CZ244497A3 - Kombinace protivirových látek a farmaceutický prostředek - Google Patents

Description

Kombinace protivirových látek a farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Vynález se týká kombinace protivirových látek, kterou je možno použít pro výrobu farmaceutických prostředků, použitelných pro inhibici proteázy nebo reversní transkriptázy HIV, k léčení infekce HIV a syndromu AIDS a příbuzných onemocnění.

Dosavadní stav techniky

Retrovirus, označovaný jako virus lidské imunodeficience, HIV, je příčinou vzniku komplexních onemocnění, při nichž dochází k progresivní destrukci imunitního systému a degeneraci centrálního a periferního nervového systému, jde o syndrom získané imunodeficience, AIDS. Virus byl dříve označován také LAV, HTLV-III nebo ARV. Společnou vlastností replikace retrovirů je posttranslaění zpracování prekursorových polyproteinů proteázou, pro niž je virus kódem a jejímž působením vznikají virové bílkoviny, nezbytné pro vývoj a funkci viru. V případě inhibice tohoto zpracování dochází k zábraně produkce normálních infekčních částic viru. Například v publikaci Kohl N. E. a další, Proč. Nati. Acad. Sci., 85, 4686, 1988 se prokazuje, že genetická inaktivace proteázy HIV má za následek produkci nezralých, neinfekčních částic viru. Tyto výsledky prokazují, že inhibice proteázy HIV by mohla být cenným postupem při léčení AIDS a při prevenci nebo léčení infekce HIV.

Analýza nukleotidové sekvence HIV prokazuje přítomnost genu pol v jednom z otevřených čtecích rámců podle publikace Ratner L. a další, Nátuře, 313, 277, 1985. Homoφ φ • · · · • · · ·

- 2 logie sekvence aminokyselin prokazuje, že sekvence genu pol je kódovou sekvencí pro reverzní transkriptázu, endonukleázu a proteázu HIV podle publikací Toh H. a další, EMBO J., 4, 1257, 1985, Power M. D. a další, Science, 231, 1567, 1986, Pearl L. H. a další, Nátuře, 329, 351, 1987.

V EP 541 168 z 12. května 1993 se popisuje sloučenina J jako účinný inhibitor proteázy HIV, použitelný při prevenci a léčení infekce HIV a při léčení AIDS nebo ARC, látka nemá významnější vedlejší účinky nebo toxicitu, je možno ji vyjádřit vzorcem

a je možno použít také farmaceuticky přijatelné soli této látky.

Základním a trvajícím problémem při léčení AIDS je schopnost viru HIV vyvinout odolnost proti jednotlivým účinným látkám, které jsou k léčení užívány. K překonání tohoto problému se podle vynálezu navrhuje účinná kombinace látek.

Je možno prokázat, že kombinace podle vynálezu je účinná při léčení infekce HIV.

Bylo prokázáno, že uvedený problém je možno překonat tím způsobem, že se společně podává účinný inhibitor proteázy HIV, sloučenina J a inhibitor reverzní transkriptázy HIV, nukleosid 3TC. Popřípadě je možno použít ještě třetí složku, kterou je rovněž nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy HIV, například AZT, ddl nebo ddC. Tímto způsobem je možno zvýšit účinnost sloučenin, užívaných k léčení AIDS a předejít vzniku odolnosti viru proti jednotlivým účinným látkám.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří kombinace sloučenin, a to sloučeniny J a nukleosidového analogu 3TC jako inhibitoru reversní transkriptázy HIV a popřípadě nukleosidového inhibitoru reversní transkriptázy ze skupiny AZT, ddl nebo ddC, jakož i farmaceuticky přijatelných solí nebo esterů těchto sloučenin.

Jak již bylo uvedeno svrchu, je tato kombinace využitelná pro prevenci nebo léčení infekce HIV a pro léčení výsledného syndromu AIDS.

Ve výhodném provedení je kombinace tvořena sloučeninou J a sloučeninami 3TC a AZT, uvedené látky se podávají současně, je však také možno je podávat střídavě.

Další výhodná kombinace obsahuje sloučeninu J a nukleosidový inhibitor reversní transkriptázy HIV, 3TC nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek. Sloučenina J, která je inhibitorem proteázy HIV může být připravena podle EP 541 168 z 12. května 1993. Je možno použít sloučeninu J jako takovou, to znamená N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethy1-4-(S)-hydroxy-5-(l-(4-(3-pyridylmethyl)• · · ·

- 4 -2(S)-N*-(terč.butylkarboxamido)piperazinyl))pentanamid nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Nukleosidový analog 3TC je možno vyjádřit vzorcem

sloučeninu je možno syntetizovat podle publikací C. K. Chu a další, J. Org. Chem., 56, 6503, 1991, W. B. Choi a další,

J. Am.Chem. Soc., 113, 9377, 1991, L. Houng a další, J. Org Chem., 57, 5563, 1992, R. F. Schinazi a další, Antimicrob. Agents Chemother., 36, 672, 1992, P. A. Furman a další, Antimicrob. Agents Chemother., 36, 2636, 1992, EP 494 119 a WO 91/11186.

Farmaceuticky přijatelné soli podle vynálezu (jako rozpustné nebo dispergovatelné materiály ve vodě nebo v oleji) zahrnují běžné netoxické soli nebo kvarterní amoniové soli, vytvořené například s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi. Jako příklad adičních solí s kyselinami je možno uvést acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, hydrogensulfonát, butyrát, citrát, sůl kyseliny kafrové, kafrosulfonát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, fumarát, glukoheptanát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, laktát, maleát, methansulfonát, 2-naftalen sulfonát, nikotinát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát,

2-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, • ·

- 5 tartrát, thiokyanát, tosylát a undekanoát. Sole s absemi zahrnují amonné soli, soli s alkalickými kovy, jako soli sodné a draselné, soli s kovy alkalických zemin, jako soli vápenaté a horečnaté, soli s organickými bázemi, například s dicyklohexylaminem nebo s N-methyl-D-glukaminem a soli s aminokyselinami, například s argininem, lysinem a podobně. Bazické skupiny, které obsahují dusík, mohou také být kvarternizovány pomocí různých látek, jako jsou nižší alkylhalogenidy, například methyl-, ethyl-, propyl- nebo butylchlorid, -bromid nebo -jodid, dialkylsulfáty, jako dimethyl-, diethyl nebo dibutylsulfát nebo také diamylsulfáty, halogenidy s dlouhým řetězcem, jako decyl-, lauryl-, myristyl- nebo stearylchlorid, -bromid nebo -jodid, aralkylhalogenidy, jako benzylbromid nebo fenethylbromid a podobně. Další farmaceuticky přijatelné soli zahrnují sulfátethanolát a sulfát.

Farmaceuticky přijatelné soli kombinace podle vynálezu zahrnují kombinace, obsahující jednu ze složek ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo kombinace, v nichž jsou všechny složky ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo může jít o sůl složek v kombinaci. V tomto případě jde zejména o sulfát.

Farmaceuticky přijatelné estery podle vynálezu jsou netoxické estery, s výhodou alkylestery, jako methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl- nebo pentylester, výhodný je methylester. Je však možno použít i jiné estery, například fenylalkylestery s alkylovou částí o 1 až 5 atomech uhlíku.

Esterifikací alkoholů, například sloučeniny J je možno uskutečnit běžnými postupy, například reakcí alkoholové skupiny s příslušným anhydridem, karboxylovou kyselinou nebo chloridem kyseliny. Tyto reakce, stejně jako další reakce • · • ·

pro esterifikaci alkoholů jsou známé postupy, které snadno provede každý odborník.

Reakce alkoholu s příslušným anhydridem se provádí v přítomnosti katalyzátoru acylace, jako je 4-DMAP (4-dimethylaminopyridin, uváděný také jako Ν,Ν-dimethylaminopyridin), pyridin nebo l,8-bis(dimethylamino)naftalen.

Reakce alkoholu s příslušnou karboxylovou kyselinou se provádí v přítomnosti dehydratačního činidla a popřípadě katalyzátoru acylace. Dehydratační činidlo, které slouží k odstranění vody, aby mohla reakce dále probíhat, se volí ze skupiny dicyklohexylkarbodiimid, DCC, l-/3-dimethylaminopropyl/-3-ethylkarbodiimid, EDC, nebo z jiných ve vodě rozpustných dehydratačních činidel.

Reakce alkoholu s karboxylovou kyselinou může také vést k esterifikaci v případě, že se provádí v přítomnosti anhydridu kyseliny trifluoroctové a popřípadě pyridinu. Další možnou variantou je reakce alkoholu s příslušnou karboxylovou kyselinou v přítomnosti N,N-karbonyldiimidazolu s pyridinem.

Reakce alkoholu s chloridem kyseliny se provádí v přítomnosti katalyzátoru acylace, například 4-DMAP nebo pyridinu

Selektivní esterifikaci sloučeniny J je možno uskutečnit různými postupy, které jsou v oboru známé. Podle jednoho z těchto postupů se nejprve alkohol esterifikuje působením trichlorethylového derivátu, například monotrichlorethylsukcinátu. Po chromatografické izolaci výhodného esteru se uskuteční reduktivní odstranění trichlorethylové skupiny reakcí s práškovým zinkem v kyselině octové. Je však možno

- Ί užít také jiné postupy pro selektivní esterifikaci, například hydrolýzu bis-esteru.

Kombinaci sloučenin podle vynálezu je možno použít k inhibici proteázy HIV, reverzní transkriptázy HIV, k prevenci nebo k léčení infekce virem lidské imunodeficience HIV a k léčení pathologických stavů, vznikajících v důsledku této infekce, jako AIDS. Pod těmito pojmy se rozumí také léčení různých stadií infekce HIV, jako AIDS nebo ARC s vyvinutými příznaky nebo ještě bez příznaků nebo skutečný nebo potenciální styk s virem HIV. Jde například o podezření se stykem s HIV v minulosti, například při krevní transfuzi výměně tělních tekutin, pokousání, pří náhodném bodnutí injekční jehlou nebo při styku s krví nemocného v průběhu chi rurgického zákroku.

Kombinaci podle vynálezu je možno podávat perorálně, parenterálně, včetně podkožní, nitrožilní, nitrisvalové nebo intrasteronální injekce nebo infuze, inhalací nebo rektálně, lékové formy mohou obsahovat běžné netoxické farmaceutické nosiče, pomocné látky nebo nosná prostředí.

Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek pro léčení infekce HIV a syndromu AIDS. Tento farmaceutický prostředek obsahuje farmaceutický nosič a účinné množství každé ze sloučenin v kombinaci.

Farmaceutické prostředky mohou mít například formu suspenzí nebo tablet pro perorální podání, nosních sprejů, sterilních injekčních prostředků, například sterilních suspenzí ve vodném nebo olejovém prostředí pro injekční podání nebo může jít o čípky.

- 8 Jednotlivé složky kombinace podle vynálezu je možno podávat současně nebo odděleně. Je například možno podávat dvousložkouvou kombinaci sloučeniny J a nukleosidového inhibitoru reverzní transkriptázy HIV, 3TC tak, že se léčení podáváním 3TC zahájí před podáváním sloučeniny J, současně s tímto podáváním nebo až po něm. Všechny tyto možnosti jsou zahrnuty pod pojmem podávání kombinace podle vynálezu.

V případě suspenze pro perorální podání je možno suspenzi připravit běžným postupem. Suspenze může obsahovat mikrokrystalickou celulosu pro zvětšení objemu, kyselinu alginovou nebo alginát sodný jako suspenzní činidlo, methylcelulosu pro zvýšení viskosity a známá sladidla a/nebo látky pro úpravu chuti. Tablety pro okamžité uvolnění účinné látky mohou obsahovat mikrokrystalickou celulosu, hydrogenfosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, laktosu a/nebo jiné pomocné látky, pojivá, desintegrační činidla, ředidla a kluzné látky známého typu.

V případě aerosolu a inhalace nosem je možno příslušné prostředky rovněž připravit známým způsobem, například jako roztoky ve fyziologickém roztoku chloridu sodného, obsahující benzylalkohol nebo jiné konzervační látky, dále látky, podporující vstřebávání pro zvýšení biologické dostupnosti, fluorované uhlovodíky a/nebo jiná známá solubilizační nebo dispergační činidla.

Roztoky nebo suspenze pro injekční podání je rovněž možno připravit známými postupy, užívá se netoxických pro parenterální podání vhodných ředidel nebo rozpouštědel, jako jsou mannitol, 1,3-butandiol, voda, Ringerův roztok nebo isotonický roztok chloridu sodného, je možno použít vhodná dispergační nebo suspensní činidla nebo smáčedla, jako sterilní fixované oleje, včetně syntetických mono- nebo diglyceridů a mastné kyseliny včetně kyseliny olejové.

«···

- 9 Při rektálním podání ve formě čípků je možno tuto lékovou formu připravit smísením účinné látky s vhodným nedráždivým základem, například s kakaovým máslem, syntetickými glyceridy nebo polyethylenglykoly, které jsou tuhé při teplotě místnosti, avšak zkapalní a/nebo se rozpouštějí v konečníku za současného uvolnění účinné látky.

Účinné látky je možno podávat dospělým lidem v dávkách, které jsou specifické pro každou sloučeninu. Sloučenina J nebo její farmaceuticky přijatelná sůl se podává perorálně v dávkách 40 až 4000 mg denně, a to najednou nebo až ve čtyřech jednotlivých dávkách. Výhodné rozmezí dávek pro sloučeninu J je 300 až 1200 mg každých 8 hodin. Výhodné rozmezí dávek pro AZT, zidovudin, je 50 až 600 mg každých 8 hodin. Výhodné rozmezí dávek pro 3TC je 20 až 500 mg 2x denně. Je však nutno uvést, že specifická dávka a frekvence dávek se může u každého nemocného měnit v závislosti na celé řadě faktorů, jako jsou účinnost zvolené látky, její metabolická stálost a délka účinku, věk, hmotnost, celkový zdravotní stav a pohlaví nemocného, způsob stravování, způsob a frekvence podání, rychlost vylučování, použitá kombinace účinných látek, a také závažnost léčeného onemocnění.

Kombinaci podle vynálezu je možno ještě dále mísit s případnou třetí protivirovou složkou, kterou je nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy HIV. Například je možno kombinaci podle vynálezu před stykem a/nebo po styku s virem HIV podávat ve směsi s AZT, ddl nebo ddC, které se běžně podávají při léčení AIDS.

• · · · • · · ·

Ct* · *

T a b

Protivirové látky

Název ddl dideoxyinosin ddC dideoxycytidin

Zidovudin, AZT

- 10 u 1 k a 1 výrobce

Bristol-Myers (New York, NY)

Hoffman-LaRoche (Nutley, NJ)

Burroughs-Wellcome (Research Triangle Park) indikace

AIDS, ARC

AIDS, ARC

AIDS v pokročilém stavu, ARC, AIDS dětí, Kaposiho sarkom, infekce HIV bez příznaků nebo méně závažná, s nervovým poškozením, kombinace s dalšími látkami.

AZT je možno syntetizovat podle publikací J. P. Horwitz a další, J. Org. Chem., 29, 2076, 1964, R. P. Glinski a další, J. Org. Chem., 38, 4299, 1973 a C. K. Chu a další, Tetrahedron Letters, 29, 5349, 1988. Použití AZT k léčení AIDS bylo popsáno v US č . 4 724 232.

Sloučenina ddC může být připravena podle publikací J. P. Horwitz a další, J. Org. Chem., 32, 817, 1967, R. Marumoto a M. Honjo, Chem. Pharm. Bull., 22, 128, 1974 a T. S. Lín a další, J. Med. Chem., 30, 440, 1987. Použití ddC k léčení AIDS bylo popsáno v US patentových spisech č.

879 277 a 5 028 595.

• · · · • · · *

- 11 Sloučeninu ddl je možno připravit podle US patentového spisu č. 5 011 774 a podle V. Bhat a další, Synthetic Commun., 22(10), 1481 - 86, 1992. Použití ddl k léčení AIDS bylo popsáno v US č. 5 254 539.

Výhodné kombinace inhibitoru proteázy HIV jsou kombinace této látky s nenukleosidovým inhibitorem reverzní transkriptázy HIV. Případnou třetí složkou kombinace je nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy HIV, jako AZT, ddC nebo ddl. Tyto kombinace mají synergní účinek na omezení šíření HIV. Vynález tedy zahrnuje kombinace sloučeniny J jako inhibitoru proteázy HIV s inhibitorem 3TC reverzní transkriptázy HIV a nukleosidovým inhibitorem reverzní transkriptázy HIV ze skupiny AZT, ddl nebo ddC. Uvedené látky v kombinaci je možno použít současně, střídavě nebo oběma uvedenými způsoby.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Použití kombinace sloučeniny J, AZT a 3TC

Kombinace byla použita u přibližně 90 dospělých mužů a žen, seropozitivních na HIV-1 ve stáří 18 let nebo vyšším. Nemocní již byli léčeni zidovudinem 6 měsíců nebo delší dobu. Jejich hodnoty CD4 byly v rozmezí 50 až 400 buněk/mm a koncentrace virové RNA v séru byla nejméně 20 000 kopií/ml.

Bylo podáváno 800 mg sloučeniny J každých 8 hodin spolu s 200 mg zidovudinu každých 8 hodin a 3TC v dávce 150 mg dvakrát denně.

• · · ·

Schéma podávání účinných látek a dávky sku- N schéma podávání a dávky pina

1	30	J 800 mg/8 h	AZT 200 mg/8 h	3TC 150 mg 2x	denně
2	30	placebo pro J	AZT 200 mg/8 h	3TC 150 mg 2x	denně
3	30	J 800 mg/8 h	placebo pro AZT	placebo pro 3TC

Příklad 2

Použití kombinace sloučeniny J a 3TC

Kombinace byla použita u skupiny 90 dospělých mužů a žen, seropozitivních na HIV-1, ve stáří 18 let nebo vyšším Nemocní již byli léčeni zidovudinem 6 měsíců nebo delší dobu

Hodnota CD4 byla 50 až 400 buněk/mm a koncentrace virové RNA v séru byla nejméně 20 000 kopií/ml. Byla podávána kombinace sloučeniny J v dávce 800 mg každých 8 hodin a 3TC v dávce 150 mg 2x denně.

• · · · • · · ·

- 13 • ·

Schéma podávání účinných látek a dávky

sku- pina	N	schéma podávání a dávky
1	30	J 3TC

a	800 mg/8 h	150 mg 2x denně
	2	30	placebo pro J	3TC 150 mg 2x denně
	3	30	J 800 mg/8 h	placebo pro 3TC

Vynález byl osvětlen na některých případech výhodného provedení, je však zcela zřejmé, že zahrnuje také všechny obvyklé variace, úpravy nebo modifikace, které rovněž spadají do jeho rozsahu.

Claims (12)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Kombinace protivirových látek, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu J, nukleosidový analog 3TC jako inhibitor reverzní transkriptázy HIV a popřípadě nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy HIV ze skupiny AZT, ddl nebo ddC, nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo estery těchto látek.
2. 2. Kombinace podle nároku 1, vyznačuj íc í se t í m , že zahrnuje sloučeninu J a 3TC.
3. 3. Kombinace podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m , že zahrnuje sloučeninu J, 3TC a AZT.
4. 4. Kombinace podle nároku 1, vyznačující se t í m , že zahrnuje sloučeninu J, 3TC a ddl.
5. 5. Kombinace podle nároku 1, vyznačuj íc í se t í m , že zahrnuje sloučeninu J, 3TC a ddC.
6. 6. Kombinace sloučeniny J, 3TC a AZT, určená pro současné podávání.
7. 7. Kombinace sloučeniny J, 3TC a AZT, určená pro podávání střídavě.
8. 8. Způsob inhibice proteázy HIV, vyznačuj í cí se tím, že se podává účinné množství kombinace podle nároku 1.
9. 9. Způsob inhibice reverzní transkriptázy HIV, vyznačující se tím, že se podává účinné množství kombinace podle nároku 1.

   • ·· ·

   -ΙδΙΟ. Způsob prevence nebo léčení infekce HIV nebo léčení AIDS nebo ARC, vyznačující se tím, že se podává účinné množství kombinace podle nároku 1.
10. 11. Farmaceutický prostředek pro inhibici proteázy HIV, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství kombinace podle nároku 1 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
11. 12. Farmaceutický prostředek pro inhibici reverzní transkriptázy HIV, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství kombinace podle nároku 1 s farmaceuticky přijatelným nosičem.
12. 13. Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo léčení infekce HIV nebo pro léčení AIDS nebo ARC, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství kombinace podle nároku 1 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.