SK103797A3

SK103797A3 - Mixture of compounds and pharmaceutical composition containing the same

Info

Publication number: SK103797A3
Application number: SK1037-97A
Authority: SK
Inventors: Jeffrey A Chodakewitz; Emilio A Emini
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1995-02-01
Filing date: 1996-01-29
Publication date: 1998-02-04
Also published as: ZA96722B; HUP9800810A3; IL116925A0; IS4533A; WO1996023509A1; CN1179722A; EE03514B1; MY121604A; BR9607714A; AU4774896A; TR199700735T1; CA2211973A1; FI973184A0; US6689761B1; CZ244497A3; PT806957E; NO973533L; HK1004659A1; YU6396A; YU49417B

Description

Zmes zlúčenín a farmaceutický prostriedok s ich obsahom

Oblasť techniky

Vynález sa týka zmesi protivírusových látok, ktorú je možné použiť na výrobu farmaceutických prostriedkov, použitelných na inhibíciu proteázy alebo reverznej transkriptázy HIV, na liečenie infekcie HIV a syndrómu AIDS a príbuzných ochorení.

Doterajší stav techniky

Retrovírus, označovaný ako vírus ludskej imunodeficiencie, HIV, je príčinou vzniku komplexných ochorení, pri ktorých dochádza k progresívnej deštrukcii imunitného systému a degenerácii centrálneho a periférneho nervového systému, ide o syndróm získanej imunodeficiencie, AIDS. Vírus bol skôr označovaný tiež LAV, HTLV-III alebo ARV. Spoločnou vlastnosťou replikácie retrovírusov je posttranslačné spracovanie prekurzorových polyproteínov proteázou, pre ktorú je vírus kódom a pôsobením ktorého vznikajú vírusové bielkoviny, nevyhnutné pre vývoj a funkciu vírusu. V prípade inhibície tohto spracovania dochádza k zabráneniu produkcie normálnych infekčných častíc vírusu. Napríklad v publikácii Kohl N. E. a ďalší, Proc. Natl. Acad. Sci., 85, 4686, 1988 sa dokazuje, že genetická inaktivácia proteázy HIV má za následok produkciu nezrelých, neinfekčných častíc vírusu. Tieto výsledky dokazujú, že inhibícia proteázy by mohla byť cenným postupom pri liečení AIDS a pri prevencii alebo liečení infekcie HIV.

Analýza nukleotidovej sekvencie HIV dokazuje prítomnosť génu pol v jednom z otvorených čítacích rámcov podlá publikácie Ratner L. a ďalší, Náture, 313, 277, 1985. Homológia sekvencie aminokyselín dokazuje, že sekvencia génu pol je kódovou sekvenciu pre reverznú transkriptázu, endonukleázu a proteázu HIV podlá publikácií Toh H. a ďalší, EMBO J., 4,

1267, 1985, Power M. D. a ďalší, Science, 231, 1567, 1986, Pearl L. H. a ďalší, Náture, 329, 351, 1987.

V EP 541 168 z 12. mája 1993 sa opisuje zlúčenina J ako účinný inhibítor proteázy HIV, použitelný pri prevencii a liečení infekcie HIV a pri liečení AIDS alebo ARC, látka nemá významnejšie vedľajšie účinky alebo toxicitu, je možné ju vyjadriť vzorcom

a je možné použiť aj farmaceutický prijateľné soli tejto látky.

Základným a trvajúcim problémom pri liečení AIDS je schopnosť vírusu HIV vyvinúť odolnosť proti jednotlivým účinným látkam, ktoré sú na liečenie používané. Na prekonanie tohto problému sa podľa vynálezu navrhuje účinná zmes látok.

Je možné dokázať, že zmes vynálezu je účinná pri liečení infekcie HIV.

Bolo dokázané, že uvedený problém je možné prekonať tým spôsobom, že sa spoločne podáva účinný inhibítor proteázy HIV, zlúčenina J a inhibítor reverznej transkriptázy HIV, nukleozid 3TC. Prípadne je možné použiť ešte tretiu zložku, ktorou je taktiež nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy HIV, napríklad AZT, ddl alebo ddC. Týmto spôsobom je možné zvýšiť účinnosť zlúčenín, používaných na liečenie AIDS a predísť vzniku odolnosti vírusu proti jednotlivým účinným látkam.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvorí zmes zlúčenín a to zlúčeniny J a nukleozidového analógu 3TC ako inhibítora reverznej transkriptázy HIV a prípadne nukleozidového inhibítora reverznej transkriptázy zo skupiny AZT, ddl alebo ddC, ako aj farmaceutický prijateľných solí alebo esterov týchto zlúčenín.

Ako už bolo uvedené vyššie, je táto zmes využiteľná na prevenciu alebo na liečenie infekcie HIV a na liečenie výsledného syndrómu AIDS.

Vo výhodnom uskutočnení je zmes tvorená zlúčeninou J a zlúčeninami 3TC a AZT, uvedené látky sa podávajú súčasne, je však tiež možné podávať ich striedavo.

Ďalšia výhodná zmes obsahuje zlúčeninu J a nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy HIV, 3TC alebo farmaceutický prijateľné soli týchto látok. Zlúčenina J, ktorá je inhibítorom proteázy HIV môže byť pripravená podľa EP 541 168 z 12. mája 1993. Je možné použiť zlúčeninu J ako takú, to znamená N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-pyridylmetyl)-2(S)-N’-(terc.butylkarboxyamido)piperazinyl))pentánamid alebo farmaceutický prijateľné soli týchto látok.

Nukleozidový analóg 3TC je možné vyjadriť vzorcom

zlúčeninu je možné syntetizovať podľa publikácie C. K. Chu a ďalší, J. Org. Chem., 56, 6503, 1991, V. B. Choi a ďalší,

J. Am. Chem. Soc., 113, 9377, 1991, L. Houng a ďalší, J.

Org. Chem., 57, 5563, 1992, R. F. Schinazi a ďalší, Antimicrob. Agents Chemother., 36, 672, 1992, P. A. Furman a ďalší, Antimicrob. Agents Chemother., 36, 2686, 1992, EP 494 119 a VO 91/11186.

Farmaceutický prijateľné soli podľa vynálezu (ako rozpustné alebo dispergovateľné materiálu vo vode alebo v oleji) zahrnujú bežné netoxické soli alebo kvartérné amóniové soli, vytvorené napríklad s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo bázami. Ako príklad adičných solí s kyselinami je možné uviesť acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzénsulfonát, hydrogénsulfonát, butyrát, citrát, soľ kyseliny gáfrovej, gafrosulfonát, cyklopentánpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, etánsulfonát, fumarát, glukoheptanát, glycerolfosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfonát, laktát, maleát, metánsulfonát, 2-naftalénsulfonát, nikotinát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, 2-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, tiokyanát, tosylát a undekanoát. Soli s bázami zahrnujú amónne soli, soli s alkalickými kovmi, ako soli sodné a draselné, soli s kovmi alkalických zemín, ako soli vápenaté a horečnaté, soli s organickými bázami, napríklad s dicyklohexylamínom alebo s N-metyl-D-glukamínom a soli s aminokyselinami, napríklad s arginínom, lyzínom a podobne. Bázické skupiny, ktoré obsahujú dusík, môžu byť tiež kvarternizované pomocou rôznych látok, ako sú nižšie alkylhalogenidy, napríklad metyl-, ety-, propyl- alebo butylchlorid, -bromid alebo -jodid, dialkylsulfáty, ako dimetyl-, dietyl alebo dibutylsulfát alebo aj diamylsulfáty, halogenidy s dlhým reťazcom ako decyl-, lauryl-, myristyl- alebo stearylchlorid, -bromid alebo -jodid, aralkylhalogenidy, ako benzylbromid alebo fenetylbromid a podobne. Ďalšie farmaceutický prijateľné soli zahrnujú sulfátetanolát a sulfát.

Farmaceutický prijateľné soli zmesi podlá vynálezu zahrnujú zmesi, obsahujúce jednu zo zložiek vo forme farmaceutický prijateľnej soli alebo zmes, v ktorých sú všetky zložky vo forme farmaceutický prijateľnej soli alebo môže ísť o soľ zložiek v zmesi. V tomto prípade ide najmä o sulfát.

Farmaceutický prijateľné esteru podľa vynálezu sú neto5 xické estery, s výhodou alkylestery, ako metyl-, etyl-, propyl-, izopropyl-, butyl-, izobutyl- alebo pentyl ester, výhodný je metylester. Je však možné použiť aj iné estery, napríklad fenylalkylestery s alkylovou časťou s 1 až 5 atómami uhlíka.

Esterifikáciu alkoholov, napríklad zlúčeniny J je možné uskutočniť bežnými postupmi, napríklad reakciou aklkoholovej skupiny s príslušným anhydridom, karboxylovou kyselinou alebo chloridom kyseliny. Tieto reakcie, rovnako ako ďalšie reakcie na esterifikáciu alkoholov sú známe postupy, ktoré ľahko uskutoční každý odborník.

Reakcia alkoholu s príslušným anhydridom sa uskutočňuje v prítomnosti katalyzátora acylácie, ako je 4-DMAP (4-dimetylaminopyridín, uvádzaný tiež ako N,N-dimetylaminopyridín), pyridín alebo 1,8-bis(dimetylamino)naftalén.

Reakcia alkoholu s príslušnou karboxylovou kyselinou sa uskutočňuje v prítomnosti dehydratačného činidla a prípadne katalyzátora acylácie. Dehydratačné činidlo, ktoré slúži na odstránenie vody, aby mohla reakcia ďalej prebiehať, sa volí zo skupiny dicyklohexylkarbodiimid, DDC, 1-(3-dimetylaminopropyl) -3-etylkarbodiimid , EDC alebo z iných vo vode rozpustných dehydratačných činidiel.

Reakcia alkoholu s karboxylovou kyselinou môže viesť aj k esterifikácii v prípade, že sa uskutočňuje v prítomnosti anhydridu kyseliny trifluóroctovej a prípadne pyridínu. Ďalším možným variantom je reakcia alkoholu s príslušnou karboxylovou kyselinou v prítomnosti N,N-karbonyldiimidazolu s pyridínom.

Reakcia alkoholu s chloridom kyseliny sa uskutočňuje v prítomnosti katalyzátora acylácie, napríklad 4-DMAP alebo pyridínu.

Selektívnu esterifikáciu zlúčeniny J je možné uskutočniť rôznymi postupmi, ktoré sú v danej oblasti techniky známe. Podľa jedného z týchto postupov sa najskôr alkohol esterif ikuje pôsobením trichloretylového derivátu, napríklad monotrichlóretylsukcinátu. Po chromatografickej izolácii výhodného esteru sa uskutoční redukčné odstránenie trichlór6 etylovej skupiny reakciou s práškovým zinkom v kyseline octovej . Je však možné použiť aj iné postupy na selektívnu esterifikáciu, napríklad hydrolýzu bis-esteru.

Zmes zlúčenín podľa vynálezu je možné použiť na inhibíciu proteázy HIV, reverznej transkriptáry HIV, na prevenciu alebo na liečenie infekcie vírusom ľudskej imunodeficiencie HIV a na liečenie patologických stavov, vznikajúcich v dôsledku tejto infekcie, ako AIDS. Pod týmito pojmami sa rozumie aj liečenie rôznych štádií infekcie HIV, ako AIDS alebo ARC s vyvinutými príznakmi alebo ešte bez príznakov alebo skutočný alebo potenciálny styk s vírusom HIV. Ide napríklad o podozrenie so styku s HIV v minulosti, napríklad pri krvnej transfúzii, výmene telových tekutín, pohryznutí, pri náhodnom bodnutí injekčnou ihlou alebo pri styku s krvou chorého v priebehu chirurgického zákroku.

Zmes podľa vynálezu je možné podávať perorálne, parenterálne, vrátane podkožnej, vnútrožilovej, vnútrosvalovej alebo intrasteronálnej injekcie alebo infúzie, inhaláciou alebo rektálne, liekové formy môžu obsahovať bežné netoxické farmaceutické nosiče, pomocné látky alebo nosné prostredia.

Podstatu vynálezu tvorí ja farmaceutický prostriedok na liečenie infekcie HIV a syndrómu AIDS. Tento farmaceutický prostriedok obsahuje farmaceutický nosič a účinné množstvo každej zo zlúčenín v zmesi.

Farmaceutické prostriedky môžu mať napríklad formu suspenzií alebo tabliet na perorálne podanie, nosných sprejov, sterilných injekčných prostriedkov, napríklad sterilných suspenzií vo vodnom alebo olejovom prostredí na injekčné podanie alebo môže ísť o čapíky.

Jednotlivé zložky zmesi podľa vynálezu je možné podávať súčasne alebo oddelene. Je napríklad možné podávať dvojzložkovú zmes zlúčeniny J a nukleozidového inhibítora reverznej transkriptázy HIV, 3TC tak, že sa liečenie podávaním 3TC začne pred podávaním zlúčeniny J, súčasne s týmto podávaním alebo až po ňom. Všetky tieto možnosti sú zahrnuté pod pojmom podávanie zmesi podľa vynálezu.

V prípade suspenzie na perorálne podanie je možné sus7 penziu pripraviť bežným postupom. Suspenzia môže obsahovať mikrokryštalickú celulózu na zväčšenie objemu, kyselinu alginovú alebo alginát sodný ako suspenzné činidlo, metylcelulózu na zvýšenie viskozity a známe sladidlá a/alebo látky na úpravu chuti. Tablety na okamžité uvoľnenie účinnej látky môžu obsahovať mikrokryštalickú celulózu, hydrogénfosforečnan vápenatý, stearan horečnatý, laktózu a/alebo iné pomocné látky, spojivá, dezintegračné činidlá, riedidlá a klzné látky známeho typu.

V prípade aerosólu a inhalácie nosom je možné príslušné prostriedky taktiež pripraviť známym spôsobom, napríklad ako roztoky vo fyziologickom roztoku chloridu sodného, obsahujúceho beznylakohol alebo iné konzervačné látky, ďalej látky, podporujúce vstrebávanie na zvýšenie biologickej dostupnosti, fluorované uhľovodíky a/alebo iné známe solubilizačné alebo dezintegračné činidlá.

Roztoky alebo suspenzie na injekčné podanie je taktiež možné pripraviť známymi postupmi, používajú sa netoxické na parenterálne podanie vhodné riedidlá alebo rozpúšťadlá, ako sú manitol, 1,3-butándiol, voda, Ringerov roztok alebo izotonický roztok chloridu sodného, je možné použiť vhodné dispergačné alebo suspenzné činidlá alebo zmáčadlá, ako sterilné fixované oleje, vrátane syntetických mono- alebo diglyceridov a mastné kyseliny vrátane kyseliny olejovej.

Pri rektálnom podaní vo forme čapíkov je možné túto liekovú formu pripraviť zmiešaním účinnej látky s vhodným nedráždivým základom, napríklad s kakaovým maslom, syntetickými glyceridmi alebo polyetylénglykolmi, ktoré sú tuhé pri teplote miestnosti, avšak skvapalnia a/alebo sa rozpúšťajú v konečníku za súčasného uvoľnenia účinnej látky.

Účinné látky je možné podávať dospelým ľuďom v dávkach, ktoré sú špecifické pre každú zlúčeninu. Zlúčenina J alebo jej farmaceutický prijateľná soľ sa podáva perorálne v dávkach 40 až 4000 mg denne, a to naraz alebo až v štyroch jednotlivých dávkach. Výhodné rozmedzie dávok pre zlúčeninu J je 300 až 1200 mg každých 8 hodín. Výhodné rozmedzie dávok pre AZT, zidovudín, je 50 až 600 mg každých 8 hodín. Výhodné rozmedzie dávok pre 3TC je 20 až 500 mg 2x denne. Je však nutné uviesť, že špecifická dávka s frekvenciou dávok sa môže u každého ochorenia meniť v závislosti na celom rade faktorov, ako sú účinnosť zvolenej látky, jej metabolická stálosť a dĺžka účinku, vek, hmotnosť, celkový zdravotný stav a pohlavie chorého, spôsob stravovania, spôsob a frekvencia podania, rýchlosť vylučovania, použitá zmes účinných látok a tiež závažnosť liečeného ochorenia.

Zmes podľa vynálezu je možné ešte ďalej miešať s prípadnou treťou protivírusovou zložkou, ktorou je nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy HlV. Napríklad je možné zmes podľa vynálezu pred stykom a/alebo po styku s vírusom HIV podávať v zmesi s AZT, ddl alebo ddC, ktoré sa bežne podávajú pri liečení AIDS.

Tabuľka 1

Protivírusové látky

Názov výrobca indikácia ddl dideoxyinozín

Bristol-Myers (New York, NY)

AIDS, ARC ddC dideoxycytidín

Hoffman-LaRoche

AIDS, ARC (Nutley, NJ)

Zidovudín, AZT

Burroughs-Vellcome (Research Triangle Park)

AIDS v pokročilom stave, ARC, AIDS detí, Kaposiho sarkóm, infekcia HIV bez príznakov alebo menej závažná , s nervovým poškodením, kombinácia s ďalšími látkami.

AZT je možné syntetizovať podlá publikácie J. P. Horwitz a ďalší, J. Org. Chem., 29, 2076, 1964, R. P. Glinski a ďalší, J. Org. Chem., 38, 4299, 1973 a C. K. Chu a ďalší,

Tetrahedron Lefters, 29, 5349, nie AIDS bolo opísané v US č. 4

Zlúčenina ddC môže byť J. P. Horwitz a ďalší, J. Org. rumoto a M. Honjo, Chem. Pharm. Lin a ďalší, J. Med. Chem., 30 liečenie AIDS bolo opísané v 879 277 a 5 028 595.

1988. Použitie AZT na lieče724 232.

pripravená podľa publikácií Chem., 32, 817, 1967, R. MaBull., 22, 128, 1974 a T. S.

, 440, 1987. Použitie ddC na

US patentových spisoch č. 4

Zlúčeninu ddl je možné pripraviť podľa US patentového spisu č. 5 011 774 a podľa V. Bhat a ďalší, Synthetic Commun., 22(10), 1481 - 86, 1992. Použitie ddl na liečenie AIDS bolo opísané v US č. 5 254, 539.

Výhodné zmesi inhibítora proteázy HIV sú zmesi tejto látky s nenukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy HIV. Prípadnou treťou zložkou zmesi je nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy HIV, ako AZT, ddl alebo ddC. Tieto zmesi majú synergný účinok na obmedzenie šírenia HIV. Vynález teda zahrnuje zmesi zlúčeniny J ako inhibítora proteázy HIV s inhibítorom 3TC reverznej transkriptázy HIV a nukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy HIV zo skupiny AZT, ddl alebo ddC. Uvedené látky v zmesi je možné použiť súčasne, striedavo alebo oboma uvedenými spôsobmi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Použitie zmesi zlúčeniny J, AZT a 3TC

Zmes bola použitá u približne 90 dospelých mužov a žien, seropozitívnych na HIV-1 vo veku 18 rokov alebo vyššom. Chorí už boli liečení zidovudínom 6 mesiacov alebo dlhšiu dobu. Ich hodnoty CD4 boli v rozmedzí 50 až 400 a

buniek/mm^J a koncentrácia vírusovej RNA v sére bola najmenej

20000 kópií/ml. Bolo podávaných 800 mg zlúčeniny J každých 8 hodín spolu s 200 mg zidovudínu každých 8 hodín a 3TC v dávke 150 mg dvakrát denne.

Schéma podávania účinných látok a dávky

skupina	N	schéma podávania a	dávky
1	30	J	AZT	3TC
		800 mg/8 h	200 mg/8 h	150 mg 2x denne
2	30	placebo	AZT	3TC
		pre J	200 mg/8 h	150 mg 2x denne
3	30	J	placebo	placebo pre
		800 mg/8 h	pre AZT	3TC

Príklad 2

Použitie zmesi zlúčeniny J a 3TC

Zmes bola použitá u skupiny 90 dospelých mužov a žien, seropozitívnych na HIV-1, vo veku 18 rokov alebo vyššom. Chorí už boli liečení zidovudínom 6 mesiacov alebo dlhšiu dobu. Hodnota CD4 bola 50 až 400 buniek/mm^ a koncentrácia vírusovej RNA v sére bola najmenej 20000 kópií/ml. Bola podávaná zmes zlúčeniny J v dávke 800 mg každých 8 hodín a 3TC v dávke 150 mg 2x denne.

Schéma podávania účinných látok a dávky

skupina	N	schéma podávania a dávky
1	30	J 800 mg/8 h	3TC 150 mg 2x denne
2	30	placebo pre J	3TC 150 mg 2x denne
3	30	J 800 mg/8 h	placebo pre 3TC

Vynález bol vysvetlený na niektorých prípadoch výhodného uskutočnenia, je však celkom zrejmé, že zahrnuje aj všetky zvyčajné variácie, úpravy alebo modifikácie, ktoré tiež patria do rozsahu vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zmes zlúčenín, vyznačujúca sa tým, ze zahrnuje zlúčeninu J, nukleozidový analóg 3TC ako inhibítor reverznej transkriptázy HIV a prípadne nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy HIV zo skupiny AZT, ddl alebo ddC, alebo farmaceutický prijateľné soli alebo estery týchto látok.
2. Zmes podľa nároku 1, tým, že zahrnuje zlúčeninu J í
3. Zmes podľa nároku 1, tým, že zahrnuje zlúčeninu J,
4. Zmes podľa nároku 1, tým, že zahrnuje zlúčeninu J,
5. Zmes podľa nároku 1, tým, že zahrnuje zlúčeninu J,
6. Zmes zlúčeniny J, 3TC a vanie.

vyznačujúca sa . 3TC.

vyznačujúca sa 3TC a AZT.

vyznačujúca sa 3TC a ddl.

vyznačujúca sa 3TC a ddC.

AZT, určená na súčasné podá
7. Zmes zlúčeniny J, 3TC a AZT, určená na podávanie striedavo.

s a

1.
8. Spôsob tým, že inhibície proteázy HIV, vyznačuj úci sa podáva účinné množstvo zmesi podľa nároku
9. Spôsob inhibície reverznej transkriptázy HIV, vyznačujúci sa tým, že sa podáva účinné množstvo zmesi podľa nároku 1.
10. Spôsob prevencie alebo liečenia infekcie HIV alebo liečenia AIDS alebo ARC, vyznačujúci sa tým, že sa podáva účinné množstvo zmesi podlá nároku 1.
11. Farmaceutický prostriedok na inhibíciu proteázy HlV, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zmesi podlá nároku 1 spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
12. Farmaceutický prostriedok na inhibíciu reverznej transkriptázy HlV, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zmesi podľa nároku 1 spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
13. Farmaceutický prostriedok na prevenciu alebo liečenie infekcie HIV alebo na liečenie AIDS alebo ARC, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zmesi podľa nároku 1 spolu s farmaceutický prijateľným nosičom .