CN1155841A - Hiv感染的联合治疗 - Google Patents

Abstract

联合使用HIV蛋白酶抑制因子化合物J和nevarapine或α-APA衍生物之一或多种可用于抑制HIV蛋白酶，抑制HIV逆转录酶，防止或治疗HIV感染和治疗AIDS。可以化合物，药物学可接受的盐，药物组合物成分形式应用，不管是否与其它抗病毒剂，免疫调节因子，抗生菌或疫苗合用。治疗AIDS的方法和防治HIV感染的方法也一并予以描述。

Description

HIV感染的联合治疗

发明领域

本发明的组合(combination)可用于抑制HIV蛋白酶，抑制HIV逆转录酶，治疗HIV感染和治疗AIDS和/或ARC(即，AIDS有关征候群)。可作为化合物，药物学可接受的盐或酯(当适当时)，药物学组合物成分，不管是否与其它抗病毒剂，抗感染剂，免疫调节因子，抗生素或疫苗合用。治疗AIDS的方法，防止HIV感染的方法，和治疗HIV感染的方法也一并公开。

发明背景

一种称为人类免疫缺陷病毒(HIV)的逆转录病毒是一种复杂疾病的原因，此疾病包括免疫系统的进展性破坏(获得性免疫缺陷综合症；AIDS)和中枢和外周神经系统的变性。此病毒以前称为LAV，HTLV-III或ARV。逆转录病毒复制的共同特征是通过病毒编码的蛋白酶对前体多蛋白进行彻底的转录后加工，以产生病毒装配功能所需的成熟病毒蛋白。抑制此种加工可防止通常感染性病毒的产生。例如，Kohl，N.E.等，Proc.Nat′l Acad.Sci.，85，4686(1988)，证实HIV编码的蛋白酶的遗传学灭活导致产生不成熟的，无感染性的病毒颗粒。这些结果表明HIV蛋白酶的抑制代表了一种治疗AIDS和防治HIV感染的可行方法。

HIV核苷酸序列分析显示在一个开放阅读框中存在pol基因[Ratner，L，等，Nature，313，277(1985)]。氨基酸序列同源性证实pol.序列编码逆转录酶，一种核酸内切酶和一种HIV蛋白酶[Toh，H，等.，EMBO J.，4，1267(1985)；Power，M.D.等.，Science，231，1567(1986)；Pearl，L.H.等.，Nature，329，351(1987)]。

1992年5月12日出版的EPO541168中公布并命名为“化合物J”的化合物是一种HIV蛋白酶的强抑制因子，可用于防止HIV感染，治疗HIV感染和治疗AIDS或ARC而无显著副作用或毒性。

                        化合物J

AIDS治疗中一项实际而持久存在的问题是HIV病毒发生对用于治疗该疾病的单一治疗学制剂产生抗药性的能力。为解决此问题，申请人已发现了联合疗法。

申请人证实本发明的化合物联合使用是HIV蛋白酶的有效抑制因子。

在本发明中，申请人共施予一种强HIV蛋白酶抑制因子，如化合物J，或其他化学实体，以及一种非核苷酸HIV逆转录酶抑制因子如nevarapine或一种α苯胺基苯乙酰胺(即，α-APA)衍生物。可选择地，第3种组份即一种HIV逆转录酶的核苷酸抑制因子，如AZT，ddI或ddC，加入至组合中。这种联合疗法是促进治疗AIDS的有效性和排除对单一治疗学制剂产生抗药性的一种方法。发明概要

本发明涉及化合物的组合，这些化合物是化合物J和一种选自nevarapine或一种α-APA衍生物的非核苷酸HIV逆转录酶抑制因子，以及，可选择地，选自AZT，ddI或ddC的一种HIV逆转录酶的核苷酸抑制因子，或一种其药用盐或酯。

在本发明的一项实施方案中是化合物J和nevarapine的组合。

在一类中是化合物J和一种α-APA衍生物的组合。

在一亚类中是α-APA衍生物为R89439的组合。

在第二亚类中是α-APA衍生物为R18893的组合。

本发明的阐明是化合物J，nevarapine和HIV逆转录酶的核苷酸抑制因子的组合。

本发明的进一步阐明是HIV逆转录酶的核苷酸抑制因子为AZT的组合。

举例说明本发明的是一种抑制HIV蛋白酶的方法，包含向需要这种治疗的合适的哺乳类施用有效量的该组合。

本发明的一个实例是一种抑制HIV逆转录酶的方法，包含向需要这种治疗的合适的哺乳类施用有效量的该组合。

本发明的阐明是一种防止HIV感染，或治疗HIV感染，或治疗AIDS或ARC的方法，包含向需要这种治疗的合适的哺乳类施用有效量的该组合。

更特别阐明本发明的是一种用于抑制HIV蛋白酶的药物组合物，包含有效量的该组合，和一种药用载体。

特别举例说明本发明的是一种用于抑制HIV逆转录酶的药物组合物，包含有效量的该组合，和一种药用载体。

一个进一步的实例是一种用于防治HIV感染，或治疗AIDS或ARC的药物组合物，包含有效量的该组合和一种药用载体。发明详述和优选的实施方案

本发明是关于组合某些化合物，或其药用盐，用于抑制HIV蛋白酶，抑制HIV逆转录酶，防治HIV感染和治疗它所导致的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。该组合定义如下：

化合物J和一种选自nevarapine和一种α-APA衍生物的HIV逆转录酶的非核苷酸抑制因子，或其药用盐。

该HIV蛋白酶抑制因子化合物J按照发表于1993年5月12日的EP0541168的程序合成。化合物J是N-(2-(R)-羟-1(S)-2，3二氢化茚基)-2(R)-苯基甲基-4-(S)-羟-5-(1-(4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-N′-(叔-丁基-carboxamido)-哌嗪基))-戊烷酰胺，或其药用盐。

Nevarapine是11-环丙基-5，11-二羟-4-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]-二氮杂-6-酮，

                   NevarapineNevarapine按照Hargrave，K.D.等人，J.Med.Chem.，34，2231-2241(1991)和Klunder，K.D.等人，J.Med.Chem.，35，1887-1897(1992)描述的步骤合成。

α-APA衍生物是具下列通式的α-苯胺基苯乙酰胺衍生物：

                   α-APA衍生物其中R₁是甲氧基，硝基或C(O)-CH₃并且R₂是氢或甲基。在本组合中特别有意义的是α-APA衍生物R89439和R18893。R89439是R₁为C(O)-CH₃且R₂为甲基的α-APA衍生物。R18893是R₁为硝基且R₂为氢的α-APA衍生物。α-APA衍生物通过1992年1月23日发表的国际出版物No.WO92/00952，PCT专利申请中描述的步骤制造。

本发明的药用盐(以水-或油-溶或可分散产物的形式)包含例如从无机或有机酸或碱形成的常规非毒性盐或季铵盐。这种酸加成盐的实例包括醋酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天门冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙烷磺酸盐，延胡索酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟乙烷磺酸盐，乳酸盐，顺丁烯二酸盐，甲烷磺酸盐，2-萘烷磺酸盐，烟酸盐，草酸盐，pamoate，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，三甲基乙酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲基磺酸盐，和十一酸盐。碱盐包括铵盐，碱金属盐如钠和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，带有有机碱的盐如二环己基胺盐，N-甲基-D-还原葡糖胺，以及带有氨基酸如精氨酸，赖氨酸等的盐，等等。另外，碱性含氮基团可被季铵化，使用试剂如低级烷基卤化物如甲基，乙基，丙基和丁基氯化物，溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐如二甲基，二乙基，二丁基，和二戊基硫酸盐，长链卤化物如癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂酰基氯化物，溴化物和碘化物；芳香烷基卤化物如苯基和苯乙基溴化物及其它。其它药用盐包括硫酸盐ethanolate和硫酸盐。

本发明的组合的药用盐包括：其中单一成分之一种是为药用盐形式的联合成分，其中所有单一成分均为药用盐形式的联合成分，或联合成分的一种药用盐(即，联合成分的一种盐)。在本发明的一项实施方案中，使用联合成分的硫酸盐。

本发明的药物学上可接收的酯是指非毒性酯，优选烷基酯如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基或戊基酯，其中甲基酯最优选。然而，如果希望的话，其它酯如苯基-C_1-5-烷基也可应用。

醇的酯化，如本发明的化合物J，使用多种常规步骤进行，包括将该醇基团与合适的酐，羧酸或酰基氯反应。这些反应，以及其它将醇酯化的方法，对于熟练的技术人员是显而易见的。

醇与合适的酐的反应的进行需有酰基化催化剂存在，如4-DMAP(4-二甲基氨基吡啶，亦称为N，N-二甲基氨基吡啶)，吡啶，或1，8-双[二甲基氨基]萘。

醇与合适的羧酸的反应的进行需有脱水剂存在，和任选的酰基化催化剂。用于通过去除水而促进反应的脱水剂选自二环己基碳二亚胺(DCC)，1-[3-二甲基氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺(EDC)或其它水溶性脱水剂。

另外，在三氟乙酸酐存在下，并且可加或不加吡啶，将醇与合适的羧酸反应也可导致酯化。还有一种变化是在N-N-羰基二咪唑和吡啶存在下将醇与合适的羧酸反应。

醇与酰基氯的反应在酰基化催化剂如4-DMAP或吡啶的存在下进行。

化合物J的选择性酯化通过熟练技术人员公知的多种方法进行。在一种方法中，醇先用三氯乙基衍生物(如单三氯乙基琥珀酸盐)酯化。层析分离优选的酯后，通过与乙酸中的锌粉反应进行三氯乙基基团的还原性去除。另外，另一种选择性能化的方法是二酯的水解。

本发明的化合物组合可用于抑制HIV蛋白酶，抑制HIV逆转录酶，防治人类免疫缺陷病毒(HIV)感染和治疗其产生的病理学状态如AIDS。治疗AIDS或防治HIV感染定义为包括，但不限于，治疗HIV感染的相当大范围内的不同状态：AIDS，ARC，有症状的无症状的，和对HIV的实际或潜在的暴露。例如，本发明的化合物可用于治疗怀疑过去暴露于HIV后被HIV感染，这种暴露如输血，体液的交换，咬伤，意外的针头刺伤，或在外科手术中暴露于病人的血液。

为这些目的，本发明的组合可经口服，胃肠道(包括皮下注射，静脉内，肌肉内，胸骨内注射和输注技术)，经吸入喷雾，或经直肠，以含有常规非毒性药物学可接受载体，佐剂和载体的剂量单位配方形式给药。

因此，根据本发明，进一步提供了用于治疗HIV感染和AIDS的一种治疗的方法和一种药物组合物。这种治疗涉及向需要这种治疗的病人施用一种药物组合物，该药物组合物包含按照本发明联合使用的药用载体和治疗有效量的每种化合物。

这些药物组合物中制成可口服的悬液或片剂；经鼻喷雾剂；灭菌的可注射制剂，例如，作为灭菌的可注射水性或油性悬液或栓剂。

按照本发明的方法，组合的每种成分可在治疗过程中在不同时间分别用药或以分开的或单一的组合形式同时给药。例于，对于两成分组合，即HIV蛋白酶抑制剂化合物J，和一种非核苷酸HIV逆转录酶抑制剂nevarapine，来说，nevarapine的治疗可开始于化合物J治疗开始之前，之后或与之同时。因此本发明应被理解为包含所有这些同时的或交替的治疗方案，并且术语“用药”也被相应地如此予以理解。

当作为悬液口服用药时，这些组合物可按照药物配方领域中公知的技术制备，并可含有本领域中公知的微结晶纤维素用于给出体积，藻酸或藻酸钠作为悬溶剂，甲基纤维素作为粘度增强剂，以及甜味/加味剂。作为即刻释放片，这些组合物可含有本领域中公知的微结晶纤维素，磷酸二钙，淀粉，硬脂酸镁和乳糖和/或其它赋形剂，结合剂，补充剂(extender)，崩解剂稀释剂和润滑剂。

当经鼻气雾剂或吸入用药时，这些组合物可按照药物配方领域中公知技术进行制备，可制备成盐水溶液，采用本领域公知的苯乙醇或其它合适的防腐剂，吸收促进因子以增加生物利用度，氟烃和或其它增溶剂或分散剂。

可注射溶液或悬液可按照公知的技术配方，使用合适的非毒性，胃肠外可接受的稀释剂或溶剂，如甘露醇，1，3-丁二醇，水，林格氏溶液或等渗氯化钠溶液，或合适的分散或润湿和悬溶剂，如灭菌的，温和的，不易挥发的油，包括合成的单或二甘油酯，和脂肪酸，包括油酸。

当以栓剂形式经直肠用药时，可通过将合适的非刺激性赋形剂混入药物制备这些组合物，这些赋形剂如，可可脂，合成甘油酯或聚乙二醇，它们在常温下是固体，但在直肠腔内液化和/或溶解以释放药物。

本发明的化合物可以对每种化合物特定的剂量范围施用于人类。化合物J或其药用盐以约40～4000mg/日的剂量范围口服施用，可一日一次至四次应用。Nevarapine或其药用盐，以约12～500mg/日的剂量范围口服施用，可一日一次用药。α-APA衍生物，特别是R89439和R18893，或其药用盐，以约100～1000mg/日的剂量范围口服施用，可一日一次至三次用药。然而，应当理解，对每个特定病人来说特定的剂量和用药频度可以不同，取决于许多因素，包括所使用的特定化合物的活性，该化合物的代谢稳定性和作用的时间长短，年龄，体重，一般健康状况，性别，饮食，用药的模式和时间，排除速度，药物联合，特定疾病的严重性，以及接受治疗的宿主。

本发明的组合也可与或不与第3种抗病毒成分即HIV逆转录酶的核苷酸抑制因子。例如，本发明的组合可与本领域普通技术人员公知的有效量的AIDS抗病毒药物AZT，ddI，或ddC组合，不管是在预先暴露和/或过去暴露期间。

                     表1

                  抗病毒剂药物表              制造商                   指征

ddI               Bristol-Myers           AIDS，ARC双脱氧次黄苷         (New York，NY)

ddC               Hoffman-LaRoche         AIDS，ARC二脱氧胞苷           (Nutley，NJ)齐多夫定AZT         Burroughs-Wellcome      AIDS，adv，ARC，

            (Research Triangle Park)      儿科AIDS，

                                          卡波济氏肉瘤

                                          无症状HIV

                                          感染不严重

                                       HIV疾病神经系统受累

                                          联合其它治疗

AZT通过J.P.霍维茨等，有机化学杂志，29，2076(1964)；R.P.格林斯基等.，有机化学杂志，38，4299(1973)；和C.K.楚等.，TetrahedronLetters，29，5349(1988)的方法合成。AZT作为治疗药物在AIDS的治疗中的应用公开于美国专利第4724232号。

化合物ddC通过J.P.霍维茨等.，有机化学杂志，32，817(1967)；R.Marumoto和M.Honjo，Chem.Pharm.Bull.，22，128(1974)；和T-S.林等.，Chem.Pharm.Bull.，30，440(1987)的方法合成。ddC作为治疗药物在AIDS治疗中的应用公开于美国专利第4879277和5028595号。

化合物ddI按照美国专利第5011774号和V.Bhat等，SyntheticCommun.，22(10)，1481-86(1992)的方法合成。ddI作为治疗药物在AIDS的治疗中的应用公开于美国专利第5254539号中。

优选的组合是HIV蛋白酶抑制因子和HIV逆转录酶的非核苷酸抑制因子的同时或交替治疗。在本组合中可选的第3种成分是一种HIV逆转录酶的核苷酸抑制因子，如AZT，ddC或ddI。这些组合对限制HIV的传播有协同作用。因此，本发明包括HIV蛋白酶抑制因子化合物J，以及一种选自nevarapine或α-APA的非核苷酸HIV逆转录酶抑制因子和选自AZT，ddI或ddC的核苷酸HIV逆转录酶抑制因子。

                    实施例1联合治疗与只用nevarapine药代动力学评价的方案

这是一个固定次序，随机化，二阶段，平行方案，以测定nevarapine在血清阴性病人中对一种HIV-1蛋白酶抑制剂化合物J的药代动力学和安全性和耐受性的作用。在基线(阶段I)测定并在施用nevarapine 400mg每日1次(或用安慰剂代替nevarapine)6天后再次测定单一口服剂量600mg化合物J的药代动力学和安全性。研究设计在表中详细列出。化合物J的血浆浓度在给药后0，0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，3，4，6，8，10和12小时后测定。实验室安全性在用药前和化合物J第1天用药后12小时后测定。

化合物J的总血浆清除率以剂量除以从0至无限大的血浆浓度时间曲线下总面积来计算。表观半衰期通过适合于log血浆浓度时间曲线的终末相的斜率来估算，使用最小方差法。在血浆或血浆滤过液中化合物J的浓度通过HPLC测定法，在220nm处监测吸收率而确定。

                      表2阶段I(第0天)阶段I(第1天)-                     化合物J单一600mg剂量化合物J                           血浆浓度曲线(12小时)药代动力学阶段I至II期中                     nevarapine 400mg每日1次治疗(第2至7天)

                     实施例2联合治疗与只用nevarapine的方案

在本方案中显示在HIV血清阴性受试者中与nevarapine一起给予的化合物J的治疗方案的抗病毒活性，化合物J是每剂600mg 1日4次施用而nevarapine以每剂400mg1日1次施用。通过在组合治疗前和期间测定HIV p24抗原的血清水平，HIV RNA的血清水平，和CD4淋巴细胞计数来测定抗病毒活性。

                         实施例3联合治疗与只用α-APA的药代动力学评价方案

本方案显示α-APA衍生物对化合物J在HIV血清阴性受试者中的血浆浓度曲线的作用。这是一个固定次序，随机化，两阶段，平行实验方案。单1600mg口服剂量化合物J的药代动力学和安全性在基线测定1次(阶段I)并在以25mg-500mg剂量1日1-3次施用α-APA衍生物(或代替α-APA衍生物的安慰剂)6天后再测定1次(阶段II)。

                   实施例4联合治疗与只用α-APA的方案

本方案显示在HIV血清阴性受试者中与α-APA衍生物一起使用的化合物J治疗的抗病毒活性，化合物J以600mg的剂量1日4次施用而α-APA衍生物以25mg～500mg的剂量范围1日1次至3次施用。通过在组合治疗前和期间测定HIV p24抗原的血清水平，HIV RNA的血清水平，和CD4淋巴细胞计数来测定抗病毒活性。

上述说明讲述了本发明的原则，并提供了用于阐明目的实施例，应理解到本发明的实践包括所有通常的变化，适应，或修改，如下列权利要求书和其等同物所包括之范围。

Claims (13)

1.一种多种化合物的组合，这些化合物是化合物J和选自nevarapine或一种α-APA衍生物的非核苷酸HIV逆转录酶抑制因子，和，任选的，一种选自AZT，ddI或ddC的HIV逆转录酶的核苷酸抑制因子，或其药用盐或酯。

2.权利要求1的组合，该组合是化合物J和nevarapine。

3.权利要求1的组合，该组合是化合物J和一种α-APA衍生物。

4.权利要求3的组合，其中该α-APA衍生物是R89439。

5.权利要求3的组合，其中该α-APA衍生物是R18893。

6.权利要求1的组合，该组合是化合物J，nevarapine和HIV逆转录酶的核苷酸抑制因子。

7.权利要求6的组合，其中该HIV逆转录酶的核苷酸抑制因子是AZT。

8.抑制HIV蛋白酶的一种方法，包含向需要这种治疗的合适的哺乳动物施用有效量的权利要求1的组合。

9.抑制HIV逆转录酶的一种方法，包含向需要这种治疗的合适的哺乳动物施用有效量的权利要求1的组合。

10.防止HIV感染，治疗HIV感染，或治疗AIDS或ARC的一种方法，包含向需要这种治疗的合适的哺乳类施用有效量的权利要求1的组合。

11.一种用于抑制HIV蛋白酶的药物组合物，包含有效量的权利要求1的组合，和药用载体。

12.一种用于抑制HIV逆转录酶的药物组合物，包含有效量的权利要求1的组合，和药用载体。

13.一种用于防治HIV感染，或治疗AIDS或ARC的药物组合物，包含有效量的权利要求1的组合，和药用载体。