SA96160669B1 - علاج مشترك لعدوى فيروس نقص المناعة الذاتية المكتسب للبشر HIV باستخداممثبط الإنزيم protease inhibitor ومثبط الإنزيم الناسخ العكسي reverse transcriptase inhibitor مع AZT - Google Patents

Abstract

الملخص: يتعلق هذا الاختراع باتحاد من مركبات،(N-(2-(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxyl-5-(l-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(t-butyl-carboxamldo)-piperazinyl)-pentaneamide مركب والمثيل ) J (nucleosde 3TC فيالمثبط لإنزيمHIV reverse transcriptase وnucleoside inhibitor المماثل لإنزيم HIV reverse transcriptase و AZT و/ أو استر أو Pharmaceutically acceptable salts thereof .

Description

"١

HIV ‏علاج مشترك لعدوى فيروس نقص المناعة الذاتية المكتسب للبشر‎

Reverse ‏ومثبط الإنزيم الناسخ العكسي‎ Protease Inhibitors JY) ‏باستخدام مثبط‎ ‏ا‎ AZT ‏مع‎ Transcriptase Inhibitor ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ ‏إنزيم النسخ‎ HIV Protease ‏العلاج المشترك في هذا الاختراع مفيد في تثبيط إنزيم‎ ‏علاج العدوى بفيروس نقص المناعة المكتسب‎ (HIV Reverse Transcriptase ‏العكسي‎ ‏(بمعنى. مركب متعلق بالايدز)؛ سواء كمركبات‎ ARC ‏وفي علاج الايدز و/ أو‎ HIV ‏أملاح أو إسترات مقبولة صيدلانياً (عند ملائمتها)؛ مقومات تركيبة دوائية سواء كانت‎ 5 ‏مضادات للعدوي؛ محورات للمناعة؛ مضادات‎ gal ‏مشتركة مع مضادات فيروسات‎ ‏أو لا.‎ clad ‏حيوية؛‎ ‏وطرق علاج العدوى بفيروس نقص‎ aL ‏طرق منع العدوى‎ a) ‏طرق علاج‎ ‏المناعبة المكتسب البشري؛ يتم توضيحة أيضا.‎ ‏هو العامل المسبب للمرض‎ (Retrovirus) ‏فيروس نقص المناعة البشري المصمم‎ Ve ‏المركب الذي يشمل تدمير مستفحل لجهاز المناعة (متلازمة نقص المناعة المكتسبة:‎ ‏واضمحلال الجهاز العصبي المركزي والطرفي. وكان يعرف الفيروس سابقا كك‎ (ADs ‏وهو إمتداد معالجة ما بعد‎ Retrovirus ‏مظهر عام لتكاثر‎ «LAV, HTLV- II, or ARV. ‏بواسطة الفهروس لخلق‎ ji die Protease ‏الترجمة لبروتينات متعددة خام بإنزيم محلل‎ ‏بروتينات فيروسية ناضجة مطلوبة لتركيب وظيفة الفيروس.‎ 10

Kohl, ‏تثبيط هذه المعالجة يمنع إنتاج الفيروس المعدي بطبيعية؛ على سبيل المثال‎ ‏وضحت أن التثبيط الجيني لإنزيم‎ NUE. et ‏,له‎ Proc. Natl Acad. Sci., 85, 4686 (1988) ‏أدى إلى إنتاج أجزاء فيروسية غير‎ (HIV encoded protease) HIV ‏المحلل المشفر بفيروس‎ ‏معدية وغير ناضجة.‎

ال هذه النتائج توضح أن تثبيط الإنزيم ‎Jig HIV Protease‏ طريقة حيوية في علاج مرض الإيدز ‎AIDS‏ ومنع أو علاج الاصابة بواسطة ‎HIV‏ ‏تتابع نيوكليوتيدي لفيروس ‎HIV‏ يظهر وجود جين 001 في هيكل قراءة مفتوح واحد ‎(Ratner, L. et al., Nature, 313, 277 (1985)‏ تتابع حمض أميني ‎Blea‏ يقدم دليلاً على أن التتابع ‎pol‏ المشفز لإنزيم الترجمة العاكس ‎an «Reverse Transcriptase‏ ‎endonuclease‏ و ‎Power, HIV Protease‏ ;)1985( 1267 ,4 .ل ‎EMBO‏ ملة ‎[Toh, H. et‏ ‎M.D. et al., Science, 231, 1567 (1986); Prarl, L.H. et al., Nature, 329, 351 (1987)]‏ المركب المخترع ويشار إليه ‎—S‏ (مركب ‎(Compound J‏ في 168 ,541 ‎«EPO‏ ‏والذي تم نشرة في ‎VY‏ مايو 134 هو مثبط فعال لإنزيم ‎HIV Protease‏ ومفيدة في منع ‎٠‏ الاصابة بفيروس ‎HIV‏ وعلاج الإصابة ب ‎HIV‏ وعلاج الايدز أو ‎ARC‏ بدون آثار جانبية هامة أو تسمم. ‎N 1 Ny OH‏ بح 0 و بيرق أو ‎.Pharmaceutically acceptable salts thereof‏ مشكلة واحدة جوهرية ومستمرة في علاج الايدز ‎AIDS‏ أصبحت مقدرة فيروس ‎Ve‏ 1117 على تطوير مقاومته لعوامل الدواء الفردية المستخدمة لعلاج المرض. لحل هذه المشكلة؛ علاج مشترك للإيدز ‎AIDS‏ تم إختراعه بطالبي الاستحقاق. أثبت المخترعون أن إشتراك المكونات في هذا الاختراع مفيد في علاج العدوى ب ‎HIV‏ ‏في الاختراع الحالي المخترعون اضافوا مركب ‎J‏ المثبط الفعال لإنزيم 1177 ‎Protease ٠‏ مع النيوكليوتيد ‎3TC‏ المثبط لإنزيم النسخ العكسي لفيروس ‎HIV‏ ومكون ثالث هو مثبط نيوكلوتيدي لإنزيم النسخ العكسي ل ‎HIV‏ المسمي ‎AZT‏

م هذا العلاج المشترك هو طريقة لتحفيز الفاعلية في علاج الإيدز ليعوق ظهور ض المقاومة ضد عوامل العلاج الفردية. الوصف العام للاختراع ا يتضمن الاختراع الحالي إتحاد من مركب [ والمثيل النيوكليوتيدي ‎3TC‏ المثبط © لإنزيم النسخ العكسي في 1117 و ‎AZT‏ أو ملح مقبول أو إستر منه مقبول صيدلانياً. الوصف التفصيلي: يعني هذا الاختراع بإرتباط مركبات معينة؛ أو أملاح مقبولة صيدلانياً منهاء في الإنزيم ‎HIV Protease‏ بالتثبيط؛ تثبيط إنزيم النسخ العكسي ل ‎(HIV Reverse HIV‏ ‎«Transcriptase)‏ منع أو علاج الاصابة ب ‎HIV‏ وفي علاج متلازمة نقص المناعة ‎٠‏ المكتسبة الناتجة عنه ‎(AIDS)‏ ‏يعرف الارتباط كما يلي: إرتباط من مركبات وهي؛ مركب [ والبولي النيوكليدي؛ مثبط إنزيم النسخ العكسي ل ‎HIV‏ أو ‎3TC‏ والمثبط النيوكليدي لإنزيم النسخ العكسي ل ‎HIV‏ أو ‎AZT‏ ‏إحدى الإرتباطات المفضلة تتضمن إرتباط مركب 7 و 310 و ‎(AZT‏ يعطوا معا في ‎Vo‏ وقت واحد. إرتباط آخر مفضل يتضمن إرتباط المركب ‎J‏ 310 و ‎AZT‏ يعطوا إختياريا. مركب ‎J‏ المثبط لإنزيم ‎(HIV Protease‏ يتم تخليقة بالبروتوكول ‎(EPO 41 VTA‏ المنشور ‎VY‏ مايو ‎A497‏ ‏المركب [ هو ‎N-(2-(R)-hydroxy-1(s)- indanyl)-2(R)- phenylmethyl-4(S)- hydroxyl-5-(1-(4-(3- ٠٠‏ ‎pyridylmethyl)-2(S)-N"-(t-butyl-carboxamldo)-piperazinyl)- pentaneamide‏ : أو ‎.Pharmaceutically acceptable salts thereof‏ التظير النيوكليدي ‎3TC‏ له التركيب om

NH, ‏ض .ا‎

COL ‏ويتم تخليقه بالطرق‎

CXK.Chu et al., J. Org. Chem. 56, 6503 (1991); W.B. Chol et al., J. Am., Chem.

Soc. 113, 9377 (1991); ‏.ا‎ Houng et ‏لد‎ J. Org. Chem. 57, 5563 (1992); R, F. ©

Schinazi et al., Antimicrob, Agents Chem-other. 36, 672 (1992); P.A. Furman et al.,

Antimicrob. Agents Chemother. 36, 2686 (1992), EP 0494119 and WO 91/11186 ٠ ‏الأملاح المقبولة صيدلانياً في الاختراع الحالي (في شكل منتجات قابلة للانتشار أو‎ ‏الذوبان في الماء أو الزيت) وتشمل الأملاح التقليدية الغير سامة أو أملاح الآمونيوم الرباعية‎ ‎٠‏ والمكونة؛ على سبيل المثال من أحماض أو قواعد عضوية أو غير عضوية. أمثلة لهذه الأحماض؛ الأملاح ‎acetate, adipate, alginate, aspartate, «Joi‏ ‎benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, butyrate, citrate, camphorate,‏ ‎camphorsulfonate, cyclopentanepropionate, digluconate, dodecylsulfate,‏ ‎ethanesulfonate, fumarate, glucoheptanoate, glycerophosphate, hemisulfate,‏ ‎heptanoate, hexanoate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2- ‘©‏ ‎hydroxyethanesulfonate, laclate, maleate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate,‏ ‎nicotinate, oxalate, pamoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, picrate,‏ ‎.pivalate, pro-pionate, sucoinate, tartrate, thiocyanate, tosylate, and undecanoate‏ أملاح القاعدة تشمل ‎salts, alkall metal salts‏ تله ةملاح الأمونياء أملاح قاعدية ‎Yo‏ معدنية مثل أملاح الصوديوم والبوتاسيوم ‎.sodium and potassium salts‏ أملاح مع قواعد عضوية ‎«dicyclohexylamine salts, N-methyl-D-glucamin | (fis‏ أملاح مع أحماض أمينية مثل ‎cargonine, lysine‏ وهكذا فصاعداً. أيضا المجموعات المحتوية على نيتروجين قاعدي يمكن أن يتم تربيعها مثل هذه العوامل مقثل ‎alkyl halides‏ :©1087 مثل ‎methyl, ethyl, propyl, and butyl chloride, bromides and iodides; dialkyl sulfates like‏

‎dimethyl, diethyl, dibutyl; and diamyl sulfates‏ هاليدات طويلة السلسلة ‎decyl, Jie‏ ‎lauryl, myristyl and straryl chlorides, bromides and iodides, aralkyl halides like‏ ‎.benzyl and phenethyl bromides and others‏ أملاح أخرى مقبولة صيد لانياً تشمل ‎sulfate‏ ‎.salt ethanolate and sulfate salts‏ الأملاح المقبولة صيدلانياً في الارتباط الخاص بهذا الاختراع تشمل الارتباط الذي فيه أحد أفراد المكونات في شكل ملح مقبول صيدلانياً أو الارتباط الذي فيه كل أفراد المكونات في شكل أملاح مقبولة صيدلانياً أو ملح مقبول صيدلانياً في المكونات مجتمعة (بمعنى ملح الارتباط). في أحد التجسيدات من الاختراع الحالي؛ يستخدم في الارتباط ملح يسمى ‎.the sulfate salt‏ ‎١‏ إسترات ‎(esters)‏ مقبولة صيدلانياً في الاختراع الحالي تشير إلى إسترات غير سامة؛ الأفضلية إسترات ألكيلية ‎(Alkyl esters)‏ مقل ‎methyl, ethyl, propyl, isopropyl,‏ ‎butyl, isobutyl or pentyl esters‏ ويفضل منها ‎methyl ester‏ مع ذلك إسترات أخرى ‎Jia‏ ‎phenyl- Cos alkyl‏ يمكن توظيفها عند الرغبة. إسترة الكحوليات مثل مركب 7 في الاختراع الحالي؛ يتم بعدة طرق تقليدية تشمل ‎Vo‏ تفاعل مجموعة الكحول مع أنهيدريد 006 ملاتم ‎acid chloride &carboxylic acid‏ هذه التفاعلات وكذلك طرقا أخرى لإسترة الكحوليات واضحة بالفعل للصانع الماهر. تفاعل الكحول مع الأنهيدريد ‎(anhydride)‏ الملاثم يتم في وجود ‎(acylation catalyst)‏ مثل: ‎(4-dimethylaminopyridine‏ 40147 أيضا معرفة بس ‎N, N-‏ ‎.dimethylaminopyridine), pyridine, or 1,8-bis[dimethyl-amino]napthalene‏ ‎Jolin ve‏ الكحول مع الحمض الكربوكسيلي ‎(carboxylic acid)‏ الملاثم يتم إجراؤه في وجود عامل مجفف وإختياريا ‎cacylation catalyst‏ العامل المجفف والذي يقود التفاعل بإزالة الماء يتم إختيارة من ‎dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-[3-dimethylaminopropyl]-3-ethylcarbodiimide‏ ‎(EDC)‏ ‎Yo‏ أو عامل مجفف ‎AT‏ قابل للذوبان في الماء.

سالا على البديل من ذلك؛ تفاعل الكحول مع حمض الكربوكسيليك الملاكم ‎(carboxylic‏ ‎acid)‏ يمكن أيضا أن ينتج إسترة إذا تم في وجود ‎(trifluoroacetic anhydride)‏ وإختياريا ‎pyridine‏ متغير ‎Al‏ هو تفاعل الكحول مع الحمض الكربوكسيلي ‎(carboxylic acid)‏ الملاثم في وجود ‎.N,N-carbonyldimidazole with pyridine‏ يتم تفاعل الكحول مع حمض الكلوريد ‎acid chloride‏ مع ‎acylation catalyst‏ مثل ‎4-DMAP‏ أرى ‎pyridine‏ ‏تتم الإسترة الانتقائية لمركب [ بطرق متعددة معروفة لدى الصانع الماهر. في أحدى الطرق يتم إسترة الكحول أولا بمشتق الإطاء010010:0 ‎(e.g., monotrichloroethy (J‏ ‎succinate)‏ بعد عزل الإستر المفضل كروماتوجرافياء تتم إزالة إختزاليلة لمجموعة ‎trichloroethyl 0٠‏ بواسطة تفاعل مع غبار من الزنك ‎(zink dust)‏ في حمض الاسيتيك ‎(acetic‏ ‎Lacid)‏ بدلا من ذلك؛ طريقة أخرى للاسترة الانتقائية هي التحلل المائي ل ‎bis-ester‏ ‏إشتراك المركبات في الاختراع الحالي مفيدة في تثبيط إنزيم ‎HIV Protease‏ وتثبيط إنزيم النسخ العاكس ‎HIV reverse transcriptase‏ منع أو علاج العدوى بفيروس نقص المناعة البشري؛ وعلاج الظروف المرضية التالية ‎Jie‏ الايدز ‎AIDS‏ علاج الايدز ‎(AIDS)‏ ‎V0‏ أو منع أو علاج الاصابة بفيروس ‎HIV‏ يعرف بانه يحتوي على (ولكن غير محدود بذلك) علاج حالات واسعة المجال من إصابات ‎SIS (ARC (AIDS HIV‏ من التي لها أعراض َ والتي ليست لها أعراض؛ وتعريض فعلي أو كامن لفيروس 1117. على سبيل المثال المركبات في هذا الاختراع مفيدة في علاج الاصابة بفيروس ‎HIV‏ بعد تعرض سابق متوقع لفيروس ‎HIV‏ عن طريق مثلا: نقل الدم؛ تغيير سوائل الجسم؛ عضات؛ وخزة إبرة كحادة أو ‎٠‏ التعرض لدم المريض أثناء الجراحة. لهذه الاعراضء التجمعات في هذا الاختراع يمكن إعطاءها عن طريق الفم؛ الحقن (بما فيه من حقن ‎clad)‏ حقن وريدي؛ عضلي؛ حقن في عظمة القصء أو بتقنيات ‎Sl)‏ ‏عن طريق الاستنشاق ببخاخة أو عن طريق الشرج؛ في تركيبات وحدة الجرعة التي تحتوي على مقبول صيدلي تقليدي غير سام مثل حوامل؛ نواقل ومساعدون. ‎RAY‏

—A—

يقدم الاختراع الحالي أيضا طريقة ومركب صيدلي لعلاج الاصابة بفيروس ‎HIV‏ ‏ومتلازمة الايدز 8105. يشمل العلاج إعطاء المريض المحتاح كمية من كل مركب في المجموعة الخاصة بالاختراع.

هذه المركبات الدوائية يمكن أن تكون في شكل معلقات أو أقراص عن طريق الفم؛

© بخاخات ‎«ad‏ مستحضرات معقمة للحقن؛ على سبيل المثال ماء معقم للحقن أو معلقات زيتية أو لبوسات.

وفقا للطريقة الخاصة بالاختراع الحالي؛ المكونات الفردية للمجموعة يمكن إعطاءها منفصلة في أوقات مختلفة أثناء مجرى العلاج أن متزامنين في أشكال مشتركة مقسمة أو مفردة. الاختراع الحالي لكي يتم فهمه كمتضمن لكل الانظمة الخاصة بالعلاج المتزامن أو

‎٠‏ المتبادل؛ ويتم تبعا لذلك ترجمة المصطلح (إعطاء).

‏عندما يعطى عن طريق الفم كمعلق؛ يتم تحضير هذه المكونات تبعا للتقنيات المعروفة جيدا في مجال التركيبة الدوائية ويمكن أن يحتوى على ‎microcrystalline cellulose‏ لإعطاءها حجم. وعامل ملق هو ‎alginic acid or sodium alginate‏ محفز لزوجة ‎methylcellulose Jie‏ محليات ومكسبات

‏0 نكهة معروفة في المجال. كأقراص تنحل سريعاء يمكن أن تحتوى تلك المركبات على: ‎microcrystalline cellulose, dicalcium phosphate, starch, magneslum strarate and‏ ‎lactose‏ و/ أو سواغات ‎sal‏ روابط؛ مخففات ومحللات ومعدلات ومخففات للاحتكاك (شحوم) معروفة في المجال.

‏عندما تعطي بواسطة بخاخة للانف أو مستتشق تحضير هذه المركبات تبعا لتقنيات

‎٠‏ معروفة جيدا في مجال التركيبات الدوائية أو يمكن تحضيرها كمحاليل في محلول ملح متعادل؛ مستخدمين 5002718160101 أو مواد حافظة ملائمة ‎gal‏ محفزات إمتصاص لتحفيز الوجود الحيوى؛ ‎fluorocarbons‏ و/ أو عوامل ذوابة أو مشتتة معروفة في المجال.

‏المحاليل أو المعلقات القابلة للحقن يمكن تركيبها تبعا لفن معروف بإستخدام مذيبات أو مخففات مقبولة للحقن غير سامة؛ ‎Jie‏ ‎٠١ |ّ‏

Lo mannitol, 1,3-butanediol, water, Ringer's solutlon or isotonic sodium chloride solution ‏مانيتول...) أو عوامل معلقة ومبللة أو مشتتة‎ cole ‏(محلول ملح متعادل؛ محلول رينجرء‎ ‏زيوت ثابتة لطيفة معقمة؛ تشمل جليسريدات أحادية‎ (sterile, bland, fixed oils) Jie ‏ملاثمة؛‎ ‏عنعاه.‎ acid ‏وأحماض دهنية تشمل حمض أوليك‎ mono- or diglycerides ‏أو ثنائية مصنعة‎ © ‏عندما تعطى عن طريق الشرج في شكل لبوسات؛ يمكن تحضير تلك المركبات‎ : cocoa butter, synthetic glyceride esters or ‏مع سواغ غير مثير وملاثم مثل‎ ol sal ‏بخلط‎ ‏وهي صلبة في درجة الحرارة العادية؛ ولكنها تسيل و/ أو تنحل في‎ «polyethylene glycols ‏تجويف المستقيم لإطلاق الدواء.‎ ‏يمكن إعطاء المركبات الخاصة بهذا الاختراع للبشر في معدل الجرعة الخاص لكل‎ ٠١ ‏مركب. مركب 13 في الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منهء يعطى عن طريق الفم في‎ ‏و ؛ جرعات‎ ١ ‏معدل جرعة بين حوالي 56 مجم وحوالي 5080 مجم في اليوم؛ مقسمة بين‎

AUS ‏مجم‎ ١7٠١ ‏مجم وحوالي‎ or ‏يوميا. معدل جرعة أفضل لمركب [ بين حوالي‎ ‏مجم وحوالي‎ 5٠ ‏بين حوالي‎ (zidovudine) AZT ‏ساعات. معدل جرعة مفضل لمركب‎ ‏مجم وحوالي‎ ٠١ ‏ساعات. معدل جرعة مفضل لمركب 310 بين حوالي‎ A ‏مجم كل‎ ٠١١ V0 ‏مجم مرتين يومياء سوف يكون من المفهوم؛ مع ذلك؛ أن مستوى الجرعة الخاص‎ ٠ ‏وعدد المرات للجرعة لأي مريض معين يمكن أن يختلف وسوف يعتمد على عوامل متعددة‎ ‏نشاط المركب الخاص المستعمل؛ الاستقرار الأيضي وطول الفعل لهذا المركب؛‎ (Jal ‏وزن الجسم؛ الصحة العامة؛ الجنس؛ الغذاء طريقة ووقت الإعطاء؛ معدل الاخراج؛‎ ¢ peal ‏إشتراك علاجي, شدة الحالة؛ والعائل الذي سوف يعالج.‎ ٠ ١ ‏جدول‎ ‏ض‎ ‏ض‎ ‎HIV ‏عدوي‎ Kaposl's sarcoma | (Research Triangle Park)

-١١.- ‏أقل حدة‎ HIV ‏بدون أعراض مرض‎ ‏تورط عصبي؛ مع الارتباط‎ ‏بعلاجات أخرى‎ ‏بطرق من‎ AZT ‏يصنع‎ ‎1. Horwitz et al., J.Org. Chem., 29, 2076 (1964); R.P.Glinski et al., J. Org. Chem., 38, 4299 (1973); and C.K, Chu et al., Tetrahedron Letters, 29, 5349 (1988).

Application of AZT as a therapeutic drug in the treatment of AIDS is disolosed in

U.S. Patent No. 4.724.232 . °

HIV Protease ‏إنزيم‎ afial ‏التجميعات المفضلة هي علاجات متزامنة أو متبادلة‎ non-nucleoside inhibitor of HIV «HIV ‏المثبط الغير نيوكليدي لإنزيم النسخ العاكس ل‎ ‏هذه التجميعات يمكن أن يكون لها تأثيرات مقوية في تحديد إنتشار‎ reverse transcriptase ‏على هذاء للإرتباط الثلاثي؛ العلاجات يمكن أن تكون متزامنة؛ متبادلة أو كلاهما‎ .7 ‏متزامنة ومتبادلة.‎ ٠ ١ ‏مثال‎ ‎3TC ‏و‎ AZT «J ‏بروتوكول العلاج الاشتراكي لمركب‎ ‏سنة من‎ VA ‏في عينة واحدة؛ تقريبا 1117-1 90 ذكر أو أنثى بالغ موجب مصل الدم.‎

Zidovudine ‏العمر أو أكبرء تم علاجهم؛ يمكن أن يكون المرضى أخذوا علاج سابق من‎ ‏5؛ 06 خلية/‎ ٠ ‏الأكثر من أو يساوي لحوالي 1 شهور. أعداد ال 004 لهم هي بين حوالي‎ 5 coples/ 7٠٠08080 ‏من أو يساوي حوالي‎ Jel ‏الفيروسي ومصل الدم‎ RNA ‏مم" ومستوي‎ ‏ساعات بالاشتراك مع‎ A ‏عند 8060 مجم/‎ J ‏الهدف الأول للبروتوكول هو إعطاء مركب‎ ml ‏مجم مرتين/ يوميا.‎ ٠٠5١ 310 ‏ساعات؛‎ A ‏مجم/‎ ٠٠١ Zidovudine ‏مجم/‎ ٠٠١ 310 ‏ا‎ [aaa ٠٠١( AZT | A [aaa 71 9 ١ ‏ساعات) ساعات) مرتين يوميا‎

‏مجم/‎ ٠٠١ 3TC | A ‏مجم/‎ ٠٠١( AZT | J ‏للمركب‎ Placebo | ¥- Y ‏ساعات) مرتين يوميا‎ 316 ‏ل‎ Placebo | AZT ‏ل‎ Placebo A ‏مجم/‎ Ave) Ye 1 ‏ساعات)‎

Claims (1)

1. ١7- ‏عناصر الحماية‎ ‎-١ ١‏ اتحاد من مركبات؛ ‎(N-(2-(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxyl-5-(1-(4-(3- Y‏ ‎pyridylmethy1)-2(S)-N"-(t-butyl-carboxamldo)-piperazinyl)-pentaneamide 1‏ ؛ (مركب ‎(J‏ والمثيل ‎3TC nucleoside‏ في المثبط لإنزيم ‎HIV reverse transcriptase‏ ‎nucleoside inhibitors ©‏ المماتل لإنزيم ‎HIV reverse transcriptase‏ و ‎AZT‏ و أو استر أو

   ‎.Pharmaceutically acceptable salts thereof 7‏ ‎١‏ >- الاتحاد في عنصر الحماية ‎YO)‏ أو ؟ الذي فيه مركب [ في شكل ‎sulfate salt‏ أو

   ‎.sulfate salt ethanolate ~~ Y‏ ‎١‏ “#- الاتحاد كما في عنصر الحماية ‎١‏ أو ؟؛ المعطى في وقت واحد. ‎١‏ ؟- الاتحاد كما في عنصر الحماية ‎١‏ او ؟ المعطى بشكل منفصل. ‎١‏ *- مركب صيدلي يشتمل على كمية فعالة من عناصر الحماية ‎١‏ أو ؟ والحامل المقبول ‎١‏ صيد لانياً . ‎١‏ +- اتحاد ‎bed‏ لأي واحد من عناصر الحماية ‎-١‏ ؛ للإستخدام في طريقة للعلاج أو الوقاية. ‎١‏ 7- اتحاد تبعاً لعنصر الحماية + للإستخدام في ‎HIV reverse «HIV Protease Jay fi‏ ‎transcriptase ¥‏ لمنع أو علاج الإصابة بفيروس ‎HIV‏ أو لعلاج متلازمة ‎ARC ff AIDS‏ ‎=A)‏ استخدام اتحاد تبعاً لأي من العناصر من )= ؛ لتصنيع دواء للإستخدام في تثبيط ‎HIV‏ ‎Protease‏ و ‎HIV reverse transcriptase‏ لمنع أو علاج الإصابة بفيروس 1177 أو علاج ‎AIDS 4a Pa ¥‏ أر ‎ARC‏ ‎Nagy