EA000437B1 - Состав для лечения вич-инфекции и способ лечения - Google Patents

Состав для лечения вич-инфекции и способ лечения Download PDF

Info

Publication number
EA000437B1
EA000437B1 EA199700150A EA199700150A EA000437B1 EA 000437 B1 EA000437 B1 EA 000437B1 EA 199700150 A EA199700150 A EA 199700150A EA 199700150 A EA199700150 A EA 199700150A EA 000437 B1 EA000437 B1 EA 000437B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
hiv
compound
treatment
combination
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
EA199700150A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199700150A1 (ru
Inventor
Джеффри А. Чодакевитц
Эмилио А. Эмини
Original Assignee
Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Энд Ко., Инк. filed Critical Мерк Энд Ко., Инк.
Publication of EA199700150A1 publication Critical patent/EA199700150A1/ru
Publication of EA000437B1 publication Critical patent/EA000437B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Комбинация средств, предложенная в данном изобретении, может использоваться для подавления протеазы ВИЧ, подавления обратной транскриптазы ВИЧ, лечения инфекции ВИЧ и для лечения СПИДа и/или ССК (т.е. связанного со СПИДом комплекса), или в виде соединений, фармацевтически приемлемых солей или эфиров (в соответствующих случаях), ингредиентов фармацевтических композиций, или в комбинации с другими противовирусными, противоинфекционными средствами, иммуномодуляторами, антибиотиками или вакцинами, или без них. Раскрываются также способы лечения СПИДа, способы профилактики инфекции ВИЧ и способы лечения инфекции ВИЧ.
Предпосылки изобретения
Ретровирус, названный вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), представляет собой этиологический агент сложного заболевания, которое включает прогрессирующее разрушение иммунной системы (синдром приобретенного иммунодефицита; СПИД) и дегенерацию центральной и периферической нервной системы. Этот вирус был ранее известен как лимфаденопатический вирус (ЛАВ), вирус человеческого Т-клеточного лейкоза (HTLV-III) или ARV. Общим признаком репликации ретровируса является экстенсивный посттрансляционный процессинг предшественников полипротеинов закодированной в вирусе протеазой для генерирования зрелых вирусных белков, требуемых для сборки и функции вируса. Подавление этого процессинга предотвращает продукцию нормально инфекционного вируса. Например, Kohl N.E. et al., Proc. Nat'l Acad. Sci., 85, 4686 (1988), показали, что генетическая инактивация протеазы, закодированной в ВИЧ, приводила к продукции незрелых, не инфекционных вирусных частиц. Эти данные указывают на то, что ингибирование протеазы ВИЧ представляет жизнеспособный способ лечения СПИДа и профилактики или лечения ВИЧ-инфекции.
Определение нуклеотидной последовательности ВИЧ показывает присутствие гена ро1 в открытой рамке считывания [Ratner.L. et al., Nature, 313, 277 (1985)]. Гомология аминокислотной последовательности предоставляет доказательство того, что последовательность ро1 кодирует обратную транскриптазу, эндонуклеазу и протеазу ВИЧ [Toh H. et al, EMBO J., 4, 1267 (1985); Power M.D. et al., Science, 231, 1567 (1986); Pearl L. H. et al., Nature, 329, 351 (1987)].
Соединение, раскрытое и именуемое как 'Соединение J в ЕРО 541 168, опубликованном 12 мая 1993 г., является мощным ингибитором протеазы ВИЧ и может использоваться в профилактике ВИЧ инфекции, лечении ВИЧ инфекции и лечении СПИДа или ССК без существенных побочных эффектов или токсичности:
или его фармацевтически приемлемые соли. Соединение J
Одной из существенных и трудно разрешаемых проблем в лечении СПИДа является способность вируса ВИЧ вырабатывать устойчивость к отдельным терапевтическим средствам, применявшимся для лечения заболевания. Для решения этой проблемы заявителями была открыта комбинированная терапия по поводу СПИДа.
Заявители доказывают, что комбинация соединений этого изобретения может использоваться при лечении ВИЧ-инфекции.
В настоящем изобретении заявители совместно вводят мощный ингибитор протеазы ВИЧ. Соединение J с нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ ЗТС. К комбинации добавляется третий компонент, который представляет собой нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, такой как AZT. Эта комбинированная терапия является способом усиления эффективности при лечении СПИДа и предотвращения развития устойчивости к отдельным терапевтическим средствам.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение включает комбинацию соединения J, нуклеозидных аналогов ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ ЗТС и AZT или их фармацевтически приемлемой соли или эфира.
Подробное описание изобретения и предпочтительных вариантов реализации
Это изобретение касается комбинации определенных соединений или их фармацевтически приемлемых солей при ингибировании протеазы ВИЧ, ингибировании обратной транскриптазы ВИЧ, профилактике или лечении ВИЧ-инфекции и при лечении развивающегося в результате синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИДа).
Комбинация определяется следующим образом. Комбинация соединений, которая представляет собой соединение J и нуклеозидный аналог, ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ ЗТС, и, необязательно, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, выбранный из AZT; ddI или ARC, или их фармацевтически приемлемой соли или эфира.
Одна предпочтительная комбинация включает комбинацию соединения J и ЗТС и AZT, вводимых одновременно.
Другая предпочтительная комбинация включает комбинацию соединения J и ЗТС и AZT, вводимых альтернативно.
Другая предпочтительная комбинация представляет комбинацию соединения J и нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ ЗТС, или их фармацевтически приемлемых солей.
Ингибитор протеазы ВИЧ соединение J синтезируется по протоколу ЕРО 541 168, опубликованному 12 мая 1993 г. Соединение J представляет собой И-(2(К)-гидрокси-1(8)-инданил)2(К)-фенилметил-4-(Б)-гидрокси-5-(1-(4-(3пиридилметил) -2(S)-N' -(t-бутилкарбоксамидо)пиперазинил))-пентанемид или его фармацевтически приемлемую соль.
Нуклеозидный аналог ЗТС имеет структуру
Он синтезируется по методам C. K. Chu et al., J. Org. Chem. 56, 6503 (1991); W. B. Choi et al., J. Am. Chem. Soc., 113, 9377 (1991); L. Houng et al., J. Org. Chem., 57, 5563, (1992); R.F. Schinazi et al., Antimicrob. Agents Chemother. 36, 672 (1992); P. A. Furman et al., Antimicrob. Agents Chemother. 36, 2686 (1992); ЕР 0494119 и WO 91/11186.
Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения (в форме водо- или маслорастворимых или диспергируемых продуктов) включают обычные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли, которые образованы, например, из неорганических или органических кислот или оснований. Примеры таких кислых замещенных солей включают ацетат, адипат, алгинат, аспартат, бензоат, бензилсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцинат, тосилат и ундеканоат. Основные соли включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочных земельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями, такие как соли дициклогексиламина, N-метил-О-глюкамин, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и так далее. Также из основных содержащих азот групп могут быть получены четвертичные основания с такими веществами как низшие алкилгалиды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлорид, бромиды и иодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты, длинноцепочечные галиды, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и иодиды, аралкилгалиды, такие как бензил- и фенэтилбромиды и другие. Другие фармацевтически приемлемые соли включают сульфатную соль этанолат и сульфатные соли.
Фармацевтически приемлемые соли комбинации настоящего изобретения включают комбинацию, в которой один из отдельных компонентов представлен в форме фармацевтически приемлемой соли, или комбинацию, в которой все отдельные компоненты представлены в форме фармацевтически приемлемых солей, или фармацевтически приемлемой соли комбинированных компонентов (т.е., соли комбинации). В одном варианте реализации настоящего изобретения используется сульфатная соль комбинации.
Фармацевтически приемлемые эфиры в настоящем изобретении относятся к нетоксичным эфирам, предпочтительно алкиловым эфирам, таким как метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый, бутиловый, изобутиловый или фениловый эфиры, из которых предпочтительным является метиловый эфир. Однако, если желательно, могут использоваться другие эфиры, такие как фенилЩ1-5 алкиловый эфир.
Этерификация спиртов, таких как соединение J настоящего изобретения, производится с помощью множества обычных процедур, включая реакцию спиртовой группы с соответствующим ангидридом, карбоновой кислотой или хлорангидридом. Эти реакции, также как другие способы этерификации спиртов, совершенно очевидны для специалиста в этой области.
Реакция спирта с соответствующим ангидридом проводится в присутствии катализатора ацилирования, такого как 4-ДМАП (4диметиламинопиридин, также известного как N.N-диметиламинопиридин). пиридина или 1,8бис[диметиламино]нафталина.
Реакция спирта с соответствующей карбоновой кислотой проводится в присутствии дегидратирующего агента и, необязательно, катализатора ацилирования. Дегидратирующий агент, который служит для запуска реакции путем удаления воды, выбирается из дициклогексилкарбодиимида (ДЦК), 1-[3-диметиламинопропил]-3-этилкарбодиимида (ЭДК) или других водорастворимых дегидратирующих агентов.
Альтернативно, реакция спирта с соответствующей карбоновой кислотой может также привести к этерификации, если она вместо этого выполнена в присутствии трифторуксусного ангидрида и, необязательно, пиридина. Дополнительным вариантом является реакция спирта с соответствующей карбоновой кислотой в присутствии Ν,Ν-карбонилдиимидазола с пиридином.
Реакция спирта с хлорангидридом проводится с катализатором ацилирования, таким как 4-ДМАП или пиридин.
Избирательная этерификация соединения J выполняется с помощью множества способов, известных специалистам в этой области. При одном способе, спирт сначала этерифицируется трихлорэтиловым производным (например, монотрихлорэтилсукцинатом). После хроматографического выделения предпочтительного эфира, проводится восстановительное удаление трихлорэтиловой группы с помощью реакции с цинковой пылью в уксусной кислоте. Альтернативно, другим способом избирательной этерификации является гидролиз бис-эфира.
Комбинация соединений настоящего изобретения может использоваться в ингибировании протеазы ВИЧ, ингибировании обратной транскриптазы ВИЧ, профилактике или лечении инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и лечении последующих патологических состояний, таких как СПИД. Лечение СПИДа или профилактика или лечение ВИЧ-инфекции определяется как включающее, но не ограничивающееся, лечение широкого спектра состояний ВИЧ инфекции: СПИД, ССК, протекающих и с клиническими проявлениями, и бессимптомно, и действительную или возможную подверженность воздействию ВИЧ. Например, соединения этого изобретения могут использоваться при лечении инфекции ВИЧ после подозреваемой подверженности воздействию ВИЧ в прошлом путем, например, переливаний крови, обменного переливания биологических жидкостей, укусов, случайного укола иголкой или подверженности воздействию крови пациента во время хирургической операции.
Для этих целей комбинации настоящего изобретения могут вводиться перорально, парентерально (включая подкожные инъекции, методики внутривенных, внутримышечных, внутригрудинных инъекций или вливаний), с помощью ингаляционного аэрозоля, или ректально, в дозированных лекарственных композициях, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители.
Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением дополнительно предоставляется способ лечения и фармацевтическая композиция для лечения ВИЧ инфекции и СПИДа. Лечение включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, включающей фармацевтический носитель и терапевтически эффективное количество каждого соединения в комбинации настоящего изобретения.
Эти фармацевтические композиции могут быть в форме вводимых внутрь суспензий или таблеток; нитраназальных аэрозолей; стерильных препаратов для инъекций, например, в виде стерильных водных или масляных суспензий для инъекций, или свечей.
В соответствии со способом настоящего изобретения, отдельные компоненты комбинации могут вводиться раздельно в различное время в течение курса лечения или одновременно в виде дробных или объединенных в одну форм комбинации. Например, в форме трехкомпонентной комбинации, которая представляет собой ингибитор протеазы БИЧ, соединение J, и нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ ЗТС и AZT, лечение ЗТС и А2Т может начинаться перед, после или одновременно с началом лечения соединением J. Поэтому следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все такие схемы одновременного или попеременного лечения, и термин введение следует соответствующим образом интерпретировать.
При введении внутрь в форме суспензии эти композиции готовятся в соответствии с методиками, хорошо известными в области составления фармацевтических композиций, и могут содержать микрокристаллическую целлюлозу для создания объема, алгиновую кислоту или алгинат натрия в качестве суспензирующего средства, метилцеллюлозу в качестве усилителя вязкости и подслащивающие/ ароматизирующие средства, известные в этой области. В виде таблеток быстрого высвобождения эти композиции могут содержать микрокристаллическую целлюлозу, дикальцийфосфат, крахмал, стеарат магния и лактозу и/или другие носители, связывающие вещества, наполнители, размельчающие средства, разбавители и смазывающие вещества, известные в этой области.
При введении в форме интраназального аэрозоля или ингаляции, эти композиции готовятся в соответствии с методиками, хорошо известными в области составления фармацевтических композиций, и могут готовиться в форме растворов в солевом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, средств, способствующих всасыванию для усиления биодоступности, фторуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих веществ, хорошо известных в этой области.
Растворы или суспензии для инъекций могут составляться в соответствии с известным уровнем техники с использованием нетоксичных, приемлемых для парентерального введения разбавителей или растворителей, таких как маннитол, 1,3-бутадиол, вода, раствор Рингера или изотонический раствор хлористого натрия, или подходящие диспергирующие или смачивающие и суспендирующие вещества, слабые, нелетучие масла, включающие синтетические моноили диглицериды, и жирные кислоты, включающие олеиновую кислоту.
При ректальном введении в форме свечей, эти композиции могут быть приготовлены путем смешивания препарата с подходящим не раздражающим наполнителем, таким как масло какао, синтетические глицеридные эфиры или полиэтиленгликоли, которые являются тверды7 ми при обычных температурах, но становятся текучими и/или растворяются в полости прямой кишки для высвобождения препарата.
Соединения этого изобретения могут вводиться людям в диапазоне доз, специфичном для каждого соединения. Соединение J или его фармацевтически приемлемая соль вводится внутрь в диапазоне доз от приблизительно 40 мг до приблизительно 4000 мг в сутки, разделенном на от одной до четырех доз в сутки. Одним предпочтительным диапазоном доз для соединения J является от приблизительно 300 мг до приблизительно 1200 мг через каждые 8 ч. Одним предпочтительным диапазоном доз AZT (зидовудина) является от приблизительно 50 мг до приблизительно 600 мг через каждые 8 ч. Одним предпочтительным диапазоном доз ЗТС является от приблизительно 20 мг до приблизительно 500 мг два раза в сутки. Однако следует понимать, что конкретный уровень дозы и частота введения дозы для каждого отдельного пациента может варьировать и будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения, метаболическую устойчивость и продолжительность действия этого соединения, возраста, массы тела общего состояния здоровья, пола, пищевого рациона, способа и времени введения, скорости выведения, комбинации препаратов, тяжести состояния в конкретном случае и подвергающегося лечению носителя инфекции.
Комбинацию настоящего изобретения можно также комбинировать с необязательным четвертым противовирусным компонентом, который представляет собой нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ. Например, комбинация этого изобретения может быть эффективно введена и в периоды перед воздействием, и/или после воздействия вируса, в комбинации с эффективными количествами применяемых при СПИДе противовирусных препаратов ddl или ddC, известных обычным специалистам в этой области.
Таблица1
Противовирусные средства
Название препарата Изготовитель Показания
ddI Дидеоксиинозин Bristol-M-yers (New York, NY) СПИД, ССК
ddC Дидезоксицитидин Hoffman-LaRoche (Nutley, NJ) СПИД, ССК
Зидовудин, AZT BurroughsWellcome (Research Triangle Ра||<) СПИД, запущ. ССК, СПИД у детей, саркома Капоши, бессимптомная ВИЧ-инфекция, менее тяжелые ВИЧ-заболевания, неврологические поражения, в комбинации с другими способами лечения
AZT синтезируется с помощью способов J. P. Horwitz et al., J. Org. Chem., 29, 2076 (1964); R. P. Glinski et al., J. Org. Chem. 38, 4299 (1973); и C. K. Chu et al. Tetrahedron Letters, 29, 5349 (1988). Применение AZT в качестве терапевтического лекарственного препарата в лечении СПИДа раскрыто в патенте США № 4 724 232.
Соединение ddC синтезируется с помощью способов J. Р. Horwitz et al., J. Org. Chеm., 32. 817 (1967); R. Marumoto and M. Honjo, Chem. Pharm. Bull., 22, 128 (1974); и T-S. Lin et al., J. Med. Chem., 30, 440 (1987). Применение ddC в качестве терапевтического лекарственного препарата в лечении СПИДа раскрыто в патентах США № 4 879 277 и 5 028 595.
Соединение ddI синтезируется с помощью способов патента США № 5 011 774 и V. Bhat et al., Synthetic Commun., 22(10), 1481-86 (1992). Применение ddI в качестве терапевтического лекарственного препарата в лечении СПИДа раскрыто в патенте США № 5 254 539.
Предпочтительными комбинациями являются способы одновременного или попеременного лечения с использованием ингибитора протеазы ВИЧ и не нуклеозидного ингибитора обратной траскриптазы ВИЧ. Необязательным четвертым компонентом в настоящей комбинации является нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, такой как ddC или ddI. Эти комбинации могут оказывать синергический эффект на ограничение распространения ВИЧ. Таким образом, настоящее изобретение включает комбинации ингибитора протеазы ВИЧ озединения J с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ ЗТС и AZT и нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ, выбранном из ddI или ddC. Для таких комбинаций, способы лечения могут быть одновременными, попеременными или как одновременными, так и попеременными.
Пример 1 . Протокол комбинированного лечения соединением J, AZT и ЗТС.
В одной выборке лечение проводят приблизительно у 90 ВИЧ-1 серопозитивных взрослых мужчин или женщин в возрасте 1 8 лет или старше. Пациенты могли ранее получать лечение зидовудином в течение приблизительно шести месяцев или более. Содержание CD4 у них составляет от 50 до 400 клеток/мм3, а уровни вирусной РНК в сыворотке равны или выше приблизительно 20 000 копий/мл. Первичной задачей протокола является введение соединения J в дозе 800 мг через каждые 8 ч в комбинации с зидовудином по 200 мг через каждые 8 ч и ЗТС по 150 мг два раза в сутки.
Доза/лекарственная форма, путь и схема введения
Груп па кол- во Лечение (доза)
1 30 J (800 мг через каждые 8 ч) AZT (200 мг через каждые 8 ч) ЗТС (150 мг 2 раза в сутки
2 30 Плацебо вместо J AZT (200 мг через каждые 8 ч) ЗТС (150 мг 2 раза в сутки)
3 30 J (800 мг через каждые 8 ч) Плацебо вместо AZT Плацебо вместо ЗТС
Пример 2. Протокол комбинированного лечения соединением J и ЗТС.
В одной выборке лечение проводят приблизительно у 90 ВИЧ-1 серопозитивных взрослых мужчин или женщин в возрасте 18 лет или старше. Пациенты могли ранее получать лечение зидовудином в течение приблизительно шести месяцев или более. Содержание CD4 у них составляет от 50 до 400 клеток/мм3, а уровни вирусной РНК в сыворотке равны или выше приблизительно 20 000 копий/мл. Первичной задачей протокола является введение соединения J в дозе 800 мг через каждые 8 ч в комбинации с ЗТС по 150 мг два раза в сутки. Доза/лекарственная форма, путь и схема введения
груп па Кол- во Лечение (доза)
1 30 J (800 мг через каждые 8ч) ЗТС (150 мг 2 раза в сутки)
2 30 Плацебо вместо J ЗТС (150 мг 2 раза в сутки)
3 30 J (800 мг через каждые 8ч) Плацебо вместо ЗТС
Хотя в приведенных выше материалах заявки представлены принципы настоящего изобретения, на основании примеров, представленных с целью иллюстрации, следует понимать, что практика изобретения охватывает все обычные вариации, адаптации или модификации как не выходящие за пределы диапазона притязаний следующих пунктов формулы изобретения и их эквивалентов.

Claims (5)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Состав для лечения ВИЧ-инфекции, состоящий из соединения J (Ы-(2К)гидрокси1(Б)инданил-2(И)фенилметил-4-(Б)-гидрокси-5(1 -(4-(3 -пиридилметил)-2(Б)-№-(Г-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил)-пентанамид), нуклеозидного аналога ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ ЗТС (2R, цис)-4-амино-1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-( 1Н)-пиримидин-2он) и AZT (3'-азидо-3'-диокситимидин), или их фармацевтически приемлемых солей или эфиров.
  2. 2. Способ профилактики или лечения ВИЧ-инфекции или лечения СПИДа или ССК, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества состава по п. 1.
  3. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что соединения, входящие в состав, вводят одновременно.
  4. 4. Способ по п.2, отличающийся тем, что соединения, входящие в состав, вводят поочередно.
  5. 5. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество состава по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
    Евразийский патент действует на территории всех Договаривающихся государств, кроме АМ и МD.
EA199700150A 1995-02-01 1996-01-29 Состав для лечения вич-инфекции и способ лечения EA000437B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/382,113 US6689761B1 (en) 1995-02-01 1995-02-01 Combination therapy for HIV infection
PCT/US1996/001417 WO1996023509A1 (en) 1995-02-01 1996-01-29 Combination therapy for hiv infection using the hiv protease inhibitor indinavir and the reverse transcriptase inhibitor 3tc, optionally together with azt, ddi or ddc

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199700150A1 EA199700150A1 (ru) 1997-12-30
EA000437B1 true EA000437B1 (ru) 1999-08-26

Family

ID=23507574

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199700150A EA000437B1 (ru) 1995-02-01 1996-01-29 Состав для лечения вич-инфекции и способ лечения

Country Status (38)

Country Link
US (1) US6689761B1 (ru)
EP (1) EP0806957B1 (ru)
JP (1) JPH10513186A (ru)
KR (1) KR19980701856A (ru)
CN (1) CN1160081C (ru)
AR (1) AR002957A1 (ru)
AT (1) ATE243519T1 (ru)
AU (1) AU711176B2 (ru)
BR (1) BR9607714A (ru)
CA (1) CA2211973A1 (ru)
CO (1) CO4700430A1 (ru)
CZ (1) CZ244497A3 (ru)
DE (1) DE69628819T2 (ru)
DK (1) DK0806957T3 (ru)
DZ (1) DZ1988A1 (ru)
EA (1) EA000437B1 (ru)
EE (1) EE03514B1 (ru)
ES (1) ES2200052T3 (ru)
FI (1) FI973184A (ru)
HK (1) HK1004659A1 (ru)
HR (1) HRP960045B1 (ru)
HU (1) HUP9800810A3 (ru)
IL (1) IL116925A (ru)
IS (1) IS1970B (ru)
MX (1) MX9705916A (ru)
MY (1) MY121604A (ru)
NO (1) NO314568B1 (ru)
NZ (1) NZ302153A (ru)
PE (1) PE38397A1 (ru)
PL (1) PL182742B1 (ru)
PT (1) PT806957E (ru)
SA (1) SA96160669B1 (ru)
SK (1) SK103797A3 (ru)
TR (1) TR199700735T1 (ru)
TW (1) TW442291B (ru)
WO (1) WO1996023509A1 (ru)
YU (1) YU49417B (ru)
ZA (1) ZA96722B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998008539A1 (en) * 1996-08-26 1998-03-05 Chiron Corporation Postinfection human immunodeficiency virus (hiv) vaccination therapy
AU6761198A (en) * 1998-03-17 1999-10-11 Julianna Lisziwiewicz Anti-hiv combination comprising hydroxyurea, ddi, and a protease inhibitor
US6875773B1 (en) 1998-05-29 2005-04-05 Ben M. Dunn Combination therapy for treatment of FIV infection
AU4219799A (en) * 1998-05-29 1999-12-13 University Of Florida Combination therapy for treatment of fiv infection
JP2003523721A (ja) 1998-12-31 2003-08-12 カイロン コーポレイション 抗原性ｈｉｖｃ型ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、ポリペプチド、およびそれらの使用
US7211659B2 (en) 2001-07-05 2007-05-01 Chiron Corporation Polynucleotides encoding antigenic HIV type C polypeptides, polypeptides and uses thereof
US20060128733A1 (en) * 2004-11-19 2006-06-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating HIV infection through co-administration of tipranavir and reverset
AU2006274455B2 (en) * 2005-07-27 2011-06-09 Emil Toma Zalcitabine (DDC) boosted lamivudine (3TC) compositions for antiretroviral therapy
EP3565554A4 (en) * 2017-01-04 2020-08-19 Oyagen, Inc. COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4724232A (en) * 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
US5254539A (en) * 1985-08-26 1993-10-19 U.S. Government, Dept. Of Health And Human Services, C/O National Institutes Of Health Method of treating HIV with 2',3'-dideoxyinosine
US5028595A (en) * 1987-09-18 1991-07-02 Hoffmann-La Roche Inc. Method for preventing AIDS in a subject or treating a subject infected with the AIDS virus
US5204466A (en) 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
IL100502A (en) 1991-01-03 1995-12-08 Iaf Biochem Int PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (-
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
CN1090186C (zh) 1993-03-31 2002-09-04 麦克公司 治疗aids药物组合物中的hiv蛋白酶抑制剂
IL114208A0 (en) 1994-06-27 1995-10-31 Merck & Co Inc Combinations of compounds pharmaceutical compositions containing them and their use as hiv protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NO973533L (no) 1997-10-01
BR9607714A (pt) 1998-01-13
PL182742B1 (pl) 2002-02-28
IS4533A (is) 1997-07-29
DK0806957T3 (da) 2003-09-29
HRP960045B1 (en) 2004-06-30
EA199700150A1 (ru) 1997-12-30
HUP9800810A3 (en) 2001-05-28
DZ1988A1 (fr) 2002-07-20
IL116925A (en) 2000-07-26
EP0806957A1 (en) 1997-11-19
FI973184A0 (fi) 1997-07-31
YU49417B (sh) 2006-01-16
ZA96722B (en) 1996-08-26
SK103797A3 (en) 1998-02-04
HRP960045A2 (en) 1997-10-31
US6689761B1 (en) 2004-02-10
SA96160669B1 (ar) 2006-07-30
CZ244497A3 (cs) 1998-01-14
ES2200052T3 (es) 2004-03-01
PL321660A1 (en) 1997-12-22
EE9700165A (et) 1998-02-16
CN1179722A (zh) 1998-04-22
DE69628819D1 (de) 2003-07-31
CA2211973A1 (en) 1996-08-08
WO1996023509A1 (en) 1996-08-08
IS1970B (is) 2004-12-15
HK1004659A1 (en) 1998-12-04
NO973533D0 (no) 1997-07-31
CO4700430A1 (es) 1998-12-29
NZ302153A (en) 1998-12-23
JPH10513186A (ja) 1998-12-15
HUP9800810A2 (hu) 1998-07-28
MX9705916A (es) 1997-10-31
NO314568B1 (no) 2003-04-14
PE38397A1 (es) 1997-10-09
CN1160081C (zh) 2004-08-04
TR199700735T1 (xx) 1998-02-21
TW442291B (en) 2001-06-23
KR19980701856A (ko) 1998-06-25
DE69628819T2 (de) 2004-05-13
AR002957A1 (es) 1998-05-27
EP0806957B1 (en) 2003-06-25
MY121604A (en) 2006-02-28
EE03514B1 (et) 2001-10-15
FI973184A (fi) 1997-09-30
YU6396A (sh) 1999-06-15
ATE243519T1 (de) 2003-07-15
AU4774896A (en) 1996-08-21
IL116925A0 (en) 1996-05-14
PT806957E (pt) 2003-10-31
AU711176B2 (en) 1999-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA000437B1 (ru) Состав для лечения вич-инфекции и способ лечения
US6180634B1 (en) Combination therapy for the treatment of AIDS
EP1044000B1 (en) Combination therapy for the treatment of aids
WO1996000068A2 (en) Combination therapy for hiv infection
AU698664B2 (en) HIV protease inhibitor combination
RU2194506C2 (ru) Сочетание ингибиторов вич-протеазы
CZ20001752A3 (cs) Farmaceutické prostředky obsahující kombinaci pro léčbu AIDS

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU