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GEBIET DER
ERFINDUNG
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Die Kombination in dieser Erfindung
ist zur Inhibierung von HIV-Protease, zur Inhibierung von HIV-Reverse-Transkriptase,
zur Behandlung einer HIV-Infektion
und zur Behandlung von AIDS und/oder ARC (d. h. AIDS related complex)
verwendbar, entweder als Verbindungen, pharmazeutisch annehmbare
Salze oder Ester (wenn geeignet), Bestandteile von pharmazeutischen
Zusammensetzungen, in oder auch nicht in Kombination mit anderen
Antiviralia, Antiinfektiva, Immunmudolatoren, Antibiotika oder Impfstoffen.
Ebenso werden Verfahren zur Behandlung von AIDS, Verfahren zur Vorbeugung
einer HIV-Infektion und Verfahren zur Behandlung von HIV-Infektionen
offenbart.
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Hintergrund
der Erfindung
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Ein Retrovirus, genannt "human immunodeficiency
virus" (HIV) ist
Erreger der komplexen Krankheit, die die progressive Zerstörung des
Immunsystems (erworbenes Immunschwäche-Syndrom; AIDS) und die Degeneration
des zentralen und peripheren Nervensystems beinhaltet. Dieses Virus
war früher
bekannt als LAV, HTLV-III oder ARV. Eine gemeinsame Eigenschaft
der Retrovirus-Reproduktion
ist die weitreichende post-translationale Verarbeitung von Precursor-Polyproteinen
durch eine viral-codierte Protease, um reife virale Proteine zu
erzeugen, die für
Virusaufbau und -funktion notwendig sind. Die Inhibierung dieses
Ablaufs verhindert die Produktion von normalerweise infektiösen Viren.
Beispielsweise zeigten Kohl, N. E. et al., Proc. Nat'l Acad. Sci., 85,
4686 (1988), dass die genetische Inaktivierung der HIV- kodierten
Protease zu einer Produktion von unreifen, nicht infektiösen Viruspartikeln
führte.
Diese Ergebnisse zeigen, dass die Inhibierung der HIV-Protease eine
brauchbare Methode für
die Behandlung von AIDS und die Prävention oder die Behandlung einer
HIV-Infektion darstellt.
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Die nukleotide Sequenz von HIV zeigt
die Anwesenheit eines pol-Gens in einem offenen Leserahmen [Ratner,
L. et al., Nature, 313, 277 (1985)). Aminosäurensequenz-Homologie beweist,
dass die pol-Sequenz die Reverse Transkriptase, eine Endonuclease
und eine HIV-Protease kodiert [Toh, H. et al., EMBO J., 4, 1267 (1985);
Power, M. D. et al., Science, 231, 1567 (1986); Pearl, L. H. et
al., Nature, 329, 351 (1987)].
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Die in
EP
0 541 168 , veröffentlicht
am 12. Mai 1993, offenbarte und darin als „Verbindung J" bezeichnete Verbindung
stellt einen wirksamen HIV- Protease-Inhibitor
dar und ist für
die Prävention
einer HIV-Infektion, die Behandlung einer HIV-Infektion und die
Behandlung von AIDS oder ARC ohne signifikante Nebenwirkungen oder
Toxizität
verwendbar:
oder pharmazeutisch annehmbare
Salze davon,
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Verbindung J.
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Ein erhebliches und beständiges Problem
bei der Behandlung von AIDS war die Fähigkeit des HIV-Virus, Resistenzen
gegen die einzelnen therapeutischen Mittel, die bei der Behandlung
der Krankheit angewandt wurden, zu entwickeln. Um dieses Problem
zu lösen,
wurde eine Kombinationstherapie für AIDS von den Anmeldern entdeckt.
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Die Anmelder zeigen, dass die Kombination
von Verbindungen dieser Erfindung bei der Behandlung einer HIV-Infektion
verwendbar ist.
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In der vorliegenden Erfindung verabreichen
die Anmelder den wirksamen HIV-Protease-Inhibitor
Verbindung J zusammen mit dem Nukleosid-HIV-Reverse-Transkriptase-Inhibitor
3TC und einer dritten Verbindung, die ein Nukleosid-Inhibitor der
HIV-Reverse-Transkriptase, namentlich AZT, ist. Diese Kombinationstherapie
ist ein Verfahren zur Förderung
der Wirksamkeit bei der Behandlung von AIDS und um die Entwicklung von
Resistenzen gegen die einzelnen therapeutischen Mittel auszuschließen.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Die vorliegende Erfindung beinhaltet
eine Kombination von Verbindung J und dem Nukleosid-Analogon-HIV-Reverse-Transkriptase-Inhibitor
3TC und AZT oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder Ester
davon.
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Detaillierte
Beschreibung der Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen
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Diese Erfindung betrifft die Kombination
von bestimmten Verbindungen oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen
davon bei der Inhibierung von HIV-Protease, der Inhibierung von HIV-Reverse-Transkriptase,
der Prävention
oder Behandlung einer HIV-Infektion sowie die Behandlung des resultierenden
erworbenen Immunschwäche-Syndroms
(AIDS). Die Kombination ist wie folgt definiert:
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Eine Kombination von Verbindungen,
nämlich
Verbindung J und der Nukleosid-Analogon-HIV-Reverse-Transkriptase-Inhibitor
3TC und der Nukleosid-Inhibitor
der HIV-Reverse-Transkriptase AZT.
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Eine bevorzugte Kombination beinhaltet
die Kombination von Verbindung J und 3TC und AZT, welche gleichzeitig
verabreicht werden.
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Eine andere bevorzugte Kombination
beinhaltet die Kombination von Verbindung J, 3TC und AZT, wahlweise
verabreicht.
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Der HIV-Protease-Inhibitor Verbindung
J wird gemäß dem Protokoll
der
EP 0 541 168 , veröffentlicht am
12. Mai 1993, hergestellt. Verbindung J ist N-(2(R)-Hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(t-butyl-carboxamido)-piperazinyl))-pentanamid
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
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Das Nukleosidanaloge 3TC hat die
Struktur
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Es wird durch die Methoden von C.
K. Chu et al., J. Org. Chem. 56, 6503 (1991); W. B. Choi et al.,
J. Am.., Chem. Soc. 113, 9377 (1991); L. Hounq et at., J. Org. Chem.
57, 5563 (1992); R. F. Schinazi et al., Antimicrob. Agents Chemother.
36, 672 (1992); P. A. Furman et al., Antimicrob. Agents Chemother.
36, 2686 (1992),
EP 0494119 and
WO 91/11186 hergestellt.
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Die pharmazeutisch annehmbaren Salze
der vorliegenden Erfindung (in der Form von wasser- oder öllöslichen
oder dispergierbaren Produkten) beinhalten die herkömmlichen
nicht toxischen Salze oder die quarternären Ammonium-Salze, die z.
B. aus anorganischen oder organischen Säuren oder Basen gebildet werden.
Beispiele solcher sauren Additionssalze beinhalten Acetat, Adipat,
Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrate,
Citrat, Campherat, Camphersulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat,
Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat,
Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid,
2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, 2-Naphthalinsulfonat,
Nicotinat, Oxalat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat,
Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat
und Undecanoat. Basische Salze beinhalten Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze
wie Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze wie Calcium-
und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen wie Dicyclohexylamin-Salze,
N-Methyl-D-glucamin sowie Salze mit Aminosäuren wie Arginin, Lysin und
so weiter. Außerdem
können
die basischen stickstoffhaltigen Gruppen mit Agentien quaternisiert
werden wie niederen Alkylhalogeniden wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-
und Butyl-Chloriden, – bromiden
und -iodiden; Dialkyl-Sulfaten wie Dimethyl, Diethyl, Dibutyl; und
Diamyl-Sulfaten, langkettigen Halogeniden wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden,
-bromiden und -iodiden, Aralkyl-Halogeniden wie Benzyl- und Phenethyl-Bromiden
und anderen. Weitere pharmazeutisch annehmbare Salze beinhalten
das Sulfatsalz-Ethanolat und Sulfat-Salze.
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Die pharmazeutisch annehmbaren Salze
der Kombination der vorliegenden Erfindung sind u. a. die Kombination,
in der eine der einzelnen Komponenten in der Form eines pharmazeutisch
annehmbaren Salzes vorliegt, oder die Kombination, in der alle der
einzelnen Komponenten in der Form von pharmazeutisch annehmbaren
Salzen vorliegen, oder ein pharmazeutisch abnehmbares Salz der vereinigten
Komponenten (d. h. ein Salz der Kombination). In einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird das Sulfatsalz der Kombination verwendet.
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Die pharmazeutisch annehmbaren Ester
der vorliegenden Erfindung bezeichnen nicht giftige Ester, vorzugsweise
die Alkylester wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-,
Isobutyl- oder Pentyl-Ester, von denen der Methylester bevorzugt
ist. Andere Ester wie Phenyl-C1_5-alkyl können
jedoch bei Bedarf verwendet werden.
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Die Veresterung von Alkoholen, beispielsweise
Verbindung J der vorliegenden Erfindung, wird durch eine Vielzahl
von herkömmlichen
Verfahrensweisen durchgeführt,
einschließlich
der Reaktion der Alkoholgruppe mit dem geeigneten Anhydrid, der
geeigneten Carbonsäure
oder des geeigneten Säurechlorids.
Diese Reaktionen sind dem Fachmann genauso wie andere Methoden der
Alkoholveresterung gut bekannt.
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Die Reaktion des Alkohols mit dem
geeigneten Anhydrid wird in der Gegenwart eines Acylierungskatalysators
wie 4-DMAP (4-Dimethylaminopyridin, auch bekannt als N,N-Dimethylaminopyridin),
Pyridin oder 1,8-Bis[dimethylamino]napthalin
durchgeführt.
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Die Reaktion des Alkohols mit der
geeigneten Carbonsäure
wird in der Gegenwart eines Dehydrierungsmittels und gegebenenfalls
einem Acylierungskatalysator durchgeführt. Das Dehydrierungsmittel,
das dazu dient, die Reaktion durch Entfernung von Wasser voranzutreiben,
ist ausgewählt
aus Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1-[3-Dimethylaminopropyl]-3-ethylcarbodiimid
(EDC) oder anderen wasserlöslichen
Dehydrierungsmitteln.
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Die Reaktion des Alkohols mit der
geeigneten Carbonsäure
kann alternativ auch zu einer Veresterung führen, wenn sie statt dessen
in der Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid und gegebenenfalls
Pyridin durchgeführt
wird. Eine weitere Variante ist die Reaktion von Alkohol mit geeigneter
Carbonsäure
in der Gegenwart von N,N-Carbonyldiimidazol mit Pyridin.
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Die Reaktion des Alkohols mit dem
Säurechlorid
wird mit einem Acylierungskatalysator wie 4-DMAP oder Pyridin durchgeführt.
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Die selektive Veresterung von Verbindung
J wird durch eine Vielzahl von dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt. In
einer Methode wird der Alkohol zunächst mit einem Trichlorethyl-Derivat
verestert (z. B. Monotrichlorethyl-Succinat). Nach der chromatographischen
Isolierung des bevorzugten Esters wird eine reduktive Eliminierung
der Trichlorethyl-Gruppe durch Reaktion mit Zinkstaub in Essigsäure ausgeführt. Alternativ
dazu ist eine andere Methode der selektiven Veresterung die Hydrolyse
des Bis-Esters.
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Die Kombination von Verbindungen
der vorliegenden Erfindung ist bei der Inhibierung von HIV-Protease,
der Inhibierung von HIV-Reverse-Transkriptase,
der Prävention
oder Behandlung einer Infektion durch den human immunodeficiency
virus (HIV) und der Behandlung der daraus folgenden krankhaften
Zuständen wie
AIDS verwendbar. Die Behandlung von AIDS oder die Prävention
oder Behandlung einer HIV-Infektion wird definiert als, einschließlich, aber
nicht beschränkt
auf, Behandlung eines breiten Bereiches von Zuständen einer HIV-Infektion: AIDS,
ARC, beide symptomatisch und asymptomatisch und tatsächlicher
oder potentieller HIV-Kontakt. Die Verbindungen dieser Erfindung
sind beispielsweise zur Behandlung einer HIV-Infektion nach einem verdachtsmäßigen Kontakt
mit HIV durch z. B. einer Bluttransfusion, Austausch von Körperflüssigkeiten,
Bissen, zufälligen
Nadelstichen oder Kontakt mit Patientenblut während einer Operation verwendbar.
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Für
diese Zwecke können
die Kombinationen der vorliegenden Erfindung oral, parenteral (einschließlich subkutaner
Injektionen, intravenöser,
intramuskulärer,
intrasternaler Injektions- oder Infusionstechniken) durch Inhalationsspray,
oder rektal, in Formulierungen für
Dosiereinheiten, enthaltend übliche
nicht toxische pharmazeutisch annehmbare Träger, Hilfsstoffe und Vehikel,
verabreicht werden.
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Daher wird in Übereinstimmung mit der vorliegenden
Erfindung weiterhin eine Methode zur Behandlung und eine pharmazeutische
Zusammensetzung zur Behandlung einer HIV-Infektion und AIDS bereitgestellt.
Die Behandlung beinhaltet die Verabreichung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutischen Träger und
eine therapeutisch wirksame Menge jeder Verbindung in der Kombination der
vorliegenden Erfindung, an einen Patienten, der einer solchen Behandlung
bedarf.
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Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen
können
in der Form von oralverabreichbaren Suspensionen oder Tabletten,
Nasensprays, sterilen injizierbaren Zubereitungen, z. B. als sterile
injizierbare wässrige oder
fettige Suspensionen oder als Zäpfchen
vorliegen.
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In Übereinstimmung mit dem Verfahren
der vorliegenden Erfindung können
die einzelnen Bestandteile der Kombination zu verschiedenen Zeiten
während
des Verlaufs einer Therapie gesondert oder gleichzeitig in aufgeteilten
oder einzelnen Kombinationsformen verabreicht werden. Die vorliegende
Erfindung soll daher so verstanden werden, dass sie alle derartigen
Therapiepläne
gleichzeitiger oder alternierender Behandlung umfasst, und der Begriff „Verabreichen" soll entsprechend
interpretiert werden.
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Bei oraler Verabreichung als eine
Suspension werden diese Zusammensetzungen nach auf dem Fachgebiet
der pharmazeutischen Formulierung wohlbekannten Techniken hergestellt
und können
mikrokristalline Cellulose zur Verleihung von Volumen, Alginsäure oder
Natriumalginat als Suspensionsmittel, Methylcellulose als Viskositätserhöher sowie
aus dem Stand der Technik bekannte Süßstoffe/Geschmacksstoffe enthalten.
Als Tabletten mit sofortiger Freisetzung können diese Zusammensetzungen
mikrokristalline Cellulose, Di-Calciumphosphat,
Stärke,
Magnesiumstearat sowie Lactose und/oder andere Hilfsstoffe, Bindemittel,
Füllstoffe,
Sprengmittel, Verdünnungsmittel
und Gleitmittel, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, enthalten.
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Bei Verabreichung als nasales Aerosol
oder durch Inhalation werden die Zusammensetzungen nach gut bekannten
Techniken des Fachgebiets der pharmazeutischen Formulierung hergestellt
und können
als salzhaltige Lösungen,
unter Anwendung von Benzylalkohol oder anderen geeigneten Konservierungsstoffen, Absorptionsbeschleunigern,
um die Bioverfügbarkeit
zu verbessern, fluorierten Kohlenwasserstoffen und/oder anderen
lösungsvermittelnden
oder dispergierenden Mitteln, die aus dem Stand der Technik bekannt
sind, hergestellt werden.
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Die injizierbaren Lösungen oder
Suspensionen können
gemäß dem Stand
der Technik unter der Verwendung von geeigneten nicht toxischen,
parenteral annehmbaren Verdünnungsmitteln
oder Lösungsmitteln wie
Mannitol, 1,3-Butandiol,
Wasser, Ringer-Lösung
oder isotonischer Natriumchloridlösung, oder geeigneten Dispersions-
oder Benetzungs- und Suspendierungsmitteln, wie sterilen, milden
gebundenen Ölen,
einschließlich
synthetischen Mono- oder
Diglyceriden, sowie Fettsäuren,
einschließlich Ölsäure, formuliert
werden.
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Bei rektaler Verabreichung in der
Form von Zäpfchen
können
diese Zusammensetzungen durch Vermischen des Medikaments mit einem
geeigneten nicht reizenden Hilfstoffes wie Kakaobutter, synthetischen Glyceridestern
oder Polyethylenglycolen, die bei normaler Temperatur fest sind,
aber sich in der rektalen Höhle verflüssigen und/oder
auflösen,
um den Wirkstoff freizugeben, hergestellt werden.
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Die Verbindungen dieser Erfindung
können
Menschen in Dosisbereichen, die für jede Verbindung spezifisch
sind, verabreicht werden. Verbindung J oder ein pharmazeutisch annehmbares
Salz davon wird mit einem Dosisbereich zwischen ungefähr 40 mg
und ungefähr
4000 mg pro Tag, aufgeteilt auf zwischen eine und vier Dosen pro
Tag, oral verabreicht. Ein bevorzugter Dosisbereich für Verbindung
J liegt zwischen ungefähr 300
mg und ungefähr
1200 mg alle 8 Stunden. Ein bevorzugter Dosisbereich für AZT (Zidovudin) liegt
zwischen ungefähr
50 mg und ungefähr
600 mg alle 8 Stunden. Ein bevorzugter Dosisbereich von 3TC liegt
zwischen ungefähr
20 mg und ungefähr
500 mg zweimal täglich.
Selbstverständlich
kann der spezifische Dosierungsgrad und die Häufigkeit der Dosierung für jeden
einzelnen Patienten variiert werden und wird von einer Vielzahl
von Faktoren, einschließlich
Aktivität
der speziellen verwendeten Verbindung, metabolischer Stabilität und Aktionslänge dieser
Verbindung, Alter, Körpergewicht,
allgemeiner Gesundheit, Geschlecht, Ernährung, Art und Zeit der Verabreichung,
Ausscheidungsrate, Wirkstoffkombination, Schwere des jeweiligen
Zustandes und dem Wirt, der die Therapie durchmacht, abhängig sein.
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AZT wird durch die Methoden von J.
P. Horwitz et. al., J. Org. Chem., 29, 2076 (1964); R. P. Glinski
et al., J. Org. Chem., 38, 4299 (1973); und C. K. Chu et al., Tetrahedron
Letters, 29, 5349 (1988) hergestellt. Die Anwendung von AZT als
ein therapeutischer Wirkstoff bei der AIDS-Behandlung wird im US-Patent
4 724 232 offenbart.
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Die simultane oder alternierende
Behandlung eines Inhibitors der HIV-Protease und des Nicht-Nukleosid-Inhibitors
der HIV-Reverse-Transkriptase sind bevorzugte Kombinationen. Diese
Kombinationen können synergistische
Effekte bei der Eingrenzung der Ausbreitung von HIV haben. Daher
können
die Behandlungen bei den Dreifachkombinationen simultan, alternierend
oder gleichzeitig simultan und alternierend sein.
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BEISPIEL 1
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Protokoll der Kombinationstherapie
von Verbindung J, AZT und 3TC
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In einer Probe wurden ungefähr 90 HIV-1
seropositive männliche
oder weibliche Erwachsene mit 18 Jahren oder älter behandelt. Die Patienten
können
vorher mit Zidovudin für
mehr als oder entsprechend ungefähr
sechs Monaten behandelt worden sein. Ihre CD4-Zähler liegen zwischen ungefähr 50 und
400 Zellen/mm3 und ihre serum-viralen RNA-Pegel sind höher als
oder gleich ungefähr
20,000 Kopien/mL. Das primäre
Ziel dieses Protokolls ist die Verabreichung von Verbindung J bei
800 mg q8h in Kombination mit Zidovudin 200 mg q8h sowie 3TC 150
mg zweimal täglich.
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DOSIERUNG/DOSIERUNGSFORM,
WEG UND THERAPIEPLÄNE
