JPH05117150A - 抗ウイルス剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 フェニルピペラジン誘導体、フェニルピペリ
ジン誘導体、フェニルピロリジン誘導体、フェニルホモ
ピペラジン誘導体等、あるいは、（３α，１６α）−エ
ブルナモニン−０−〔２−〔４−（ｏ−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕エチル〕オキシム及び（３
α，１６α）−エブルナモニン−０−〔２−ヒドロキシ
−３−〔４−（ｏ−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニル〕プロピル〕オキシムを主成分とする抗ウイルス
剤。 【効果】 この抗ウイルス剤は、各種ＤＮＡ及びＲＮＡ
ウイルスによる感染症に対する優れた予防及び治療剤と
して有効であり，また、既存の抗ウイルス物質とは異な
った化学構造を有しているので、現在問題となっている
アシクロビ−ル耐性のウイルス等にも有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は各種ＤＮＡウイルス、Ｒ
ＮＡウイルス及びレトロウイルスによる感染症の予防剤
及び治療剤に係わる。

【０００２】

【従来の技術】従来より、修飾あるいは非修飾のフェニ
ルピペラジン、フェニルピペリジン、フェニルピロリジ
ン、テトラヒドロイミダゾ−ルあるいはフェニルホモピ
ペラジンは有用な置換基として多数の医薬品の製造に使
用されている。しかし、これらの化合物自身を基本骨格
あるいは活性中心とする抗ウイルス性化合物は知られて
いない。

【０００３】一方、これらの化合物を置換基として有す
る抗ウイルス性化合物としては、先に我々が発見したグ
リチルレチン酸誘導体（特願平３−１２７２７１号）、
ピリダジン誘導体（ヨ−ロッパ特許出願公開第１５６４
３３号、特開昭６０−２２６８６２号）ならびにケトコ
ナゾ−ル（AntimicrobialAgents and Chemotherapy,Vo
l.21(2), 358 〜 361 (1982) ）等が知られているもの
の、その数は極めて少ない。

【０００４】修飾あるいは非修飾のフェニルピペラジ
ン、フェニルピペリジン、フェニルピロリジン、テトラ
ヒドロイミダゾ−ルあるいはフェニルホモピペラジンを
置換基として有する化合物で抗ヘルペスウイルス作用が
確認されている化合物になると我々が発見したグリチル
レチン酸誘導体（特願平３−１２７２７１号）及びケト
コナゾ−ル（Antimicrobial Agents and Chemotherapy,
Vol.21(2), 358 〜 361(1982) ）等に限られる。

【０００５】一方、修飾あるいは非修飾のフェニルピペ
ラジン、フェニルピペリジン、フェニルピロリジン、テ
トラヒドロイミダゾ−ルあるいはフェニルホモピペラジ
ンを置換基として有するピリダジン誘導体（ヨ−ロッパ
特許出願公開第１５６４３３号、特開昭６０−２２６８
６２号）にはライノウイルスを代表とするピコルナウイ
ルス科ウイルスに対する作用が知られているが、ヘルペ
スウイルス科ウイルスに対する作用は知られていない。

【０００６】さらに、修飾あるいは非修飾のフェニルピ
ペラジン、フェニルピペリジン、フェニルピロリジン、
テトラヒドロイミダゾ−ルあるいはフェニルホモピペラ
ジンを置換基として有する化合物でヘルペスウイルス科
ウイルス及びインフルエンザウイルスの両者に有効な化
合物としては、グリチルレチン酸誘導体（特願平３−１
２７２７１号）に限られる。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】近年抗ウイルス剤の研
究開発には目覚ましい発展がみられる。特に、アシクロ
ビ−ルを代表とする各種核酸系抗ウイルス剤には単純ヘ
ルペスウイルスや帯状疱疹ウイルスによる感染症に対し
て優れた臨床効果が認められている。しかし、既にチミ
ジンキナ−ゼを欠損したウイルス等の耐性ヘルペスウイ
ルスによる感染症が問題になってきている（Oral Surg
Oral Med Oral Pathol, Vol.67, 427 〜432, (1989)
）。また、一般的にこれらの核酸系抗ウイルス剤はイ
ンフルエンザウイルスを代表とするＲＮＡウイルスには
無効である。

【０００８】核酸系以外の抗ウイルス性化合物でＤＮＡ
ウイルスに対して有効なものとしてはホスホノホルメ−
ト（ＰＦＡ、日本臨床、47巻(2) 、390 〜394 、(198
9)）、ホスホノアセテ−ト（ＰＡＡ、日本臨床、47巻
(2) 、390 〜394 、(1989)）、シクロキソロン（Journa
l of Antimicrobial Chemotherapy, Vol.18, Suppl.B,1
85 - 200, (1986) ）等が知られている。しかし、ホス
ホノホルメ−ト及びホスホノアセテ−トについては、副
作用として腎臓機能障害や貧血が問題になっており、シ
クロキソロンについては治療に十分といえるまで抗ウイ
ルス活性が高まっていない。

【０００９】核酸系誘導体以外でＲＮＡウイルスに対し
て有効なものとしてはアマンタジン（小児科診療、54巻
(4) 、988 〜994 、(1991 ) ）、リマンタジン（小児科
診療、54巻(4) 、988 〜994 、(1991 ) ）、ＬＹ２５３
９６３（チアジアゾ−ル誘導体、小児科診療、54巻(4)
、988 〜994 、(1991)) 等が知られている。アマンタ
ジンはＡ型インフルエンザウイルスには有効であるがＢ
型インフルエンザウイルスには無効であり、中枢神経系
の副作用が問題となっている。リマンタジンについては
アマンタジンの欠点がかなり克服されてはいるものの、
中枢神経系の副作用が依然として問題になっている。Ｌ
Ｙ２５３９６３については動物での抗インフルエンザウ
イルス作用は確認されているが臨床的な有効性はまだ確
認されていない。 エイズウイルス（ＨＩＶ）を代表と
するレトロウイルスに対して有効な抗ウイルス剤として
はＡＺＴやＤＤＩ等（小児科診療、54巻(4) 、981 〜98
7 、(1991)）が知られている。しかし、これらの抗ウイ
ルス剤はエイズの発症を遅らせはするが、完全治癒は望
めず、また、副作用として骨髄抑制が問題となってい
る。

【００１０】近年、臓器移植、癌化学療法あるいはＨＩ
Ｖ感染に伴う免疫不全患者は増加傾向にあり医学上の大
問題になっている。このような患者に発症するウイルス
感染症は非常に多彩で、既存の抗ウイルス剤では治療で
きないこともしばしばあり、より優れた抗ウイルス剤の
開発に大きな期待が寄せられている。

【００１１】故に、本発明の第一の目的は、ＤＮＡウイ
ルス、ＲＮＡウイルス及びレトロウイルスに対して優れ
た効果を有する抗ウイルス剤を提供することにある。さ
らに、第二の目的としては、従来の抗ウイルス物質に耐
性を示すウイルスに対しても有効性を期待するために、
従来の抗ウイルス物質とは異なった化学構造を有する抗
ウイルス剤を提供することにある。

【００１２】

【発明の概要】今までに、本発明者らはグリチルレチン
酸の３０位に各種置換基を導入した化合物には優れた抗
ウイルス活性があることを明らかにしてきた（特願平３
−１２７２７１号）。なかでもグリチルレチン酸の３０
位にフェニルピペラジン誘導体を導入した化合物１−
［３β−（３−カルボキシプロパノイルオキシ）−１８
β−オレアン−１２−エン−３０−オイル］−４−（ｏ
−メトキシフェニル）ピペラジンには特に優れた抗ウイ
ルス作用と高い安全性が認められた。

【００１３】そこで、本発明者らはグリチルレチン酸の
３０位に置換されたフェニルピペラジンあるいはその類
似化合物の意義を解明する目的で、公知の修飾あるいは
非修飾のフェニルピペラジン、フェニルピペリジン、フ
ェニルピロリジン、テトラヒドロイミダゾ−ル、フェニ
ルホモピペラジンの抗ウイルス作用及び細胞毒性作用に
ついて研究した。その結果、多数の化合物が単純ヘルペ
スウイルス（１型及び２型）、ワクシニアウイルス、帯
状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス、インフルエン
ザウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、エイズウイルス（ＨＩ
Ｖ）等の各種ＤＮＡウイルス、ＲＮＡウイルス及びレト
ロウイルスに対して幅広い抗ウイルス作用を有してお
り、局所投与及び全身投与のいずれにおいても有効であ
ることを見出した。

【００１４】さらに、本発明者らはフェニルピペラジ
ン、フェニルピペリジン、フェニルピロリジン、テトラ
ヒドロイミダゾ−ル、フェニルホモピペラジンと化学構
造的に類似性がある公知の修飾あるいは非修飾のフェニ
ルアジリジン、フェニルアゼチジン、フェニルジアゼチ
ジン、フェニルペルヒドロアゼピンについても研究した
ところ、いくつかの化合物に優れた抗ウイルス作用があ
ることを見出した。

【００１５】また本発明者らは、修飾あるいは非修飾の
フェニルピペラジン、フェニルピペリジン、フェニルピ
ロリジン、テトラヒドロイミダゾ−ル、フェニルホモピ
ペラジン、さらには修飾あるいは非修飾のフェニルアジ
リジン、フェニルアゼチジン、フェニルジアゼチジン、
フェニルペルヒドロアゼピン自体の抗ウイルス作用を明
らかにした後、これらの化合物を置換基としてその構造
中に含んでいる公知の化合物の抗ウイルス活性を調べ
た。その結果、非常に興味深いことに、いくつかの化合
物は強い抗ウイルス活性を有していることを見出し、本
発明を基本的には完成するに至った。

【００１６】上記の如き本発明者らの知見によれば、フ
ェニルピペラジン、フェニルピペリジン、フェニルピロ
リジン、テトラヒドロイミダゾ−ル、フェニルホモピペ
ラジン、フェニルアジリジン、フェニルアゼチジン、フ
ェニルジアゼチジン、フェニルペルヒドロアゼピンを基
本骨格として種々の化学修飾を加えることにより、より
優れた新規抗ウイルス剤を見出すことが可能である。

【００１７】また、ある種の公知の化合物に、修飾ある
いは非修飾のフェニルピペラジン、フェニルピペリジ
ン、フェニルピロリジン、テトラヒドロイミダゾ−ル、
フェニルホモピペラジン、フェニルアジリジン、フェニ
ルアゼチジン、フェニルジアゼチジン、フェニルペルヒ
ドロアゼピンを導入することにより、抗ウイルス活性を
新たに付与したりあるいは抗ウイルス活性を増強するこ
とも可能である。

【００１８】これら修飾あるいは非修飾のフェニルピペ
ラジン、フェニルピペリジン、フェニルピロリジン、テ
トラヒドロイミダゾ−ル、フェニルホモピペラジン、フ
ェニルアジリジン、フェニルアゼチジン、フェニルジア
ゼチジン、フェニルペルヒドロアゼピンを化学的に導入
できる公知の化合物としては、アシクロビ−ルやＡｒａ
Ａ等に代表される核酸系抗ウイルス物質、ウイルス感染
症治療時に併用薬として使用される非ステロイド性の抗
炎症物質、サルファ剤、β−ラクタム剤、ピリドンカル
ボン酸等の抗菌・抗生物質、脂肪酸、アミノ酸、ペプチ
ド、糖、ステロイド、フラボン類等の天然あるいは生体
由来の物質があげられるが、これらに限定されるのもで
はない。

【００１９】本発明において、その有効成分であるフェ
ニルピペラジン誘導体、フェニルピペリジン誘導体、フ
ェニルピロリジン誘導体、テトラヒドロイミダゾ−ル誘
導体、フェニルホモピペラジン誘導体、フェニルアジリ
ジン誘導体、フェニルアゼチジン誘導体、フェニルジア
ゼチジン誘導体、フェニルペルヒドロアゼピン誘導体と
しては、一般式Ｉで示される公知の化合物及びそれらの
塩が含まれる。

【００２０】

【化２】 式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ は同時にまたは別々に水素、ア
ミノ、置換されていてもよいアルキルアミノ、アシルア
ミノ、置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシ、置
換されていてもよいアルキルオキシ、ハロゲノ、カルボ
キシ、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換
されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されてい
てもよいカルバモイル、ニトロ、シアノ、チオ−ル、置
換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよ
いフェニル、ヘテロ環を意味し、Ａは窒素またはメチレ
ンを意味し、ｍは０または自然数を意味し、ｎは自然数
を意味する。なお置換されていてもよいとは、例えばア
ミノ、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、チオ−
ル、アシル、カルバモイルにて置換されていることを意
味し、ヘテロ環とは、例えばピリジン、ピペリジン、ピ
ラジン、ピペラジン、ピロ−ル、ピロリジン、オキサゾ
−ル、イミダゾ−ル、モルホリン、ジアゾ−ル、トリア
ゾ−ル、テトラゾ−ル、チアゾ−ル、チアジアゾ−ル等
を意味する。

【００２１】また、一般式Ｉで示されない本発明の有効
成分である化合物としては、４−（２−アミノエチル）
−１−（ｏ−メトキシフェニル）ピペラジン、（３α，
１６α）−エブルナモニン−Ｏ−〔２−〔４−（ｏ−メ
トキシフェニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕オキシ
ム（特開昭６１−１２６８７号）及び（３α，１６α）
−エブルナモニン−Ｏ−〔２−ヒドロキシ−３−〔４−
（ｏ−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピ
ル〕オキシム（特開昭６１−１２６８７号）ならびにそ
れらの塩が含まれる。

【００２２】一般式Ｉで示されるフェニルピペラジン誘
導体、フェニルピペリジン誘導体、フェニルピロリジン
誘導体、テトラヒドロイミダゾ−ル誘導体、フェニルホ
モピペラジン誘導体、フェニルアジリジン誘導体、フェ
ニルアゼチジン誘導体、フェニルジアゼチジン誘導体、
フェニルペルヒドロアゼピン誘導体の例としては、１−
フェニルピペラジン、１−（ｏ−クロロフェニル）ピペ
ラジン、１−（ｍ−クロロフェニル）ピペラジン、１−
（ｐ−クロロフェニル）ピペラジン、１−（ｏ−フルオ
ロフェニル）ピペラジン、１−（ｍ−フルオロフェニ
ル）ピペラジン、１−（ｐ−フルオロフェニル）ピペラ
ジン、１−（ｏ−メトキシフェニル）ピペラジン、１−
（ｍ−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（ｐ−メト
キシフェニル）ピペラジン、１−（ｏ−メチルフェニ
ル）ピペラジン、１−（ｍ−メチルフェニル）ピペラジ
ン、１−（ｐ−メチルフェニル）ピペラジン、１−（ｏ
−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン、１−（ｍ
−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン、１−（ｐ
−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン、１−（ｏ
−ニトロフェニル）ピペラジン、１−（ｍ−ニトロフェ
ニル）ピペラジン、１−（ｐ−ニトロフェニル）ピペラ
ジンあるいは１−フェニルピペリジン、及びこれらの塩
があげられるが、これに限定されるものではない。

【００２３】一般式Ｉで示されるフェニルピペラジン誘
導体、フェニルピペリジン誘導体、フェニルピロリジン
誘導体、テトラヒドロイミダゾ−ル誘導体、フェニルホ
モピペラジン誘導体、フェニルアジリジン誘導体、フェ
ニルアゼチジン誘導体、フェニルジアゼチジン誘導体、
フェニルペルヒドロアゼピン誘導体、及び４−（２−ア
ミノエチル）−１−（ｏ−メトキシフェニル）ピペラジ
ン、（３α，１６α）−エブルナモニン−Ｏ−〔２−
〔４−（ｏ−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕
エチル〕オキシムならびに（３α，１６α）−エブルナ
モニン−Ｏ−〔２−ヒドロキシ−３−〔４−（ｏ−メト
キシフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕オキシ
ムは強力な抗ウイルス活性を有し、低毒性で、種々の製
剤型として提供される。

【００２４】局所投与剤としては、皮膚・粘膜用には液
剤、軟膏剤、クリ−ム剤、ゲル剤、直腸坐剤、腟坐剤等
を、眼用には目薬および眼軟膏等をあげることができ、
その製剤化は常法により行うことができる。ヒトに投与
する場合の用量は化合物の種類、症状、剤型等に依存す
るが、一般的には０．０１〜１０％含有製剤として投与
するのが適当である。

【００２５】なお、吸収促進を目的として、所望によ
り、胆汁酸、サポニン、ポリオキシエチレン高級アルコ
−ルエ−テル、ポリエチレングリコ−ル、ＤＭＳＯ、ラ
ウロカプラム等の吸収促進剤を添加することができる。

【００２６】経口投与剤としては液剤、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、細粒剤、バッカル、トロ−チ等をあげるこ
とができる。その製剤化は常法により行うことができ
る。また所望により、胆汁酸、サポニン、ポリオキシエ
チレン高級アルコ−ルエ−テル等の吸収促進剤を添加す
ることができる。ヒトに投与する場合の用量は化合物の
種類、症状、剤型等に依存するが、一般的には１００〜
３０００ｍｇ／日が適当である。注射剤も常法により製
剤化することができる。ヒトに投与する場合の用量は化
合物の種類、症状、剤型等に依存するが、一般的には３
０〜１０００ｍｇ／日が適当である。

【００２７】

【実施例】

（薬効試験例） １．ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗単純ヘルペス１型ウイルス作用
及び細胞毒性作用 ９６穴プレ−トでＧＭＫ細胞（ミドリザル腎由来）を単
層に培養し、単純ヘルペス１型ウイルス（ミヤマ株）と
被験化合物を添加し培養後、ウイルスによる細胞変性効
果（ＣＰＥ）、被験化合物によるＣＰＥの抑制効果なら
びに被験化合物による細胞毒性作用を顕微鏡下で観察し
た。ウイルスによるＣＰＥを指標としてＴＣＩＤ₅₀を算
出し、被験化合物処理群と無処置群のＴＣＩＤ₅₀からΔ
ＴＣＩＤ₅₀（ｌｏｇ₁₀）を求め、被験化合物の抗ウイル
ス作用を評価した。

【００２８】結果は表１に示す如くであった。なお被験
化合物はＭＥＭ培地あるいはエタノ−ルで１０ｍｇ／ｍ
ｌとし、１％牛胎児血清添加ＭＥＭ培地で稀釈して培養
系に添加した。表１ ｉｎ ｖｉｔｒｏ単純ヘルペス１型ウイルス（ミヤマ株）作用 被験化合物 抗ウイルス活性（ΔＴＣＩＤ₅₀（ｌｏｇ₁₀）） 作用濃度（μｇ／ｍｌ） １０ ５０ １００ 化合物−１ 0.56（−） 1.90（−） >3.56 （±） 化合物−２ 0.46（−） 1.23（−） （＋＋） 化合物−３ 0.0 （−） 1.50（−） （＋＋） 化合物−４ 0.56（−） 1.56（−） 2.50 （＋） 化合物−５ 0.33（−） 1.33（−） 1.56 （＋） 化合物−６ 0.0 （−） 0.50（−） 1.33 （＋） 化合物−７ 0.83 （＋） 化合物−８ 0.50 （＋） 化合物−９ 0.87（−） 1.80（−） 2.53 （−） 化合物−１０ >3.00（−） >3.17（±） 表１中（ ）内は細胞毒性の強さを示すしており、
（−）は細胞毒性なし、（±）は軽度な細胞毒性、
（＋）は細胞毒性はあるが抗ウイルス活性を観察でき
る、（＋＋）は細胞毒性のため抗ウイルス活性を観察で
きない。をそれぞれ示している。

【００２９】また各化合物１〜１０は次のとおりであ
る。

【００３０】 化合物−１：１−（ｏ−クロロフェニル）ピペラジン
塩酸塩 化合物−２：１−（ｍ−クロロフェニル）ピペラジン
塩酸塩 化合物−３：１−（ｐ−クロロフェニル）ピペラジン
塩酸塩 化合物−４：１−（ｏ−メトキシフェニル）ピペラジン
塩酸塩 化合物−５：１−（ｏ−フルオロフェニル）ピペラジン
塩酸塩 化合物−６：１−（ｐ−フルオロフェニル）ピペラジン
塩酸塩 化合物−７：１−フェニルピペラジン 化合物−８：１−フェニルピペリジン 化合物−９：４−（２−アミノエチル）−１−（ｏ−メ
トキシフェニル）ピペラジン 化合物−１０：（３α，１６α）−エブルナモニン−Ｏ
−〔２−ヒドロキシ−３−〔４−（ｏ−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕オキシム３塩酸塩 ２．１−（ｏ−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩の抗
ウイルススペクトル ９６穴プレ−トで単層培養した細胞に単純ヘルペス１型
ウイルス（ＫＯＳ株）、単純ヘルペス２型ウイルス（Ｕ
Ｗ−２６８株）、ワクシニアウイルス（Ｄ１Ｅ株）ある
いはインフルエンザウイルス（Ａ／ＰＲ／８株）と被験
化合物（１−（ｏ−クロロフェニル）ピペラジン塩酸
塩）を添加し培養後、ウイルスによる細胞変性効果（Ｃ
ＰＥ）、被験化合物によるＣＰＥの抑制効果ならびに被
験化合物による細胞毒性作用を顕微鏡下で観察した。ウ
イルスによるＣＰＥを指標としてＴＣＩＤ₅₀を算出し、
被験化合物処理群と無処置群のＴＣＩＤ₅₀からΔＴＣＩ
Ｄ₅₀（ｌｏｇ₁₀）を求め、被験化合物の抗ウイルス作用
を評価した。インフルエンザウイルスはＭＤＣＫ細胞に
感染させ、他のウイルスはＶｅｒｏ細胞に感染させた。

【００３１】結果は表２のとおりであった。なお被験化
合物はＭＥＭ培地で１０ｍｇ／ｍｌとし、１％牛胎児血
清添加ＭＥＭ培地で稀釈して培養系に添加した。表２ １−（ｏ−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩の抗ウイルススペクトル 試験ウイルス 抗ウイルス活性（ΔＴＣＩＤ₅₀（ｌｏｇ₁₀）） 作用濃度（μｇ／ｍｌ） １０ ５０ １００ 単純ヘルペス１型ウイルス 0.20（−） 1.20（−） >3.36（−） 単純ヘルペス２型ウイルス 0.77（−） 1.27（−） >3.30（−） ワクシニアウイルス 0.50（−） 1.17（−） 2.50（−） インフルエンザウイルス 1.26（−） 1.85（−） >3.22（−） 表２中（−）は細胞毒性なしを表している。３．１−
（ｏ−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩のｉｎ ｖｉ
ｖｏ抗単純ヘルペス１型ウイルス作用 ＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウス（５週齢）に、３２２ＰＦＵ
（プラ−クフォ−ミングユニット）／マウス（１０ＬＤ
₅₀に相当）の単純ヘルペス１型ウイルス（ミヤマ株）を
腹腔内接種し、２１日後の生存率および平均生存日数を
調べた。被験薬物（１−（ｏ−クロロフェニル）ピペラ
ジン塩酸塩）は生理食塩水に溶解させ、５及び２０ｍｇ
／ｋｇの投与量でウイルス接種直後から５日間腹腔内投
与した。 結果は表３の如くであり、被験薬物投与群に
有意な生存率および平均生存日数の延長が認められた。 表３ １−（ｏ−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩のｉｎ ｖｉｖｏ抗単純 ヘルペス１型ウイルス作用 投与量 ウイルス接種２１日後の生存率（％） 平均生存日数（日） ０ｍｇ／ｋｇ ０ ６．２ ５ｍｇ／ｋｇ １７ ９．３２０ｍｇ／ｋｇ ３３ １２．７ ＊ ＊：Ｐ＜０．０５ （Ｕ検定） ４．４−（２−アミノエチル）−１−（ｏ−メトキシフ
ェニル）ピペラジンのｉｎ ｖｉｖｏ抗単純ヘルペス１
型ウイルス作用 ＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウス（６週齢）に、３２２ＰＦＵ
（プラ−クフォ−ミングユニット）／マウス（１０ＬＤ
₅₀に相当）の単純ヘルペス１型ウイルス（ミヤマ株）を
腹腔内接種し、２１日後の生存率および平均生存日数を
調べた。被験薬物４−（２−アミノエチル）−１−（ｏ
−メトキシフェニル）ピペラジンは５％アラビアゴム−
生理食塩水に懸濁させ、１０、及び２０ｍｇ／ｋｇの投
与量でウイルス接種直後に１回腹腔内投与した。

【００３２】結果は表４の如くであり、被験薬物投与群
に有意な生存率および平均生存日数の延長が認められ
た。 表４ ４−（２−アミノエチル）−１−（ｏ−メトキシフェニル）ピペラジンの ｉｎ ｖｉｖｏ抗単純ヘルペス１型ウイルス作用 投与量ウイルス接種２１日後の生存率（％） 平均生存日数（日） ０ｍｇ／ｋｇ ０ ６．９ １０ｍｇ／ｋｇ ７０ １７．５＊ ２０ｍｇ／ｋｇ ５０ １０．９＊ ＊：Ｐ＜０．０５ （Ｕ検定） ５．（３α，１６α）−エブルナモニン−Ｏ−〔２−ヒ
ドロキシ−３−〔４−（ｏ−メトキシフェニル）−１−
ピペラジニル〕プロピル〕オキシム ３塩酸塩のｉｎ
ｖｉｖｏ抗単純ヘルペス１型ウイルス作用 ＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウス（６週齢）に、３２２ＰＦＵ
（プラ−クフォ−ミングユニット）／マウス（１０ＬＤ
₅₀に相当）の単純ヘルペス１型ウイルス（ミヤマ株）を
腹腔内接種し、２１日後の生存率および平均生存日数を
調べた。被験薬物（３α，１６α）−エブルナモニン−
Ｏ−〔２−ヒドロキシ−３−〔４−（ｏ−メトキシフェ
ニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕オキシム ３塩
酸塩は生理食塩水に溶解させ、５、１０、２０及び４０
ｍｇ／ｋｇの投与量でウイルス接種直後から５日間腹腔
内投与した。

【００３３】結果は表５の如くであり、被験薬物投与群
に有意な生存率および平均生存日数の延長が認められ
た。 表５ （３α，１６α）−エブルナモニン−Ｏ−〔２−ヒドロキシ−３−〔４− （ｏ−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕オキシム３塩酸塩 のｉｎｖｉｖｏ抗単純ヘルペス１型ウイルス作用 投与量 ウイルス接種２１日後の生存率（％） 平均生存日数（日） ０ｍｇ／ｋｇ ０ ６．９ ５ｍｇ／ｋｇ ５０ １５．４＊ １０ｍｇ／ｋｇ ６０ １５．６＊ ２０ｍｇ／ｋｇ ５０ １６．４＊ ４０ｍｇ／ｋｇ ５０ １５．５＊ ＊：Ｐ＜０．０５ （Ｕ検定） （製剤例）製剤例１（軟膏剤） 下記処方により軟膏剤を常法により調製し、アルミニウ
ムチュ−ブに充填した。

【００３４】 １−（ｏ−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩 ３ｇ 白色ワセリン 適量 合計１００ｇ製剤例２（口腔用軟膏剤） 下記処方により口腔用軟膏剤を常法により調製し、アル
ミニウムチュ−ブに充填した。

【００３５】 １−（ｏ−メトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩 ０．３ｇ カルボキシメチルセルロ−ス（Ｎａ） ３．１ｇ 流動パラフィン ３．１ｇ 白色ワセリン １．２ｇ プラスチベ−ス 適量 合計１０ｇ製剤例３（カプセル剤） 下記処方によりカプセル剤を常法により調製した。

【００３６】 化合物−９ １００ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ 乳糖 適量 合計１５０ｍｇ 化合物−９：４−（２−アミノエチル）−１−（ｏ−メ
トキシフェニル）ピペラジン製剤例４（錠剤） 下記処方で賦形剤と配合し、常法により打錠して錠剤を
得た。

【００３７】 化合物−１０ １００ｍｇ ラウリル硫酸ナトリウム １０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ ポリビニルピロリドンＫ３０ １１ｍｇ カルボキシメチルセルロ−ス（Ｃａ） ７ｍｇ 乳糖 ６０ｍｇ トウモロコシデンプン 適量 合計２１０ｍｇ 化合物−１０：（３α，１６α）−エブルナモニン−Ｏ
−〔２−ヒドロキシ−３−〔４−（ｏ−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕オキシム３塩酸塩

【００３８】

【発明の効果】本発明による修飾あるいは非修飾のフェ
ニルピペラジン、フェニルピペリジン、フェニルピロリ
ジン、テトラヒドロイミダゾ−ル、フェニルホモピペラ
ジン、フェニルアジリジン、フェニルアゼチジン、フェ
ニルジアゼチジンあるいはフェニルペルヒドロアゼピン
はそれ自体優れた抗ウイルス作用を有しており、各種Ｄ
ＮＡ、ＲＮＡ及びレトロウイルスによる感染症に対する
優れた予防及び治療効果が得られる。さらに、本発明に
よる修飾あるいは非修飾のフェニルピペラジン、フェニ
ルピペリジン、フェニルピロリジン、テトラヒドロイミ
ダゾ−ル、フェニルホモピペラジン、フェニルアジリジ
ン、フェニルアゼチジン、フェニルジアゼチジンあるい
はフェニルペルヒドロアゼピンを置換基として他の公知
の化合物に導入することにより、抗ウイルス活性を新た
に付与したり、あるいは抗ウイルス活性を増強すること
が可能になる。さらに、これらの化合物は既存の抗ウイ
ルス剤とは化学構造が全く異なっているので、既存の抗
ウイルス剤に対し耐性を示すウイルスによる感染症に対
しても有効性を期待することが可能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 295/02 Ｚ 295/06 Ａ Ｚ 295/08 Ａ Ｚ (72)発明者 浅野 恭一 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内 (72)発明者 三谷 隆彦 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内 (72)発明者 垣上 卓司 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内 (72)発明者 岩田 憲之 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内 (72)発明者 五十川 幸学 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内 (72)発明者 馬場 豊 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内 (72)発明者 大脇 弘之 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内 (72)発明者 澤井 喜一 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 【化１】 （式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ は同時にまたは別々に水素、
   アミノ、置換されていてもよいアルキルアミノ、アシル
   アミノ、置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシ、
   置換されていてもよいアルキルオキシ、ハロゲノ、カル
   ボキシ、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置
   換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されて
   いてもよいカルバモイル、ニトロ、シアノ、チオ−ル、
   置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていても
   よいフェニル、ヘテロ環を意味し、Ａは窒素またはメチ
   レンを意味し、ｍは０または自然数を意味し、ｎは自然
   数を意味する。置換されていてもよいとは例えばアミ
   ノ、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、チオ−
   ル、アシル、カルバモイルにて置換されていることを意
   味し、ヘテロ環とは例えばピリジン、ピペリジン、ピラ
   ジン、ピペラジン、ピロ−ル、ピロリジン、オキサゾ−
   ル、イミダゾ−ル、モルホリン、ジアゾ−ル、トリアゾ
   −ル、テトラゾ−ル、チアゾ−ル、チアジアゾ−ル等を
   意味する。）にて示される化合物及びそれらの塩を主成
   分とする抗ウイルス剤。
2. 【請求項２】請求項１記載の化合物が、１−フェニルピ
   ペラジン、１−（ｏ−クロロフェニル）ピペラジン、１
   −（ｍ−クロロフェニル）ピペラジン、１−（ｐ−クロ
   ロフェニル）ピペラジン、１−（ｏ−フルオロフェニ
   ル）ピペラジン、１−（ｍ−フルオロフェニル）ピペラ
   ジン、１−（ｐ−フルオロフェニル）ピペラジン、１−
   （ｏ−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（ｍ−メト
   キシフェニル）ピペラジン、１−（ｐ−メトキシフェニ
   ル）ピペラジン、１−（ｏ−メチルフェニル）ピペラジ
   ン、１−（ｍ−メチルフェニル）ピペラジン、１−（ｐ
   −メチルフェニル）ピペラジン、１−（ｏ−トリフルオ
   ロメチルフェニル）ピペラジン、１−（ｍ−トリフルオ
   ロメチルフェニル）ピペラジン、１−（ｐ−トリフルオ
   ロメチルフェニル）ピペラジン、１−（ｏ−ニトロフェ
   ニル）ピペラジン、１−（ｍ−ニトロフェニル）ピペラ
   ジン、１−（ｐ−ニトロフェニル）ピペラジンあるいは
   １−フェニルピペリジン、及びその塩から選択された化
   合物であることを特徴とする抗ウイルス剤。
3. 【請求項３】４−（２−アミノエチル）−１−（ｏ−メ
   トキシフェニル）ピペラジン、（３α，１６α）−エブ
   ルナモニン−Ｏ−〔２−〔４−（ｏ−メトキシフェニ
   ル）−１−ピペラジニル〕エチル〕オキシム及び（３
   α，１６α）−エブルナモニン−Ｏ−〔２−ヒドロキシ
   −３−〔４−（ｏ−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
   ニル〕プロピル〕オキシム、ならびにそれらの塩を主成
   分とする抗ウイルス剤。
4. 【請求項４】各種ＤＮＡウイルス、ＲＮＡウイルス、レ
   トロウイルスによる感染症の発症予防剤及び治療剤とし
   て用いる請求項１〜３記載の抗ウイルス剤。
5. 【請求項５】ヘルペスウイルス科のウイルス感染症の治
   療剤として用いる請求項１〜３記載の抗ウイルス剤。
6. 【請求項６】インフルエンザウイルス感染症の治療剤と
   して用いる請求項１〜３記載の抗ウイルス剤。
7. 【請求項７】請求項１〜３記載の抗ウイルス性化合物と
   ポリオキシエチレン高級アルコ−ルエ−テルあるいは界
   面活性物質からなる易吸収性医薬品組成物。