NO314568B1 - Kombinasjon mot HIV-infeksjon ved anvendelse av HIV-protease- inhibitoren indinavir og reverstranskriptaseinhibitoren 3TC sammen med AZT - Google Patents

Description

Område for oppfinnelsen

Kombinasjonen ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendbar ved inhibering av HIV-protease, inhibering av HIV-reverstranskriptase, behandling av infeksjon med HIV og ved behandling av AIDS og/eller ARC (dvs. AIDS-relatert kompleks), enten som forbindelser, farmasøytisk akseptable salter eller estere (hvor dette er egnet), og farmasøytiske preparatbestanddeler.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Et retrovirus betegnet som humant immunsvekkelsesvirus (HIV), er det_ etiologiske middel for denne komplekse sykdom som innbefatter progressiv destruksjon av immunsystemet (ervervet immunsvekkelsessyndrom; AIDS) og degenerering av det sentrale og perifere nervesystem. Dette virus var tidligere kjent som LAV, HTLV-III eller ARV. Et fellestrekk ved retrovirusreplikasjon er den utstrakte posttranslasjonelle bearbeidelse av forløperpoly-proteiner av en viralt kodet protease for å danne modne, virale proteiner som er nødvendige for virussamling og -funksjon. Inhibering av denne bearbeidelse forhindrer produksjonen av normalt infeksiøst virus. Eksempelvis har Kohl, N.E. et al., Proe. Nat'l Acad. Sei., 85, 4686 (1988), vist at genetisk inaktivering av den HIV-kodede protease resulterte i produksjon av umodne, ikke-infeksiøse viruspartikler. Disse resultater indikerer at inhibering av HIV-protease representerer en leve-dyktig metode for behandling av AIDS og forhindring eller behandling av infeksjon med HIV.

Nukleotidsekvensering av HIV viser nærvær av et pol-gen i åpen leseramme [Råtner, L. et al., Nature, 313, 277 (1985)]. Aminosyresekvenshomologi gir bevis for at pol -sekvensen koder reverstranskriptase, en endonuklease og en HIV-protease [Toh, H. et al., EMBO J., 4, 1267 (1985); Power, M.D. et al., Science, 231, 1567 (1986); Pearl, L.H. et al., Nature, 329, 351 (1987)].

Forbindelsen beskrevet og referert til som "Forbindelse J" i EPO 541 168 som ble publisert 12. mai 1993, er en kraftig inhibitor av HIV-protease og er anvendbar ved forhindring av infeksjon med HIV, behandling av infeksjon med HIV og behandling av AIDS eller ARC, uten signifikante bivirkninger eller toksisitet:

eller farmasøytisk akseptablé salter derav,

Forbindelse J

Ett betydelig og vedvarende problem ved behandling av AIDS har vært HIV-virusets evne til å utvikle resistens overfor de individuelle terapeutiske midler som ble anvendt for å behandle sykdommen. For å løse dette problem er en kombinasjonsterapi for AIDS blitt funnet av søkerne.

Søkerne viser at kombinasjonen av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendbar ved behandling av HIV-infeksjon.

Den kraftige HIV-proteaseinhibitor Forbindelse J koadministreres med nukleosid HIV-reverstranskriptaseinhibitoren 3TC og en tredje komponent som er en nukleosidinhibitor av HIV-reverstranskriptase, dvs. AZT. Denne kombinasjonsterapi er en metode for å øke effektiviteten ved behandling av AIDS og fore-bygge utviklingen av resistens mot de individuelle terapeutiske midler.

Sammendrag av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse angår således en kombinasjon av forbindelser for behandling av HIV-infeksjon eller AIDS, som er kjennetegnet ved at den er en terapeutisk effektiv mengde av hver av forbindelse J N-(2(R)-hydroksy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4-(S)-hydroksy-5-(1-(4-(3-pyridylmetyl)-2(S)-N1 -(t-butylkarboksamido)-piperazinyl))-pentanamid, nukleosidanalog HIV-reverstranskriptaseinhibitor 3TC og nukleosid-HIV-reverstranskriptaseinhibitor AZT, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen og foretrukne utførel-sesformer

Foreliggende oppfinnelse angår kombinasjonen av visse forbindelser eller farmasøytisk akseptable salter derav, ved inhibering av HIV-protease, inhibering av HIV-reverstranskriptase, forhindring eller behandling av infeksjon med HIV og ved behandling av det resulterende, ervervede immunsvekkelsessyndrom (AIDS). Kombinasjonen er definert som følger: En kombinasjon av forbindelser som er Forbindelse J og den nukleoside analog, HIV-reverstranskriptaseinhibitor 3TC, og en nukleosidinhibitor av HIV-reverstranskriptase som er AZT, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.

HIV-proteaseinhibitoren, forbindelse J, syntetiseres ved den protokoll som er beskrevet i EP 0 541 168, publisert 12. mai 1993. Forbindelse J er N-(2(R)-hydroksy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroksy-5-(1-(4-(3-pyridylmetyl)-2(S)-N'-(t-butylkarboksamido)-piperazinyl))-pentanamid, eller et farmasøyt-isk akseptabelt salt derav.

Nukleosidanalogen 3TC har strukturen

Den syntetiseres ved metodene ifølge C.K. Chu et al., J. Org. Chem. 56, 6503 (1991); W.B. Choi et al., J. Am. Chem. Soc. 113, 9377 (1991); L. Houng et al., J. Org. Chem. 57, 5563 (1992);

R.F. Schinazi et al., Antimicrob. Agents Chemother. 36, 672

(1992); P.A. Furman et al., Antimicrob. Agents Chemother. 36, 2686 (1992), EP 0494119 og WO 91/11186.

De farmasøytisk akseptable salter ifølge foreliggende oppfinnelse (i form av vann- eller oljeløselige eller disper-gerbare produkter) innbefatter de konvensjonelle, ikke-toksiske salter eller de kvaternære ammoniumsalter som dannes, f.eks. fra uorganiske eller organiske syrer eller baser. Eksempler på slike syreaddisjonssalter innbefatter acetat, adipat, alginat, aspar-tat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butyrat, sitrat, kam-ferat, kamfersulfonat, syklopentanpropionat, diglukonat, dode-cylsulfat, etansulfonat, fumarat, glukoheptanoat, glyserofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroksyetansulfonat, laktat, maleat, metansul-fonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, oksalat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenylpropionat, pikrat, pivalat, propionat, succinat, tartrat, tiocyanat, tosylat og undekanoat. Basesalter innbefatter ammoniumsalter, alkalimetallsalter, slik som natrium- og kaliumsalter, jordalkalimetallsalter, slik som kalsium- og magnesiumsalter, salter med organiske baser, slik som disykloheksylaminsalter, N-metyl-D-glukamin, og salter med aminosyrer, slik som arginin, lysin osv. Også de basiske, nitro-genholdige grupper kan kvaterniseres med slike midler som lavere alkylhalogenider, slik som metyl, etyl, propyl og butylklorid, bromid og jodid; dialkylsulfater, slik som dimetyl, dietyl, dibutyl; og diamylsulfater, langkjedede halogenider, slik som decyl, lauryl, myristyl og stearylklorider, bromider og jodider, aralkylhalogenider, slik som benzyl og fenetylbromider og andre. Andre farmasøytisk akseptable salter innbefatter sulfatsaltet etanolat og sulfatsalter.

De farmasøytisk akseptable salter av kombinasjonen ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter den kombinasjon hvori én av de individuelle komponenter er i form av et far-masøytisk akseptabelt salt, eller den kombinasjon hvori alle de individuelle komponenter er i form av farmasøytisk akseptable salter, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av de kombinerte komponenter (dvs. et salt av kombinasjonen). I én utførelsesform av foreliggende oppfinnelse anvendes sulfatsaltet av kombina-sj onen.

De farmasøytisk akseptable estere ifølge foreliggende oppfinnelse refererer til ikke-toksiske estere, fortrinnsvis alkylesterne, slik som metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl- eller pentylestere, blant hvilke metylesteren er foretrukket. Andre estere, slik som fenyl-Ci-5-alkyl, kan imidlertid anvendes om ønsket.

Forestring av alkoholer, slik som Forbindelse J ifølge foreliggende oppfinnelse, utføres ved et utall konvensjonelle prosedyrer, innbefattende omsetning av alkoholgruppen med det egnede anhydrid, karboksylsyre eller syreklorid. Disse reak-sjoner, så vel som andre metoder for forestring av alkoholer, fremgår lett for fagmannen.

Omsetning av alkoholen med det egnede anhydrid utføres i nærvær av en acyleringskatalysator, slik som 4-DMAP (4-dimetylaminopyridin, også kjent som N,N-dimetylaminopyridin), pyridin eller 1,8-bis[dimetylamino]naftalen.

Omsetning av alkoholen med den egnede karboksylsyre utføres i nærvær av et dehydratiseringsmiddel og eventuelt en acyleringskatalysator. Dehydratiseringsmidlet som tjener til å drive reaksjonen ved fjerning av vann, velges fra disyklohek-sylkarbodiimid (DCC), 1-[3-dimetylaminopropyl]-3-etylkarbodiimid (EDC) eller andre vannløselige dehydratiseringsmidler.

Alternativt kan omsetning av alkoholen med egnet karboksylsyre også resultere i forestring hvis den i stedet utføres i nærvær av trifluoreddiksyreanhydrid og eventuelt pyridin. En ytterligere variant er omsetning av alkoholen med egnet karboksylsyre i nærvær av N,N-karbonyldiimidazol med pyridin.

Omsetning av alkoholen med syrekloridet utføres med en acyleringskatalysator, slik som 4-DMAP eller pyridin.

Selektiv forestring av Forbindelse J utføres ved et utall metoder kjent for fagmannen. I én metode forestres først alkoholen med et trikloretylderivat (f.eks. monotrikloretyl-succinat). Etter kromatografisk isolering av den foretrukne ester utføres reduktiv eliminering av trikloretylgruppen ved omsetning med sinkstøv i eddiksyre. Alternativt er en annen metode for selektiv forestring hydrolyse av bis-esteren.

Kombinasjonen av forbindelser ifølge oppfinnelsen er anvendbar ved inhibering av HIV-protease, inhibering av HIV-reverstranskriptase, forhindring eller behandling av infeksjon med humant immunsvekkelsesvirus (HIV) og behandling av derpå følgende patologiske tilstander, slik som AIDS. Behandling av AIDS eller forhindring eller behandling av infeksjon med HIV er definert som å innbefatte, men er ikke begrenset til, behandling av et vidt område av tilstander av HIV-infeksjon: AIDS, ARC, både symptomatisk og asymptomatisk, og virkelig eller potensiell eksponering for HIV. Eksempelvis er forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendbare ved behandling av HIV etter mistenkt senere eksponering for HIV med f.eks. blodtransfusjon, utbytting av kroppsvæsker, bitt, nålestikk eller eksponering for pasientblod under kirurgi.

For disse formål kan kombinasjonene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres oralt, parenteralt (innbefattende subkutane injeksjoner, intravenøs, intramuskulær, intrasternal injeksjon eller infusjonsteknikker) med inhaleringsspray, eller rektalt, i enhetsdoseringsformuleringer inneholdende konvensjonelle, ikke-toksiske, farmasøytiske akseptable bærere og adjuvanser.

Behandlingen innbefatter administrering til en pasient med behov for slik behandling, av et farmasøytisk preparat omfattende en farmasøytisk bærer og en terapeutisk effektiv mengde av hver forbindelse i kombinasjonen ifølge foreliggende oppfinnelse.

Disse farmasøytiske preparater kan være i form av oralt administrerbare suspensjoner eller tabletter; nasalsprayer; sterile, injiserbare preparater, f.eks. som sterile, injiserbare, vandige eller oljeaktige suspensjoner, eller stikkpiller.

Ved oral administrering som en suspensjon fremstilles disse preparater i henhold til teknikker velkjente innen det farmasøytiske formuleringsfag og kan inneholde mikrokrystallinsk cellulose for å tilføre masse, alginsyre eller natriumalginat som et suspenderingsmiddel, metylcellulose som en viskositets-forøker, og søtningsmidler/smaksgivende midler kjent innen faget. Som tabletter med umiddelbar frigivelse kan disse preparater inneholde mikrokrystallinsk cellulose, dikalsiumfosfat, stivelse, magnesiumstearat og laktose, og/eller andre eksi-pienser, bindemidler, ekstendere, oppbrytende midler, fortynningsmidler og smøremidler kjent innen faget.

Når de administreres med nasal aerosol eller ved in-halering, fremstilles disse preparater i henhold til teknikker velkjente innen det farmasøytiske formuleringsfag og kan fremstilles som løsninger i saltvann under anvendelse av benzyl-alkohol eller andre egnede konserveringsmidler, absorpsjonsak-tivatorer for å øke biotilgjengelighet, fluorkarboner og/eller andre oppløseliggjørende eller dispergeringsmidler kjent innen faget.

De injiserbare løsninger eller suspensjoner kan for-muleres i henhold til kjent teknikk under anvendelse av egnede, ikke-toksiske, parenteralt akseptable fortynningsmidler eller løsningsmidler, slik som mannitol, 1,3-butandiol, vann, Ringers løsning eller isotonisk natriumkloridløsning, eller egnede dispergerings- eller fukte- og suspenderingsmidler, slik som sterile, milde fettoljer, innbefattende syntetiske mono- eller diglyserider, og fettsyrer, innbefattende oljesyre.

Når de administreres rektalt i form av stikkpiller, kan disse preparater fremstilles ved blanding av legemidlet med en egnet ikke-irriterende eksipiens, slik som kakaosmør, syntetiske glyseridestere eller polyetylenglykoler som er faste ved vanlige temperaturer, men forvæskes og/eller oppløses i det rektale hulrom for å frigi legemidlet.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres til mennesker i de doseområder som er spesifikke for hver forbindelse. Forbindelse J, eller et farmasøytisk akseptable salt derav, administreres oralt i et doseområde på mellom ca. 4 0 mg og ca. 4 000 mg pr. dag, oppdelt i mellom 1 og 4 doser pr. dag. Ett foretrukket doseområde for Forbindelse J er mellom ca.

300 mg og ca. 1 200 mg hver 8. time. Ett foretrukket doseringsområde for AZT (zidovudin) er mellom ca. 50 mg og ca. 600 mg hver 8. time. Ett foretrukket doseringsområde for 3TC er mellom ca. 20 mg og ca. 500 mg to ganger daglig. Det skal imidlertid forstås at det spesifikke dosenivå og hyppigheten av dosering for enhver bestemt pasient kan variere og vil avhenge av et utall faktorer, innbefattende aktiviteten av den spesifikke

forbindelse som anvendes, den metabolske stabilitet og virk-nings lengden av den forbindelse, alder, kroppsvekt, generell helse, kjønn, diett, tid og administreringsmåte, grad av ut-skillelse, legemiddelkombinasjon, strengheten av den bestemte tilstand og den vert som gjennomgår behandling.

AZT syntetiseres ved metoden ifølge J.P. Horwitz et al., J. Org. Chem., 29, 2076 (1964); R.P. Glinski et al., J. Org. Chem., 38, 4299 (1973); og C.K. Chu et al., Tetrahedron Letters, 29, 5349 (1988). Anvendelse av AZT som et terapeutisk legemiddel ved behandling av AIDS er beskrevet i US patentskrift 4 724 232.

Eksempel

Protokoll for kombinasjonsterapien med forbindelse J, AZT og 3TC

I én prøve ble tilnærmet 90 HIV-l-seropositive, mann-lige eller kvinnelige, voksne pasienter på 18 år eller eldre behandlet. Pasientene kunne ha vært tidligere behandlet med zidovudin i mer enn eller lik ca. 6 måneder. Deres CD4-tellinger var mellom 50 og 4 00 celler/mm<3>, og serumvirale RNA-nivåer var på mer eller lik ca. 2 0 000 kopier/ml. Det primære mål med proto-kollen er å administrere Forbindelse J til 800 mg hver 8. time i kombinasjon med zidovudin 200 mg hver 8. time og 3TC, 150 mg to ganger daglig.

Dose/ doseform, rute og doseregime

Claims (3)

1. Kombinasjon av forbindelser for behandling av HIV-infeksjon eller AIDS, karakterisert ved at den er en terapeutisk effektiv mengde av hver av forbindelse J N-(2(R)-hydroksy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4-(S)-hydroksy-5-(1-{4-(3-pyridyl-metyl) -2(S)-N1 -(t-butylkarboksamido)-piperazinyl))-pentanamid, nukleosidanalog HIV-reverstranskriptaseinhibitor 3TC og nukleosid-HIV-reverstranskriptaseinhibitor AZT, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav.

2. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en effektiv mengde av hver av forbindelsene i kombinasjon ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer.

3. Anvendelse av kombinasjonen ifølge krav 1 for frem-stilling av et medikament for behandling av HIV-infeksjon eller AIDS.