ES2200052T3 - Politerapia contra la infeccion por vih usando el inhibidor de la proteasa del vih indinavir y el inhibidor de la transcriptasa inversa 3tc, opcionalmente junto con azt. - Google Patents
Politerapia contra la infeccion por vih usando el inhibidor de la proteasa del vih indinavir y el inhibidor de la transcriptasa inversa 3tc, opcionalmente junto con azt.Info
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Abstract
LA COMBINACION DEL INHIBIDOR DE PROTEASA DE VIH COMPUESTO J, 3TC, Y OPCIONALMENTE A2T, DDI O DDC, ES UTIL PARA INHIBIR LA PROTEASA DE VIH, INHIBIR LA TRANSERIPTASA INVERSA DE VIH, PREVENIR O TRATAR LA INFECCION POR VIH Y TRATAR EL SIDA, BIEN COMO COMPUESTO, SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES, INGREDIENTES DE COMPOSICION FARMACEUTICA, EN COMBINACION O NO CON OTROS ANTIVIRALES, INMUNOMODULADORES, ANTIBIOTICOS O VACUNAS. LA INVENCION TAMBIEN SE REFIERE A METODOS PARA EL TRATAR EL SIDA Y PARA PREVENIR O TRATAR LA INFECCION POR VIH.
Description
Politerapia contra la infección por VIH usando el
inhibidor de la proteasa del VIH indinavir y el inhibidor de la
transcriptasa inversa 3TC, opcionalmente junto con AZT.
La combinación de esta invención es útil en la
inhibición de la proteasa del VIH, la inhibición de la
transcriptasa inversa del VIH, el tratamiento de la infección por
VIH y en el tratamiento del SIDA y/o el CRS (es decir, complejo
relacionado con el SIDA), bien como compuestos, sales o ésteres
farmacológicamente aceptables (cuando sea adecuado), como
ingredientes de composiciones farmacéuticas, combinados o no con
otros antivirales, antiinfecciosos, inmunomoduladores, antibióticos
o vacunas. También se describen procedimientos para el tratamiento
del SIDA, procedimientos para prevenir la infección por VIH y
procedimientos para tratar la infección por VIH.
Un retrovirus denominado virus de
inmunodeficiencia humana (VIH) es el agente etiológico de la
enfermedad compleja que incluye la destrucción progresiva del
sistema inmunológico (síndrome de inmunodeficiencia adquirida: SIDA)
y la degeneración del sistema nervioso central y periférico. Al
principio, este virus se conocía como LAV, HTLV-III
o ARV. Una característica común de la replicación de los retrovirus
es el extenso procesamiento postraduccional de poliproteínas
precursoras por medio de una proteasa codificada en el virus para
generar proteínas víricas maduras necesarias para el ensamblaje del
virus y su funcionamiento. La inhibición de este procesamiento
impide la producción de virus infecciosos normales. Por ejemplo,
Kohl, N.E. y col. en Proc. Nat'l Acad. Sci., 85, 4686 (1988),
demostraron que la inactivación genética de la proteasa codificada
en el VIH resultaba en la producción de partículas víricas inmaduras
y no infecciosas. Estos resultados indican que la inhibición de la
proteasa del VIH representa un procedimiento viable para el
tratamiento del SIDA y para la prevención y el tratamiento de la
infección por VIH.
La secuenciación de nucleótidos del VIH muestra
la presencia de un gen pol en un marco abierto de lectura [Ratner,
L. y col., Nature, 313, 277 (1985)]. La homología de la secuencia de
aminoácidos pone de manifiesto que la secuencia pol codifica la
transcriptasa inversa, una endonucleasa y una proteasa del VIH [Toh,
H. y col., EMBO J., 4, 1267 (1985); Power, M.D. y col., Science,
231, 1567 (1986); Pearl, L.H. y col., Nature, 329, 351 (1987)].
El compuesto descrito y designado como
"Compuesto J" en el documento EPO 541.168, publicado el 12 de
mayo de 1993, es un potente inhibidor de la proteasa del VIH y es
útil para prevenir la infección por VIH, el tratamiento de la
infección por HTV y para el tratamiento del SIDA o del CRS, sin
efectos secundarios ni toxicidad significativos:
o sales farmacéuticamente aceptables del
mismo,
Un problema sustancial y persistente en el
tratamiento del SIDA ha sido la capacidad del virus del SIDA para
desarrollar resistencia a cada uno de los agentes terapéuticos
usados para tratar la enfermedad. Como solución a este problema,
los solicitantes han hallado una politerapia para el SIDA.
Los solicitantes demuestran que la combinación de
compuestos de esta invención es útil en el tratamiento de la
infección por VIH.
En la presente invención, los solicitantes
administran conjuntamente el compuesto J, potente inhibidor de la
proteasa del VIH, con el nucleósido inhibidor de la transcriptasa
inversa del HIV, 3TC, y un tercer componente que es un nucleósido
inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH denominado AZT. Esta
politerapia es un procedimiento para mejorar la eficacia del
tratamiento del SIDA y para evitar el desarrollo de resistencia a
los agentes terapéuticos individuales.
La presente invención implica una combinación del
Compuesto J y el nucleósido análogo inhibidor de la transcriptasa
inversa del VIH, 3TC, y AZT, o de una sal o un éster
farmacéuticamente aceptables de ellos.
Esta invención está relacionada con la
combinación de ciertos compuestos, o de sales farmacológicamente
aceptables de los mismos, en la inhibición de la proteasa del VIH,
la inhibición de la transcriptasa inversa del VIH, la prevención o
tratamiento de la infección por VIH y en el tratamiento del síndrome
de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) que resulta de aquélla. La
combinación se define de la siguiente manera:
Una combinación de compuestos, que es el
Compuesto J y el nucleósido análogo inhibidor de la transcriptasa
inversa del HIV, 3TC, y el nucleósido inhibidor de la transcriptasa
inversa del VIH, AZT.
Una combinación preferida implica la combinación
del Compuesto J y 3TC y AZT, administrados simultáneamente.
Otra combinación preferida implica la combinación
del Compuesto J, 3TC y AZT, administrados de forma alternativa.
El inhibidor de la proteasa del VIH Compuesto J
se sintetiza mediante el protocolo del documento EP 0 541 168,
publicado el 12 de mayo de 1993. El compuesto J es
N-(2(R)-hidroxi-1(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(s)-hidroxi-5-(1-
(4-(3-piridilmetil)-2(S)-N'-(t-butil-carboxamido)-piperazinil))-pentanoimida,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El nucleósido análogo 3TC tiene la estructura
Se sintetiza mediante los métodos de C.K. Chu y
col., J.Org. Chem. 56, 6503 (1991); W.B. Choi y col., J. Am. Chem.
Soc. 113, 9377 (1991); L. Houng y col. J.Org. Chem. 57, 5563 (1992);
R.F. Schinazi y col., Antimicrob. Agents Chemother. 36, 672 (1992);
P.A. Furman y col., Antimicrob. Agents Chemother., 36, 2686 (1992) y
los documentos EP 0494119 y WO 91/11186.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la
presente invención (en forma de productos hidrosolubles o
liposolubles o dispersables) incluyen las sales atóxicas
convencionales o las sales cuaternarias de amonio formadas, por
ejemplo, a partir de bases o ácidos orgánicos o inorgánicos. Entre
los ejemplos de dichas sales de adición se incluyen acetatos,
adipatos, alginatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos,
bisulfatos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos,
ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos,
etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos,
hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, hidrobromuros,
hidroyoduros, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos,
maleatos, metanosulfonatos, 2-naftalenosulfonatos,
nicotinatos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos,
3-fenilpropionatos, picratos, pivalatos,
propionatos, succinatos, tartratos, tiocianatos, tosilatos y
undecanoatos. Las sales básicas incluyen sales de amonio, sales de
metales alcalinos tales como sales de sodio y potasio, sales de
metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales
de bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina,
N-metil-D-glucamina,
y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y otras.
Asimismo, se pueden cuaternizar los grupos básicos que contienen
nitrógeno con agentes tales como haluros de alquilo menores, como
cloruros, bromuros y yoduros de metilo, bromilo, etilo, propilo y
butilo; sulfatos de dialquilo como los sulfatos de dimetilo,
dietilo, dibutilo, y diamilo, haluros de cadena larga tales como
cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y
estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo
y otros. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales
de sulfato de etanolato y las sales de sulfato.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la
combinación de la presente invención incluyen la combinación en la
que uno de los compuestos individuales está en la forma de una sal
farmacéuticamente aceptable, o la combinación en la que todos los
compuestos individuales están en la forma de sales
farmacéuticamente, o en la forma de una sal farmacéuticamente
aceptable de los compuestos combinados (esto es, una sal de la
combinación). En una forma de realización de la presente invención
se usa la sal de sulfato de la combinación.
Los ésteres farmacéuticamente aceptables en la
presente invención se refieren a ésteres atóxicos, preferentemente
ésteres de alquilo tales como ésteres de metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo o pentilo, de los cuales se prefiere
el éster de metilo. Sin embargo, si se desea se pueden usar otros
ésteres tales como el
fenil-alquilo-C_{1-5}.
La esterificación de alcoholes, tales como el
Compuesto J de la presente invención, se realiza por medio de
diversos procedimientos convencionales, incluyendo la reacción del
grupo alcohol con el anhídrido, ácido carboxílico o ácido
clorhídrico apropiado. Estas reacciones, así como otros
procedimientos de esterificación de alcoholes se hacen fácilmente
evidentes para el experto en la técnica.
La reacción del alcohol con el anhídrido adecuado
se lleva a cabo en presencia de un catalizador de la acilación, tal
como el 4-DMAP (4- dimetilaminopiridina, también
conocido como
N-N-dimetilaminopiridina), piridina,
o 1,8-bis[dimetilamino]naftaleno.
La reacción del alcohol con el ácido carboxílico
adecuado se lleva a cabo en presencia de un agente deshidratante y,
opcionalmente, de un catalizador de la acilación. El agente
deshidratante, que tiene la función de conducir la reacción por
extracción del agua se selecciona entre diciclohexilcarbodiimida
(DCC),
1-[3-dimetilaminopropil]-3-etilcarbodiimida
(EDC) u otro agente deshidratante hidrosoluble.
Por otra parte, la reacción del alcohol con el
ácido carboxílico adecuado también puede resultar en una
esterificación, si se realiza en presencia de anhídrido
trifluoroacético y, opcionalmente, piridina. Una variante más es
hacer reaccionar al alcohol con el ácido carboxílico adecuado en
presencia de N,N-carbonildiimidazol con
piridina.
La reacción del alcohol con el ácido clorhídrico
se lleva a cabo con un catalizador de la acilación, tal como
4-DMAP o piridina.
La esterificación selectiva del Compuesto J se
lleva a cabo por medio de diversos procedimientos conocidos por los
técnicos especializados. En un procedimiento, el alcohol primero se
esterifica con un derivado del tricloroetilo (por ejemplo,
monotricloroetil succinato). Tras el aislamiento cromatográfico del
éster preferido, se lleva a cabo la eliminación por reducción del
grupo tricloroetilo por medio de la reacción con polvo de zinc en
ácido acético. Por otra parte, otro procedimiento de esterificación
selectiva es la hidrólisis del biéster.
La combinación de compuestos de la presente
invención es útil para inhibir la proteasa del VIH, para inhibir la
transcriptasa inversa del VIH, para prevenir o tratar la infección
por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y para tratar los
consiguientes trastornos patológicos, tales como el SIDA. El
tratamiento del SIDA o la prevención o el tratamiento de la
infección por VIH incluye, pero no se limita a, tratar una amplia
gama de estados de la infección por VIH: SIDA, CRS, en formas tanto
sintomáticas como asintomáticas, y la exposición presente o
potencial al VIH. Por ejemplo, los compuestos de esta invención son
útiles en el tratamiento de la invención por VIH tras la sospecha de
una exposición pasada al VIH por medio de, por ejemplo, transfusión
sanguínea, intercambio de fluidos corporales, mordeduras, pinchazos
accidentales con agujas, o por la exposición a la sangre de
pacientes durante intervenciones quirúrgicas.
Para estos propósitos, las combinaciones de la
presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral
(incluyendo inyecciones subcutáneas, intravenosas o intramusculares,
inyecciones intraesternales o técnicas de infusión), por medio de
pulverizaciones para inhalación, o por vía rectal, en formulaciones
monodosis que contengan portadores atóxicos convencionales
farmacéuticamente aceptables, adyuvantes y vehículos.
Por tanto, de acuerdo con la presente invención
se proporciona un procedimiento de tratamiento y una composición
farmacéutica para el tratamiento de la infección por VIH y el SIDA.
El tratamiento implica la administración a un paciente que necesite
tal tratamiento, una composición farmacéutica que comprende un
portador farmacéutico y una cantidad terapéuticamente eficaz de cada
compuesto de la combinación de la presente invención.
Estas composiciones farmacéuticas pueden ser en
forma de comprimidos o suspensiones de administración por vía oral;
aerosoles nasales; preparaciones estériles inyectables, por ejemplo,
como suspensiones acuosas u oleaginosas estériles inyectables o
supositorios.
De acuerdo con el procedimiento de la presente
invención, cada uno de los componentes de la combinación pueden
administrarse de forma aislada en momentos distintos durante el
periodo de tratamiento o de forma concurrente en modos de
combinación fraccionados o individuales. Por tanto, la invención
presente debe ser entendida como el conjunto de todos los regímenes
de tratamiento simultáneo o alterno y el término "administrar"
debe interpretarse de acuerdo con ello.
Cuando se administran por vía oral en forma de
suspensión, estas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas
bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica y pueden
contener celulosa microcristalina como forma de darle cuerpo, ácido
algínico o alginato de sodio como agente de suspensión,
metilcelulosa para aumentar la viscosidad, y agentes edulcorantes o
saborizantes conocidos en la técnica. Como comprimidos de liberación
inmediata, estas composiciones pueden contener celulosa
microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio
y lactosa y/u otros excipientes, ligantes, aditivos, desintegrantes,
diluyentes y lubricantes conocidos en la técnica.
Cuando se administran como aerosol o inhalador
nasal, estas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien
conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden
prepararse como solución en suero salino, usando alcohol bencílico u
otros conservantes adecuados, estimuladores de la absorción para
mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos o/y otros agentes
solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica.
Las soluciones inyectables o las suspensiones
pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida, usando
diluyentes o solventes adecuados, atóxicos y parenteralmente
aceptables, tales como manitol, 1,3-butanodiol,
agua, solución de Ringer o solución isotónica de cloruro sódico, o
agentes dispersantes, humectantes y de suspensión adecuados, tales
como aceites fijos estériles e insípidos, incluyendo monoglicéridos
o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, como ácido oleico.
Cuando se administran por vía rectal, en forma de
supositorios, estas composiciones pueden prepararse mezclando el
fármaco con un excipiente adecuado y no irritante, como por ejemplo
manteca de cacao, ésteres de glicerina sintéticos o
polietilenglicoles, que son sólidos a las temperaturas habituales y
se licúan y/o disuelven en la cavidad rectal liberando el
fármaco.
Los compuestos de esta invención pueden
administrarse a seres humanos en los intervalos de dosificación
específicos para cada compuesto. El Compuesto J o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía oral en
un intervalo de dosificación de entre aproximadamente 40 mg y
alrededor de 4.000 mg por día, divido entre una y cuatro dosis
diarias. Un intervalo de dosificación preferido para el Compuesto J
es entre aproximadamente 300 mg y aproximadamente 1.200 mg cada 8
horas. Un intervalo de dosificación preferido para el AZT
(zidovudina) es entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 600
mg cada 8 horas. Un intervalo de dosificación preferido para el 3TC
es entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 500 mg dos veces al
día. Se entenderá, sin embargo, que el nivel específico de
dosificación y la frecuencia de las dosis para cada paciente
específico puede ser variada y dependerá de una diversidad de
factores que incluyen la actividad del compuesto específico usado,
la estabilidad metabólica y la duración de la actividad de dicho
compuesto, la edad, el peso corporal, el estado general de salud,
el sexo, la dieta, la vía y el momento de administración, la tasa de
excreción, la combinación de fármacos, la gravedad del trastorno
particular y del paciente que recibe el tratamiento.
| Nombre del fármaco | Fabricante | Indicación |
| Zidovudina, AZT | Burroughs-Wellcome | SIDA, adv, CRS, |
| (Research Triangle Park) | SIDA pediátrico, | |
| sarcoma de Kaposi, | ||
| infección por VIH | ||
| asintomática, | ||
| enfermedad por VIH | ||
| menos grave, | ||
| afectación | ||
| neurológica, en | ||
| combinación con | ||
| otros tratamientos |
El AZT se sintetiza mediante los procedimientos
de J.P. Horwitz y col., J. Org. Chem., 29, 2076 (1964); R.P. Glinski
y col., J. Org. Chem., 38, 4299 (1973); y C.K. Chu y col.,
Tetrahedron Letters, 29, 5349 (1988). La solicitud del AZT como
fármaco terapéutico en el tratamiento del SIDA se describe en la
patente de EE.UU. Nº4.724.232.
Las combinaciones preferidas son tratamientos
simultáneos o alternos de un inhibidor de la proteasa del VIH y el
inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH. Estas
combinaciones pueden tener efectos sinérgicos en la limitación de la
propagación del VIH. Por tanto, para las combinaciones triples, los
tratamientos deben ser simultáneos, alternos o ambos, simultáneos y
alternos.
En una muestra, se tratan aproximadamente 90
pacientes seropositivos al VIH-1, hombres o mujeres
adultos de 18 años o más. Los pacientes pueden haber seguido un
tratamiento previo con zidovudina durante seis meses o más. Sus
cifras de CD4 están entre aproximadamente 50 y 400 células/mm^{3}
y los niveles de ARN vírico en suero son mayores o iguales que
aproximadamente 20.000 copias/ml. El objetivo principal del
protocolo es la administración del Compuesto J a una dosis de 800
mg cada 8 horas, en combinación con 200 mg de zidovudina cada 8
horas y 150 mg de3TC dos veces al día.
Dosificación/forma de dosificación, vía y
régimen de
dosificación
| Grupo | N | Tratamiento (dosis) | ||
| 1 | 30 | J [800 mg cada 8h] | AZT [200 mg cada 8 h] | 3TC [150 mg dos veces al día] |
| 2 | 30 | Placebo de J | AZT [200 mg cada 8 h] | 3TC [150 mg dos veces al día] |
| 3 | 30 | J [800 mg cada 8 h] | Placebo de AZT | Placebo de 3TC |
Claims (8)
1. Una combinación de compuestos, que es
(N-(2(R)-hidroxi-1(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(s)-hidroxi-5-(1-(4-(3-
piridilmetil)-2(S)-N'-(t-butilcarboxamido)-piperazinil))-pentaneamida
(Compuesto J) y el nucleósido análogo inhibidor de la transcriptasa
inversa del VIH 3TC, y el nucleósido inhibidor de la transcriptasa
inversa del VIH AZT, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable
del mismo.
2. La combinación de la reivindicaciones 1, en la
que el Compuesto J está en la forma de su sal de sulfato de
etanolato o su sal de sulfato.
3. La combinación de las reivindicaciones 1 ó 2
administrada de forma simultánea.
4. La combinación de las reivindicaciones 1 ó 2
administrada de forma separada.
5. Una composición farmacéutica que comprende una
cantidad eficaz de la combinación de las reivindicaciones 1 ó 2 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Una combinación según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 para su uso en un procedimiento de
tratamiento o profilaxis.
7. Una combinación según la reivindicación 6 para
su uso en la inhibición de la proteasa del VIH, la transcriptasa
inversa del VIH, para prevenir o tratar la infección por VIH o para
tratar el SIDA o el CRS.
8. Uso de una combinación según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento
para usar en la inhibición de la proteasa del VIH, la transcriptasa
inversa del VIH, para prevenir o tratar la infección por VIH, o
para tratar el SIDA o el CRS.
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