mg., el 52 %). 1H RMN (400 Hz, CDC13), 8 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2 H, Ar-H) , 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2 H, Ar-H) , 2.69 (s, 3 H,-CH3), 1.44 (s, 9 H, O-C (CH3) 3), 0.99 (s, 9 H, SIC (CH3) 3), 0.21 (s, 6 H, 2 SÍCH3).
Síntesis del Compuesto YD-045 YD-044 (3.23g, 8.3mmol) se disuelve en el ácido trifluoroacético (10ml) y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El ácido luego trifluoroacético se elimina a presión reducida y el residuo se disuelve en éter dietílico. La bencina se agrega para cristalizar el producto. Después de filtración y desecación en vacío, los cristales escamosos blancos de YD-045 se obtienen (1.327g, el 48 %). Temperatura de fusión = 146-148°C; 1H RMN (400 MHz, CDC13), 8 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2 H, Ar-H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2 H, Ar-H) , 2.75 (s, 3 H,-CH3), 1.00 (s, 9 H, SIC (CH3) 3), 0.23 (s, 6 H, 2 SÍCH3) .
Síntesis del Compuesto YD-046 A una solución de YD-045 (177 mg., 0.53mmol) en diclorometano anhidro (8ml) se agregan secuencialmente N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 103 mg., 0.80mmol), YD-05 (128 mg., 0.53mmol) y l-ethyl-3-carbodiimida (de 3 dimetilaminopropilos) (EDCI, 406 mg., 2.13mmol). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y luego diluido con diclorometano. La capa orgánica se separa, lavada con solución de hidróxido de sodio de 2 m, agua y salmuera saturada, secada sobre sulfato de sodio, filtrado y concentrado. El residuo obtenido es purificado adicionalmente por la cromatografía en columna (petróleo ether:ethyl acetato = 3:1) proporcionando cristales aciculares amarillos ligeros de YD-046 (141 mg., el 48 %). 1H RMN (400 MHz, CD3COCD3) , 6 8.19 (d, J = 2.7 Hz, XH, Ar-H) , 8.12 (dd, J = 9, 2.7 Hz, 1 H, Ar-H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2 H, Ar-H), 7.19 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar-H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2 H, Ar-H), 3.91 (br s, 2 H, CH2), 3.44 (br s, 2 H, CH2), 3.27 (br s, 2 H, CH2), 2.86 (br s, 2 H, CH2), 2.50 (s, 3 H,-CH3), 0.97 (s, 9 H, SIC (CH3) 3), 0.23 (s, 6 H, 2 SÍCH3) .
Síntesis del Compuesto 1 (YD-04) YD-046 (67 mg., 0.12mmol) se disuelve en tetrahidrofurano anhidro (4ml) , y el fluoruro tetra-n-butylammonium (TBAF, 63 mg., 0.24mmol) se agrega. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la concentración, el residuo se purifica por la cromatografía en columna (petróleo ether:ethyl acetato = 1:1) proporcionar un polvo amarillo vivo de YD-04 (31 mg., el 58 %) . Descompuesto en 235-240°C. lH RMN (400 MHz, DMSO-d6), 6 9.96 (br s, 1 H, - OH), 8.23 (d, J = 2.6 Hz, 1 H, 1"-H) , 8.14 (dd, J = .9, 2.6 Hz, 1 H, 2 '-?), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2 H, 2-H, 3-H) , 7.21 (d, J = 9 Hz, 1 H, 3 '-?), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 2 H, 1-H, 4to) , 3.82 (br s, 2 H, CH2), 3.36 (br s, 2 H, CH2 ) , 3.21 (br s, 2 H, CH2), 2.89 (br s, 2 H, CH2) , 2.46 (s, 3 H,-CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) 6 168.3, 161.5, 159.3, 159.2, 154.0, 141.8, 128.7, 126.3, 125.9, 123.6, 120.6, 118.5, 115.8, 110.4, 50.1, 49.7, 46.2, 41.2, 11.3; LR S (API-ES) : 443 (? ++ ?) .
Ejemplo 2. Síntesis del Compuesto 2 (YD-01) La Síntesis del Compuesto 2 (YD-01) se muestra estructuralmente en el Esquema de Reacción 2.
Síntesis del Compuesto YD-011 El benzaldehído (10.60g, 0.10 mol) y clorhidrato de hidroxilamina (22.94g, 0.33 mol) se disuelven en etanol del 90 % (330ml) . El pH de esta solución es ajustado a 5 agregando polvo de hidróxido de sodio. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y calentado para calentarse en reflujo para 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, adicionada a una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (40ml) y agua (150ml), y concentrado a 1/3 del volumen original. La mezcla concentrada se extrae con diclorometano, y la capa orgánica se lava con la salmuera saturada, secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y evaporado en vacío para proporcionar un aceite sin purificar amarillo. El aceite sin purificar se purifica por la destilación al vacío (Hg de 40 mm, 150-155°C) para proporcionar aceite amarillo ligero, YD-011 (9.87g, producción del 82 %), que formó cristales grisáceos que mediante se congelan. Tanto la CEI como los isómeros de trans se detectan por la cromatografía en capa fina.
RMN -XH (400 MHz, CDC13) 8 9.01 (br s, 1H, - OH), 8.17 (s, 1H, =CH) , 7.59-7.56 (m, 2H, Ar-H) , 7.40-7.35 (m, 3H, Ar-H) .
Síntesis del Compuesto YD-012 A una solución de YD-011 (2g, 16.53mmol) en diclorometano anhidro en 0 °C se agrega N-chlorosuccinimide (NCS, 8.79g, 66mmol) en porciones con agitación. La mezcla es calentada a temperatura ambiente y agitada durante 2 horas. Agua (50ml) se agrega a la mezcla de reacción y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con diclorometano (20mlx3), y la capa orgánica combinada se lava con la salmuera saturada, secada sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrado, y concentrado en vacío. Los productos sin refinar se someten a la cromatografía en columna, que eluye con un gradiente de la bencina decreciente en acetato etílico (100:150:1), para proporcionar YD-012 (1.02g, producción del 40 %). La CEI y los isómeros de trans se detectan por la cromatografía en capa fina. Debido a la inestabilidad de YD-012 esto se usa directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Síntesis del Compuesto YD-06 A una solución de acetoacetato de t-butilo (5.2ml) en el éter (100ml) se agrega gota a gota una solución del potasio hexamethyldisilazide (1 M, 28.64ml) en tetrahidrofurano (THF) . La mezcla de reacción se concentra y precipitado agregando n-hexano. Los precipitados son filtrados y secados para proporcionar YD-de producto sin refinar 06.
Síntesis del Compuesto YD-013 La YD-sin purificar 06 (l.Og, 5.1mmol) se disuelve en acetonitrilo (50ml), y la mezcla se enfría a 0°C. Una solución de Compuesto YD-012 (0.65g, 4.2mmol) en acetonitrilo (10ml) se agrega gota a gota a la solución de YD-06 con agitación. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas en 0°C y agua helada (4ml) se agrega. La mezcla es evaporada en vacío. El residuo es disuelto de nuevo en agua y extraído con diclorometano. La capa orgánica se lava con la salmuera saturada, secada sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrado, y concentrado en vacío para proporcionar un residuo sin purificar, que se purifica por la cromatografía en columna con la bencina (60-90 °C) como el eluyente para proporcionar YD-013 (510 mg., producción del 47 %) como un sólido grisáceo. RMN-1H (400 MHz, CDC13) 8 7.59-7.56 (m, 2H, Ar-H) , 7.47-7.40 (m, 3H, Ar-H), 2.71 (s, 3H,-CH3), 1.41 (s, 9no, -C (CH3) 3) .
Síntesis del Compuesto YD-014 LA Compuesto YD-013 (186 mg., 0.718mmol) se disuelve en el ácido trifluoroacético (5ml) y la solución se agita para el de 4 horas a temperatura ambiente. La solución resultante es evaporada en vacío para eliminar el ácido trifluoroacético. Diclorometano se agrega y la solución es redestilada dos veces. El residuo se disuelve en el éter, y la recristalización se lleva a cabo agregando la bencina. La Compuesto YD-cristalina blanca 014 es aislada mediante filtración y secada en vacío. El licor madre se concentra, y purificación por la cromatografía en columna eluir con el volumen del 1 % que ácido acético glaciar en acetato etílico de la bencina (3:1) proporcionó a la YD-014 como un sólido color blanco. Los pesos combinados de los compuestos cristalinos son 115 mg. (producción del 79 %) . RMN-1H (400 MHz, CDC13) 8 7.65-7.62 (m, 2H, Ar-H) , 7.51-7.42 (m, 3H, Ar-H) , 2.77 (s, 3H,-CH3) .
Síntesis del Compuesto YD-05 A una solución de la piperazina (3.73g, 43.4mmol) en N, N-dimetilformamida (llml) se agrega gota a gota un N, N-dimethytformamide (15ml) solución de 3, 4-dichloronitrobenzene (1.64g, 8.6mmol) con agitación a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calienta a 100 °C y mantenido a aquella temperatura durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y se concentra en vacio para eliminar N, N-dimethytformamide . El residuo resultante se diluye con diclorometano (25ml) . La capa orgánica se lava con la solución de bicarbonato sódico acuosa saturada, secada con sulfato de sodio anhidro, filtrado, y concentrado. La recristalización del residuo de cloroformo y metanol (3:1) proporcionó una Compuesto YD-cristalina amarilla 05 (1.77g, producción del 85 %). 1H RMN (400 MHz, CDC13) ó 8.24 (d, J = 2.6 Hz, 1 H, Ar-H) , 8.09 (dd, J = 9, 2.6 Hz, 1 H, Ar-H),. 7.04 (d, J = 9 Hz, 1 H, Ar-H), 3.20-3.18 (m, 4 H, 2CH2) , 3.08-3.06 (m, 4 H, 2CH2), 1.93 (br s, 1 H, Nuevo Hampshire) .
Síntesis del Compuesto 2 (YD-01) A una solución de YD-014 (320 mg., 1.58mmol) en diclorometano anhidro (10ml) se agrega en la diisopropiletilamina de secuencia (DIEA, 305 mg., 2.36mmol), YD-05 (380 mg., 1.58mmol) y l-(de 3 dimetilaminopropilos ) -3-ethylcarbodiimide (EDCI, 1.2g, 6.30mmol). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano, y lavado en la secuencia con hidróxido de sodio acuoso (2 M) , agua y salmuera saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, filtrado, y concentrado. El . residuo se 7 purifica por la cromatografía en columna eluir con la bencina en acetato etílico (3:1) para proporcionar YD-01 (290 mg . , producción del 43 %) como un sólido color amarillo ligero.
RMN^H (400 MHz, DMS0-d6) Ó 8.23 (d, 1H, J = 2.6 Hz, 1-H), 8.15 (dd, 1H, J = 9, 2.6 Hz, 2 '-?), 7.63-7.60 (m, 2H, 1-H, 5to) , 7.55-7.52 (m, 3H, 2-H, 3-H, 4to) , 7.20 (d, 1H, J = 9 Hz, 3 '-?), 3.81 (br s, 2H, CH2), 3.39 (br s, 2H, CH2) , 3.20 (br s, 2H, CH2), 2.85 (br s, 2H, CH2 ) , 2.50 (s, 3H,-CH3); 13C-RMN (100 MHz, DMS0-d6) S 168.8, 161.2, 159.6, 153.9, 141.9, 130.2, 129.1, 127.9, 127.3, 126.3, 125.9, 123.7, 120.6, 110.7, 50.1, 49.7, 46.3, 41.3, 11.4; LRMS (API-ES): 427 (M ++ H) .
Ejemplo 3. Síntesis del Compuesto 3 (YD-07) La síntesis del Compuesto 3 (YD-07) se muestra estructuralmente en el Esquema de Reacción 3.
Síntesis del Compuesto YD-031 Los p-Nitrobenzaldehyde (4.53g, 0.03 mol) y clorhidrato de hidroxilamina (6.87g, 0.099 mol) se disuelven en etanol del 90 % (100ml) a temperatura ambiente. El pH de la mezcla de reacción es ajustado a 5 agregando el polvo de hidróxido de sodio, y la solución resultante se agitan a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de calentarse para calentarse en reflujo durante 4 horas. Mediante finalización, la mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y etanol se elimina a presión reducida. Agua se agrega y la mezcla resultante se extrae con diclorometano . La capa orgánica combinada se lava con la salmuera saturada y secado sobre sulfato de magnesio. Después de eliminar el solvente, un polvo amorfo amarillo de YD-031 (4.831g, el 97 %) de la pureza espectroscópica se obtiene. Temperatura de fusión 127-129°C; 1ti RMN (400 MHz, CDC13) 6 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 2 H, Ar-H), 8.21 (s, 1 H, N=CH) , 7.98 (s, 1 H, - OH), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2 H, Ar-H) .
Síntesis del Compuesto YD-032 YD-031 (887 mg., 5.3mmol) se disuelve en la dimetilformamida anhidra (4.6ml) y la solución se enfría a 0°C. N-Chlorosuccinimide (800 mg., 6.0mmol) se agrega en porciones con agitación. Baño refrescante se elimina y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Mediante finalización, agua helada (20ml) se agrega y la mezcla resultante se extrae con éter dietílico. La capa orgánica se lava con agua 3 veces y salmuera saturada una vez, y secado, sobre sulfato de magnesio. Eliminando el solvente después de filtración proporcionada un sólido color blanco de YD-032 (1.064g, el 100 %). 1ñ RMN (400 MHz, CDC13), 6 8.37 (s, 1 H, - OH), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 2 H, Ar-H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2 H, Ar-H) .
Síntesis del Compuesto YD-033 - A una solución de YD-sin purificar 06 (1.213g, 6.2mmol) en acetonitrilo (6Oral) se agrega una solución de YD-sin purificar 032 (lg, 5.0mmol) en acetonitrilo (25ml) en 0°C al agitar. La solución resultante se agita en 0°C durante 2 horas. Mediante finalización, agua helada (4ml) se agrega y la mayor parte del solvente se elimina a presión reducida. El líquido restante se diluye con agua y extraído con diclorometano . La capa orgánica se lava con la salmuera saturada y secado sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración y eliminar el solvente, el residuo se purifica por la cromatografía en columna (petróleo ether:ethyl acetato = 10:1) proporcionar un cristal cúbico amarillo ligero de YD-033 (1.239g, el 78 %). Temperatura de fusión 86-87°C; 1H RMN (400 MHz, CDC13) 8 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 2 H, Ar-H) , 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2 H, Ar-H), 2.75 (s, 3 H,-CH3), 1.46 (s, 9 H, O-C (CH3) 3) .
Síntesis del Compuesto YD-034 •YD-033 (100 mg., 0.33mmol) y dihidrato de cloruro de Estaño (II) (371 mg., 1.64mmol) se disuelve en etanol anhidro (7ml) y la solución resultante se calienta en reflujo durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y una cantidad adecuada de agua helada se agrega. El pH de la mezcla resultante es ajustado a 8 mediante la adición de la solución de carbonato de sodio acuosa del 20 %. Después de la extracción con acetato etílico, la capa orgánica se lava con la salmuera y secado sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido después de filtración y concentración se purifica usando una columna de gel de sílice (petróleo ether:ethyl acetato = 5:1) proporcionar YD-034 de cristales aciculares blanca 034 (72 mg., 80 %). 1ti RMN (400 MHz , CDC13) 5 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2 H, Ar-H) , 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 2 H, Ar-H), 3.78 (br s, 2 H, NH2), 2.66 (s, 3 H,-CH3), 1.47 (s, 9 H, O-C (CH3) 3).
Síntesis del Compuesto YD-038 La YD-034 (l.Og, 3.65mmol) se disuelve en el ácido trifluoroacético (5ml) y agitado durante 1 hora a temperatura ambiente. El ácido trifluoroacético se elimina a presión reducida y el residuo es azeotroped con diclorometano que dos veces proporciona un sólido color blanco de YD-sin purificar 038 (810 mg. ) .
Síntesis del Compuesto 3 (YD-03) A una solución de YD-sin purificar 038 (157 mg . , 0.72mmol) en diclorometano anhidro (8ml) se agregan secuencialmente N, N-diisopropiletilamina (DIEA, 138 mg . , 1.08mmol), YD-05 (207 mg., 0.86mmol) y EDCI (550 mg., 2.88mmol). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 4 horas y luego diluido con diclorometano . Esta mezcla se lava con solución de hidróxido de sodio de 2 m, agua y salmuera saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, filtrado y concentrado. El residuo obtenido se purifica por la cromatografía en columna (petróleo ethertethyl acetato = 2:1) proporcionar un polvo amarillo vivo de YD-03 (173 mg. , el 49 %). 1 RMN (400 MHz, DMSO-d6) , 8 8.24 (d, J = 2.7 Hz, 1 H, 1 '-?), 8.15 (dd, J = 9, 2.7 Hz, 1 H, 2 '-?), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2 H, 2-H, 3-H) , 7.19 (d, J = 9 Hz, 1 H, 3 '-?), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 2 H, 1-H, 4to) , 5.60 (br s, 2 H, NH2), 3.81 (br s, 2 H, CH2), 3.34 (br s, 2 H, CH2), 3.20 (br s, 2 H, CH2), 2.86 (br s, 2 H, CH2), 2.42 (s, 3 H,-CH3); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) , S 167.9, 161.8, 159.5, 154.0, 150.7, 141.9, 128.2, 126.4, 125.9, 123.7, 120.6, 114.5, 113.7, 110.2, 50.0, 49.8, 46.3, 41.2, 11.4; LRMS (API-ES): 442 (M ++ H) .
Ejemplo 4. Síntesis del Compuesto 4 (YD-07) LA Compuesto YD-03 (50 mg., 0.1134mmol) se disuelve en el ácido sulfúrico de 6 m (lml) y la solución resultante se enfría a 0°C. .Una solución del nitrito de sodio (7.2 mg., 0.136mmol) en agua (0.5ml) se agrega gota a gota al agitar. La mezcla resultante se agita para más 30 minutos al mantener la temperatura menor a 5°C. Una solución de la azida de sodio (125 mg., 1.923mmol) en agua (lml) se agrega y la temperatura se eleva a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante más 2 horas antes de la dilución con agua. Después de la extracción con acetato etílico, la capa orgánica combinada se lava con la salmuera saturada y secado sobre sulfato de sodio. Después de la concentración, el residuo obtenido se purifica por la cromatografía en columna (petroleum: ethyl acetato = 4:1) proporcionar un polvo amarillo vivo de YD-07 (38 mg., 72 %). XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) , 8 8.24 (d, J = 2.7 Hz, 1 H, 1 '-?), 8.16 (dd, J = 9, 2.7 '??, 1 H, 2 '-?), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2 H, 2-H, 3-H) , 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2 H, 1-H, 4to) , 7.24 (d, J = 9 Hz, 1 H, 3 '-?), 3.83 (br s, 2 H, CH2), 3.44 (br s, 2 H, CH2 ) , 3.24 (br s, 2 H, CH2 ) , 2.95 (br s, 2 H, CH2), 2.49 (s, 3 H,-CH3); 13C RMN (100 MHz , DMSO-d6) 8 168.7, 161.1, 158.9, 154.0, 141.8, 141.4, 128.9, 126.3, 125.9, 124.5, 123.7, 120.7, 119.9, 110.5, 50.3, 49.7, 46.3, 41.3, 11.4; LRMS (API-ES): 468 (M ++ H) .
Ejemplo 5. Síntesis del Compuestos 5-10 El compuesto 5 se prepara según el Esquema de Reacción 2, pero comenzando con o-clorobenzaldehído en vez del benzaldehído .
El Compuesto 6 se prepara según el Esquema de Reacción 2 en cuanto al compuésto 5, pero utilizando un derivado de 2-metilo de YD-05 preparado del 2-metilpiperazina en vez de piperazina .
El Compuesto 7 se prepara según el Esquema de Reacción 2 en cuanto al 6 Esquema de Reacción 2 de utilización compuesto, pero comenzar desde el benzaldehido en vez de o-clorobenzaldehido .
El Compuesto 8 se prepara según el Esquema de Reacción 2 en cuanto a Compuesto 2, pero utilizando' 4-cloronitrobenceno en vez de 3, -dicloronitrobenceno .
El Compuesto ' 9 se prepara según el Esquema de Reacción 2 en cuanto al compuesto 2, pero utilizando 2,6-diclorobenzaldehido como la materia prima en vez del benzaldehido .
El Compuesto 10 se prepara según el Esquema de Reacción 2 en cuanto a Compuesto 8, pero utilizando 2,3-dicloronitrobencerio en vez del 3, 4-dicloronitrobenceno como la materia prima.
Ejemplo 6. Actividad antiviral de los Compuestos 1-10 A fin de cuantificar cuantitativamente la protección conferida por Compuestos 1-10, los ensayos de reducción de placa se llevan a cabo. La formación de placa de virus de influenza A inhibida de los compuestos en células MDCK con EC50 de 0.05, 0.06, 0.56, 0.25, 0.04, 0.21, 0.8, 5.1, 12, y 25µ? para Compuestos 1 a 10 respectivamente (ver la libra de Figuras, 2b, 3b, 4b, 5b, 6b, 7b, 8b, 9b, y 10b) .
Los compuestos 1 a 10 se analizan mediante ensayos para la citotoxicidad en células Vero y MDCK. Las concentraciones de compuestos analizados abarcan desde 0 a 250 µ y los resultados se muestran en la Tabla 1. Los resultados indican que el TC50 de los Compuestos 1 a 10 es mayor a 250 µ? tanto en células Vero como MDCK. El índice de selectividad (SI) que se define por la proporción de tC50/EC50 en células MDCK para Compuestos 1 a 10 se presenta en la Tabla 1. Los resultados muestran que esta familia de amidas es generalmente no tóxica para células de mamífero.
Tabla 1. Actividad antiviral de los Compuestos 1-10 A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos usados aquí tienen los mismos significados que comúnmente son entendidos por el experto en la técnica a la cual la invención descrita pertenece. Las publicaciones citadas aquí y los materiales para los cuales éstas son citadas son específicamente incorporadas por referencia .
Los expertos en la técnica reconocerán, o serán capaces de averiguar usando no más que la experimentación rutinaria, muchos equivalentes con las modalidades específicas de la invención descrita aquí. Tales equivalentes pretenden ser abarcados por las reivindicaciones que siguen.

Claims (38)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto antiviral de la fórmula I: Ar1 Y Ar2 X W Z Ar3 (fórmula I) donde Ar1, Ar2, y Ar3 son cada cual indistintamente grupos de arilo o heteroarilo sustituidos o no sustituidos opcionalmente incluyendo un doble enlace entre carbono y nitrógeno; X, Y y Z están indistintamente ausentes (es decir, una unión directa) o seleccionados de -C(=0)-, -S(=0)-, -SO2-, -N(Ri)-, -C(R2)=C(R3)-, y -C(R4R5)n-, donde n es 0 a 6 y donde R1-R5 son cada cual indistintamente seleccionados a partir de hidrógeno, alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo de CI-CÉ lineal o ramificado, alquinilo de C1-C6 lineal o ramificado, o alcoxilo de C1-C6 lineal y ramificado; y W es un grupo lineal o cíclico o heterocíclico, donde Ar1 es sustituido con uno o más sustitutos seleccionados del grupo que comprende hidrógeno, hidroxilo, nitro, amino, o azida; Ar2 es sustituido con un grupo metilo; X es C=0; Y y/o Z están ausentes; y/o Ar3 es sustituido con uno o más sustitutos seleccionados del grupo que comprende halógeno, nitro, o una combinación de lo mismo.
2. El compuesto según la reivindicación 1, donde es un anillo insaturado de 5-7 miembros sustituidos que contiene 2 átomos de nitrógeno, donde un átomo de nitrógeno es unido a X y otro átomo de nitrógeno es unido a Z.
3. El compuesto según la reivindicación 2, donde W es una piperazina sustituida, donde NI es unido a X y N4 es unido a Z .
4. El compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto tiene (fórmula II) donde Ar1 y Ar3 son cada cual indistintamente grupos de arilo o heteroarilo sustituidos o no sustituidos; X, Y y Z están indistintamente ausentes o seleccionados del grupo que comprende -C=0, -S=0, -S02, -N(Ri0)=O, -C=C, y -C (R11R12) ni n, g, y m son indistintamente 0 a 6; T, Q, y R son indistintamente seleccionados de C(R8R9) , nitrógeno, oxigeno, fósforo, silicio, azufre, y arsénico; A y D son cada cual indistintamente CR15Ri6 o NRi7; donde R4, R8-R12 y R15-R17 son indistintamente seleccionados de hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo de Ci-C6 lineal o ramificado, alquenilo de Ci-C6 lineal o ramificado, alquinilo de C1-C6 lineal o ramificado, o alcoxilo de Ci-C6 lineal y ramificado, amino, azida, ciano, nitro, nitrilo, isonitrilo, amida, carboxilato, urea, guanidina, isocianato, isotiocianato, y tioéter, o donde -CR15R16-, -NRi7-, o combinaciones de lo mismo, cuando se consideran conjuntamente con los grupos metileno opcionales que se conectan entre si, forman una- estructura cíclica de 5-8-miembros .
5. El compuesto según la reivindicación 4, donde Ar1 es sustituido con hidrógeno, hidroxilo, nitro, amino, o azida; X es C=0; Y y Z están ausentes, y/o Ar3 es sustituido con un grupo halo, un grupo nitro, o una combinación del grupo nitro y halo.
6. El compuesto según la reivindicación 4, donde R4 es metilo .
7. El compuesto según la reivindicación 4, donde Q es carbono, T es oxígeno, y/o R es nitrógeno.
8. El compuesto según la reivindicación 4, donde g y m son 1.
9. El compuesto según la reivindicación 4, donde y A y D son NR17, y donde R17 de A y Rn de D representan un ligador -CH2-CH2-, tal que A-D define una piperazina.
10. El compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto tiene (fórmula III) donde Ar1 y Ar3 son cada cual indistintamente grupos de arilo o heteroarilo sustituidos o no sustituidos; X, Y y Z están indistintamente ausentes o seleccionados del grupo que comprende -C(=0)-, -S(=0)-, -S02-, -N(Ri0)-, -5 C(Rn)=C(R12)-, y -C (R14Ri5) n~, n, g, y m son indistintamente 0 a 6; A, D, T, Q, y R son indistintamente seleccionados de C(RsR9) , nitrógeno, oxigeno, fósforo, silicio, azufre, y arsénico; 0 donde R4 y Rs- is son indistintamente seleccionados de hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo de Ci-C6 lineal o ramificado, alquenilo de Ci-Ce lineal o ramificado, alquinilo de C1-C6 lineal o ramificado, o alcoxilo de C1-C6 lineal y ramificado, amino, azida, ciano, nitro, nitrilo, isonitrilo, ^ amida, carboxilato, urea, guanidina, isocianato, isotiocianato y tioéter.
11. El compuesto según la reivindicación 10, donde Ar1 es sustituido con hidrógeno, hidroxilo, nitro, amino, o azida; X es C=0; Y y Z están ausentes, y/o Ar3 es sustituido con un 20 grupo halo, un grupo nitro, o una combinación del grupo nitro y halo.
12. El compuesto según la reivindicación 10, donde Q es carbono, T es oxigeno, y/o R es nitrógeno.
13. El compuesto según la reivindicación 10, donde A y D 25 es nitrógeno.
14. El compuesto según la reivindicación 10, donde R4 y Ri3 es indistintamente hidrógeno o metilo.
15. El compuesto según la reivindicación 14, donde R4 es metilo y/o Ri3 es hidrógeno.
16. El compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto tiene la fórmula: (fórmula IV) donde X, Y y Z están indistintamente ausentes o seleccionados del grupo que comprende -C(=0)-, -S(=0)-, -S02-, -N(Rio)-, -C(Rii)=C(Ri2)- -C (Rl Rl4) n~ r donde n es 0 a 6; T, Q, y R son indistintamente seleccionados de C(R8R9), nitrógeno, oxigeno, fósforo, silicio, azufre, y arsénico; y Cy es un grupo de 4-7 miembros, cíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido; donde R1- 14 son indistintamente seleccionados de hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo de Ci-C6 lineal o ramificado, alquenilo de C1-C6 lineal o ramificado, alquinilo de C1-C6 lineal o ramificado, o alcoxilo de C1-C6 lineal y ramificado, amino, azida, ciano, nitro, nitrilo, isonitrilo, amida, carboxilato, urea, guanidina, isocianato, isotiocianato, y tioéter.
17. El compuesto según la reivindicación 16, donde Cy es un anillo insaturado de 5-7 miembros, sustituido que contiene 2 átomos de nitrógeno, donde un átomo de nitrógeno es unido a X y otro átomo de nitrógeno es unido a Z. 5
18. El compuesto según la reivindicación 16, donde Cy es una piperazina sustituida, donde NI es unido a X y N4 es unido a Z, Y y Z están ausentes, X es C=0, T es oxigeno, Q es carbono, y/o R es nitrógeno.
19. El compuesto según la reivindicación 16, donde R1-R3 10 y R5~R7 son indistintamente seleccionados -de 'un grupo halo, un grupo nitro, o una combinación del grupo nitro y halo.
20. El compuesto según la reivindicación 16, donde R4 es un grupo metilo.
21. El compuesto según la reivindicación 1, donde el ^ compuesto (fórmula V) donde Ar1, Ar2 y Ar3 son cada cual indistintamente arilo 20 sustituido o no sustituido o grupos heteroarilo; X, Y y Z están indistintamente ausentes o seleccionados del grupo que comprende -C(=0)-, -S(=0)-, -S02-, -N(Ri)-, - C(R2)=C(R3)- y -C ( R4R5 ) n~ 25 n, g, y m son indistintamente 0 a 6; Los Q y ?· son indistintamente seleccionados de nitrógeno o CR6; y Ri-R6, Rio, y Rn son indistintamente seleccionados de hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo de Ci-C6 lineal o ramificado, alquenilo de Ci-C6 lineal o ramificado, alquinilo de C1-C6 lineal o ramificado, o alcoxilo de Ci-C6 lineal y ramificado, amino, azida, ciano, nitro, nitrilo, isonitrilo, amida, carboxilato, urea, guanidina, isocianato, isotiocianato y tioéter.
22. El compuesto según la reivindicación 21, donde Q y T son ambos nitrógeno.
23. El compuesto según la reivindicación 21, donde Ri0 es un grupo metilo y/o Rn es hidrógeno.
24. El compuesto según la reivindicación 21, donde Ri0 y Rn son ambos hidrógeno.
25. El compuesto según la reivindicación 21, donde Y y Z está ausente, g y m son 1, y/o X es C=0.
26. El compuesto según la reivindicación 21, donde Ar1 y Ar3 son fenilo sustituido y/o Ar2 es un isoxazol sustituido.
27. El compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto tiene la (fórmula VI) donde X, Y y Z están indistintamente ausentes o seleccionados del grupo que comprende -C(=0)-, -S(=0)-, -S02- , -N(Ri2)-, -C(Ri3)=C(R14)- y -C(Ri5Ri6) n~, 5 n, g, y m son indistintamente 0 a 6; Los Q y T son indistintamente seleccionados de nitrógeno o CRi7; y R1-R7 y R10-R17 son indistintamente seleccionados de hidrógeno, haló, hidroxilo, alquilo de Ci-C6 lineal o 0 ramificado, alquenilo de C1-C6 lineal o ramificado, alquinilo de C1-C6 lineal o ramificado, o alcoxilo de Ci-C6 lineal y ramificado, amino, azida, ciano, nitro, nitrilo, isonitrilo, amida, carboxilato, urea, guanidina, isocianato, isotiocianato, y tioéter.
^ 28. El compuesto según la reivindicación 27, donde Q y T son ambos nitrógeno.
29. El compuesto según la reivindicación 27, donde Y y Z está ausente y/o X es C=0.
30. El compuesto según la reivindicación 27, donde Ri0 es 20 un grupo metilo y/o Ru es hidrógeno.
31.. El compuesto según la reivindicación 27, donde g y m es 1.
32. El compuesto según la reivindicación 27, donde R1-R3 y R5-R7 son indistintamente seleccionados de un grupo halo, un 25 grupo nitro, o una combinación del grupo nitro y halo.
33. El compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona a partir del grupo que comprende: [4- (2-cloro-4-nitro-fenil) -piperazinl-il ] - [3- (4-hidroxi-fenil) -5-metilisoxazol-4-il ] -metanona; [4- (2-cloro-4-nitro-fenil) -piperazin-l-il ] - [3-fenil-5-metil-isoxazol-4-il] -metanona; [4- (2-cloro-4-nitro-fenil ) -piperazin-l-il] - [3- (4-amino-fenil) -metilisoxazol-4-il] -metanona; [4- (2-cloro-4-nitro-fenil) -piperazin-l-il] - [3- (4-azido-fenil) -5-metilisoxazol-4-il] -metanona; [4- (2-cloro-4-nitro-fenil) -piperazin-l-il] - [3- (2-cloro-fenil) -5-metilisoxazol-4-il] -metanona; [4- (2-cloro-4-nitro-fenil) -2-metil-piperain-l-il] - [3- (2-cloro-fenil) -5-metil-isoxazol-4-il] -metanona; [4- (2-cloro-4-nitro-fenil ) -2-metil-piperain-l-il] - [3-fenil-5-metilisoxazol-4-il] -metanona ; [4- (4-nitro-fenil) -piperazin-l-il] - [3- (2 fenilo de cloro) -5-metil-isoxazol-4-il] -metanona; y [4- (4-nitro-fenil) -piperazin-l-il] - [3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-metil-isoxazol-4-il] -metanona.
34. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-33, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, donde el compuesto se encuentra en una cantidad efectiva para tratar o prevenir una infección viral.
35. La composición según la reivindicación 34, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto que inhibe la acumulación nuclear de la nucleoproteina viral.
36. Uso de la composición según la reivindicación 34 en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir una infección viral.
37. El uso según la reivindicación 36, donde la infección viral es una infección por influenza.
38. El uso según la reivindicación 37, donde la infección por influenza se selecciona a partir del grupo que comprende HlNl, H3N2, y H5N1.
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