CZ20001752A3 - Farmaceutické prostředky obsahující kombinaci pro léčbu AIDS - Google Patents

Abstract

Kombinace sloučeniny A, kteráje inhibitorem HIV proteasy, a jednoho nebo více nukleosidových inhibitorů reversní transkriptasy, nenukleosidových inhibitorů reversní transkriptasy nebo inhibitorů proteasy, kteráje použitelná pro inhibici HIV proteasy, pro inhibici HIV reversní transkriptasy, pro prevenci nebo léčbu AIDS, jak ve formě volných sloučenin, tak ve formě farmaceuticky přijatelných solí nebo esterů či ve formě farmaceutických prostředků, buď samostatně nebo v kombinaci s jinými antivirovými činidly, imunomodulátory, antibiotiky či vakcínami. Řešení také popisuje způsoby pro léčbu AIDS a způsoby pro prevenci nebo léčbu infekce virem HIV.

Description

Farmaceutické prostředky obsahující kombinaci pro léčbu AIDS

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká kombinační terapie pro léčbu HIV infekce a AIDS. Přesněji, tato kombinace obsahuje inhibitor HIV proteasy, sloučeninu A, jeden nebo více nukleosidových inhibitorů reversní transkriptasy, nenukleosidové inhibitory reversní transkriptasy nebo inhibitory proteas.

Dosavadní stav techniky

Retrovirus označovaný jako virus lidské imunodeficience (HIV) je etiologickým činidlem komplexního onemocnění, které se vyznačuje progresivní destrukcí imunitního systému (syndromu získané imunodeficience; AIDS) a degenerací centrálního a periferního nervového systému. Tento virus byl dříve označován jako LAV, HTLV-II nebo ARV. Společným rysem replikace retroviru je rozsáhlé post-translační zpracování prekursorových polyproteinů virem kočovanou proteasou, při kterém vznikají zralé virové proteiny nutné pro sestavení viru a jeho funkci. Inhibice tohoto zpracování brání produkci normálních infekčních virů . Například, Kohl, N.E. et al., Proč. Nati. Acad. Sci. 85: 4686 (1988) prokázali, že genetická inaktivace proteasy kódované HIV vede k produkci nezralých, neinfekčních virových částic. Tyto výsledky naznačují, že inhibice HIV proteasy představuje možnou metodu pro léčbu AIDS a pro prevenci nebo léčbu infekce HIV.

Nukleotidové sekvencování HIV ukázalo přítomnost pol genu v otevřeném čtecím rámci (Ratner, L. et al., Nátuře 313: 277 (1985)). Homologie aminokyselinové sekvence poskytuje důkaz, že pol sekvence kóduje reversní transkriptasu, endonukleasu a HIV ·

• 9 9 proteasu (Toh, H. et al., EMBO J., 4: 1267 (1985); Power, M.D.

et al., Science 231: 1567 (1986); Pearl, L.H. et al., Nátuře

329: 351 (1987) ) .

Sloučenina N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R) -fenylmethyl-4-(S)-hydroxy-5-(1-(4-(2-benzo[b]furanylmethyl)-2(S)-Ν' -(t-butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentenamid, která je popsaná v US patentu č. 5646148, uděleném 8.7.1997, a která je zde označována jako sloučenina A, je účinným inhibitorem HIV proteasy a je užitečná v prevenci infekce HIV nebo v léčbě infekce HIV a v léčbě AIDS nebo ARC (komplexu souvisejícího s AIDS), bez významných nežádoucích účinků nebo toxicity.

Sloučenina A

Jedním významným a přetrvávajícím problémem při léčbě AIDS je vznik resistence HIV viru na jednotlivá terapeutická činidla použitá pro léčbu onemocnění. Proto stále přetrvává potřeba účinné a dlouhodobě působící terapie pro léčbu AIDS, která snižuje hladiny HIV virů u pacientů na nedetekovatelné hodnoty a která zvyšuje počet CD4 buněk po dlouhou dobu bez vzniku resistence. Proto je předmětem předkládaného vynálezu kombinační terapie, která snižuje hladiny HIV viru pod detekční limit. Jiným předmětem předkládaného vynálezu je zvýšení počtu CD4 buněk na delší časové období. Dále, jiným předmětem vynálezu je dlouhodobé dosažení obou těchto příznivých výsledků bez vzniku resistence na terapii.

Vynálezci zjistili, že kombinace podle předkládaného vynálezu jsou účinnými inhibitory HIV proteasy. V předkládaném vynálezu vynálezci současně podávali účinný inhibitor HIV proteasy, sloučeninu A nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo estery, s jedním nebo více nukleosidových inhibitorů reversní transkriptasy, nenukleosidových inhibitorů reversní transkriptasy nebo inhibitorů proteas. Volitelně je sloučenina A nebo její farmaceuticky přijatelné, soli nebo estery podána současně se Zidovudinem a Lamivudinem. Tato kombinovaná terapie je způsobem pro zvýšení účinnosti léčby AIDS a omezuje vznik resistence na jednotlivá terapeutická činidla.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká prostředku obsahujícího sloučeninu

a jedno nebo více antiretrovirových činidel vybraných ze skupiny zahrnující Zidovudin, Lamivudin, Stavudin, DMP-266, Rítonavir, Nelfinavir, Abacavir, Indinavir, 141-W94, Delavirdin a Saquinavir a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.

V jednom provedení předkládaného vynálezu obsahuje prostředek sloučeninu A a jedno, dvě nebo tři antiretrovirová • 99 činidla vybraná ze skupiny zahrnující Zidovudin, Lamivudin,

Stavudín, DMP-266, Ritonavir, Nelfinavir, Abacavir, Indinavir,

141-W94, Delavirdin a Saquinavir a jejích farmaceuticky přijatelné soli a estery.

Předkládaný vynález se týká prostředku obsahujícího sloučeninu A a jedno nebo dvě z výše uvedených antiretrovirových činidel a jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo esterů.

Přesněji se vynález týká prostředku obsahujícího sloučeninu A a jedno z výše uvedených antiretrovirových činidel.

Výhodnými provedeními předkládaného vynálezu jsou prostředky obsahující: (1) sloučeninu A, Zidovudin a Lamivudin; (2) sloučeninu A, Stavudin a Lamivudin; (3) sloučeninu A a DMP-266; (4) sloučeninu A a Ritonavir; (5) sloučeninu A a Nelfinavir;

(6) sloučeninu A a Abacavir; (7) sloučeninu A a Indinavir; (8) sloučeninu A a 141-W94; (9) sloučeninu A a Delavirdin.

Jiným výhodným provedením vynálezu je prostředek obsahující (a) sloučeninu A nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester a (b) sloučeninu vybranou ze skupiny zahrnující Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Delavirdin, 141-W94 a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery. Sloučenina (b) je výhodně vybrána ze skupiny skládající se z Indinaviru, Ritonaviru a jejich farmaceuticky přijatelných solí a nejlépe je touto sloučeninou Indinavir nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester. Zejména výhodný je prostředek, ve kterém (a) je síranová sůl sloučeniny A a (b) je síranová sůl Indinaviru. Bylo zjištěno, že uvedené sloučeniny (b), když jsou použity v kombinaci se sloučeninou A, mohou zvyšovat plasmatickou koncentraci sloučeniny A na úroveň, při které má ·· ·

9 9999

9 4 • 9 9 4

9 9 99 •94

4 významnou antivirovou aktivitu. Sloučenina A je účinný inhibitor proteasy, který má přibližně dvakrát vyšší účinnost než Indinavir proti přirozenému typu HIV-1 a přibližně stejnou účinnost vůči jiným variantám HIV-1 v in vitro testech (například CIC95 sloučenina A = 25 nM proti přirozenému HIV 1 a Indinavir má 50 nM, v testu šíření buněk, který je popsán v US 5646148). Neočekávaně bylo zjištěno, že podání sloučeniny A u člověka vede k dosažení velmi nízkých koncentrací sloučeniny A ve srovnání s koncentracemi dosaženými při podání srovnatelných dávek Indínaviru. Dále, při testování farmakokinetiky na lidských subjektech byly zjištěny značné rozdíly v plasmatických koncentracích sloučeniny Á mezi jedinci, kde tyto rozdíly byly mnohem větší, než rozdíly pozorované pro Indinavir.

Problémy s nízkou plasmatickou koncentrací a značnou variabilitou plasmatických koncentrací mezi jedinci pro sloučeninu A byl vyřešen současným podáním sloučeniny A s Indinavirem. Toto řešení bylo důsledkem následujících zjištění:

(i) sloučenina A má nízkou afinitu k CYPIIIA4, enzymu, který jí metabolizuje; t.j. ICso sloučeniny A pro in vitro inhibici CYPIIIA4 = 30 μΜ. Naopak, Indinavir má významně vyšší afinitu pro CYPIIIA4 (ICso = 0,2 μΜ) ;

(ii) kromě neočekávaně nízkých plasmatických koncentrací sloučeniny A ve srovnání s koncentracemi dosaženými při srovnatelných dávkách Indinaviru bylo také neočekávaně zjištěno, že podání postupně se zvyšujících dávek sloučeniny A člověku vede k vyššímu než předpokládanému zvýšení plasmatických koncentrací.

Tato zjištění vedla k teorii, že velmi nízké plasmatické koncentrace a vysoká variabilita plasmatických koncentrací mezi jedinci při podání sloučeniny A člověku jsou způsobeny rychlým

Φφφ

ΦΦ φ • φ φ • · φ φ • φ φφφφ • φ φ • Φ φφ • φ φ φ φ φ φ φ • φ φ φ • φ φ φ φφ φφ metabolizováním léku před vstupem do systémové cirkulace, které je provedeno CYPIIIA4. Tato teorie vedla k hypotéze, že současné podání jiné sloučeniny s vyšší afinitou k CYPIIIA4, jako je například Indinavir, může inhibovat metabolizování sloučeniny A v takovém rozsahu, že může být dosaženo vyšších plasmatických koncentrací sloučeniny A, které jsou dostatečné pro významnou antivirovou aktivitu. Bez vazby na jakoukoliv uvedenou teorii nebo hypotézu bylo skutečně zjištěno, že použití Indinaviru v kombinaci se sloučeninou A významně zvyšuje plasmatické koncentrace sloučeniny A a také výrazně snižuje variace plasmatické koncentrace sloučeniny A mezi jedinci.

Ritonavir, Nelfinavir, Delavirdin a 141-W94 mohou také účinkovat jako inhibitory CAPIIIA a proto mohou inhibovat metabolismus sloučeniny A, což vede k dosažení vyšších plasmatických koncentrací a menších inter-individuálních variací sloučeniny A.

Dalším zejména výhodným provedením vynálezu je prostředek obsahující (a) sloučeninu A nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester a (b) Indinavir nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester, kde uvedený prostředek má hmotnostní poměr sloučeniny A k Indinaviru v rozmezí od přibližně 15:1 do přibližně 1:15. V jiném provedení je hmotnostní poměr sloučeniny A k Indinaviru v rozmezí od přibližně 1:10 do přibližně 10:1, nebo od přibližně 8:1 do přibližně 1:8, nebo od přibližně 6:1 do přibližně 1:6, nebo od přibližně 4:1 do přibližně 1:4, nebo od přibližně 2:1 do přibližně 1:2, nebo od přibližně 1,5:1 do přibližně 1:1,5.

Ještě jiným zejména výhodným provedením vynálezu je prostředek obsahující (a) sloučeninu A nebo její farmaceuticky ·· ···· ·· ·· • · ·

·· · • * · • · · · • · · ·· · • · · přijatelnou sůl nebo ester a (b) Indinavir nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester, kde uvedený prostředek má hmotnostní poměr sloučeniny A k Indinaviru v rozmezí od přibližně 1:1 do přibližně 10:1. V jiných provedeních je hmotnostní poměr sloučeniny A k Indinaviru v rozmezí od přibližně 1:1 do přibližně 8:1, nebo od přibližně 1:1 do přibližně 6:1, nebo od přibližně 1:1 do přibližně 5:1, nebo od přibližně 1:1 do přibližně 4:1 (například od přibližně 3:2 d přibližně 3:1), nebo od přibližně 1:1 do přibližně 2:1 (například přibližně 1,5:1), nebo od přibližně 1:1 do přibližně 1,5:1.

V jiných výhodných provedení předkládaný vynález obsahuje prostředky, které obsahují: (1) sloučeninu A, Indinavir, Zidovudin a Lamivudin; (2) sloučeninu A, Indinavir, Stavudin a Lamivudin; (3) sloučeninu A, Indinavir a DMP-266; (4) sloučeninu A, Indinavir a Delavirdin; a (5) sloučeninu A, Indinavir a Saquinavir. V těchto provedeních mohou být místo jakékoliv jedné nebo více sloučeniny použity jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo estery. V dalším aspektu těchto provedení může být hmotnostní poměr sloučeniny A k Indinaviru jakýkoliv hmotnostní poměr uvedený v předchozích dvou odstavcích.

Vynález také obsahuje způsob pro prevenci infekce HIV nebo pro léčbu infekce HIV nebo pro prevenci nebo léčbu AIDS nebo ARC, který obsahuje podání terapeuticky účinného množství jakéhokoliv prostředku uvedeného výše jedinci, který potřebuje takovou léčbu.

Vynález dále obsahuje způsob pro inhibici HIV proteasy, který obsahuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny

A a jednoho nebo více antiretrovirových činidel vybraných ze • to · • ♦· • · to · ·· to··· ♦ · • · • · • · «

• · skupiny zahrnující Zidovudin, Lamivudin, Stavudin, DMP-266,

Rítonavir, Nelfinavir, Abacavir, Indinavir, 141-W94 nebo

Delavirdin a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery, jedinci, který potřebuje takovou léčbu.

Vynález dále obsahuje způsob pro inhibici HIV proteasy, který obsahuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny A a Indinaviru jedinci, který potřebuje takovu léčbu. V dalším aspektu těchto způsobů může být hmotnostní poměr sloučeniny A k Indinaviru jakýkoliv hmotnostní poměr uvedený výše. Dále, v těchto způsobech mohou být místo jakékoliv jedné nebo více sloučeniny použity jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo estery.

Vynález dále obsahuje způsoby pro inhibici HIV proteasy, které obsahují podání terapeuticky účinného množství: (1) sloučeniny A, Indinaviru, Zidovudinu a Lamivudinu; (2) sloučeniny A, Indinaviru, Stavudinu a Lamivudinu; (3) sloučeniny A, Indinaviru a DMP-266; (4) sloučeniny A,

Indinaviru a Delavirdinu; a (5) sloučeniny A, Indinaviru a Saquinaviru. V těchto způsobech mohou být místo jakékoliv jedné nebo více sloučeniny použity jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo estery. V dalším aspektu těchto způsobů může být hmotnostní poměr sloučeniny A k Indinaviru jakýkoliv hmotnostní poměr uvedený výše.

Příkladem vynálezu je způsob pro inhibici reversní transkriptasy HIV, který obsahuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny A a jedné nebo více z výše uvedených antiretrovirových činidel jedinci, který potřebuje takovou léčbu.

• 9

4 ···« ·· •

• »

4 9

4 4

4 9 • · · • ·

Jiným příkladem vynálezu je způsob pro inhibici reversní transkriptasy HIV, který obsahuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny A, Indinaviru a volitelně Saquinaviru, a jednoho nebo více z Zidovudinu, Stavudinu, Lamivudinu, DMP-266, Abacaviru a Delavirdinu. V těchto způsobech mohou být místo jakékoliv jedné nebo více sloučeniny použity jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo estery. V dalším aspektu těchto způsobů může být hmotnostní poměr sloučeniny A k Indinaviru jakýkoliv hmotnostní poměr uvedený výše.

Ilustrativním příkladem vynálezu je způsob pro prevenci infekce HIV nebo pro léčbu infekce HIV nebo pro prevenci nebo léčbu AIDS nebo ARC, který obsahuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny A a jednoho nebo více z výše uvedených antiretrovirových činidel jedinci, který potřebuje takovou léčbu.

Přesnějším ilustrativním příkladem vynálezu je způsob pro prevenci infekce HIV nebo pro léčbu infekce HIV nebo pro prevenci nebo léčbu AIDS nebo ARC, který obsahuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny A, Zidovudinu a Lamivudinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo esterů jedinci, který potřebuje takovou léčbu.

Dalším ilustrativním příkladem vynálezu je způsob pro prevenci infekce HIV nebo pro léčbu infekce HIV nebo pro prevenci nebo léčbu AIDS nebo ARC, který obsahuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny A a DMP-266, nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí nebo esterů jedinci, který potřebuje takovou léčbu.

Dalším ilustrativním příkladem vynálezu je způsob pro prevenci infekce HIV nebo pro léčbu infekce HIV nebo pro • 0 ··*» * 0

0

0

0 • 0 • 0

0 prevenci nebo léčbu AIDS nebo ARC, který obsahuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny A a Indinaviru, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo esterů jedinci, který potřebuje takovou léčbu.

V» * * « • 0 0 « » · 0000 » • · 0 ·· 0 «

0»

Ještě dalším ilustrativním příkladem vynálezu je způsob pro prevenci infekce HIV nebo pro léčbu infekce HIV nebo pro prevenci nebo léčbu AIDS nebo ARC, při kterém je jedinci, který potřebuje takovou léčbu, podáno terapeuticky účinné množství (a) sloučeniny A nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru a (b) Indinaviru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru, kde uvedený prostředek má hmotnostní poměr sloučeniny A k Indinaviru v rozmezí od přibližně 15:1 do přibližně 1:15. V jiném provedení tohoto způsobu je hmotnostní poměr sloučeniny A k Indinaviru v rozmezí od přibližně 1:10 do přibližně 10:1, nebo od přibližně 8:1 do přibližně 1:8, nebo od přibližně 6:1 do přibližně 1:6, nebo od přibližně 4:1 do přibližně 1:4, nebo od přibližně 2:1 do přibližně 1:2, nebo od přibližně 1,5:1 do přibližně 1:1,5.

Ještě dalším ilustrativním příkladem vynálezu je způsob pro prevenci infekce HIV nebo pro léčbu infekce HIV nebo pro prevenci nebo léčbu AIDS nebo ARC, při kterém je jedinci, který potřebuje takovou léčbu, podáno terapeuticky účinné množství (a) sloučeniny A nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru a (b) Indinaviru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru, kde uvedený prostředek má hmotnostní poměr sloučeniny A k Indinaviru v rozmezí od přibližně 1:1 do přibližně 10:1. V jiném provedení tohoto způsobu je hmotnostní poměr sloučeniny A k Indinaviru v rozmezí od přibližně 1:1 do přibližně 8:1, nebo od přibližně 1:1 do přibližně 6:1, nebo od přibližně 1:1 do přibližně 5:1, nebo od přibližně 1:1 do přibližně 4:1 (například od přibližně 3:2 d přibližně 3:1), ·* ·»·· • » · · • · · « « • · ···· « a • · · ·

nebo od přibližně 1:1 do přibližně 2:1 (například přibližně

1,5:1), nebo od přibližně 1:1 do přibližně 1,5:1.

Ještě dalším ilustrativním příkladem vynálezu je způsob pro prevenci infekce HIV nebo pro léčbu infekce HIV nebo pro prevenci nebo léčbu AIDS nebo ARC, pří kterém je jedinci, který potřebuje takovou léčbu, podáno terapeuticky účinné množství:

(1) sloučeniny A, Indinaviru, Zidovudinu a Lamivudinu; (2) sloučeniny A, Indinaviru, Stavudinu a Lamivudinu; (3) sloučeniny A, Indinaviru a DMP-266; (4) sloučeniny A,

Indinaviru a Delavirdinu; a (5) sloučeniny A, Indinaviru a Saquinaviru. V těchto způsobech mohou být místo jakékoliv jedné nebo více sloučeniny použity jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo estery. V dalším aspektu těchto způsobů může být hmotnostní poměr sloučeniny A k Indinaviru jakýkoliv hmotnostní poměr uvedený výše.

Příkladem vynálezu je způsob pro prevencí infekce HIV nebo pro léčbu infekce HIV nebo pro prevenci nebo léčbu AIDS nebo ARC, při kterém je jedinci, který potřebuje takovou léčbu, podáno terapeuticky účinné množství sloučeniny A, Stavudinu a Lamivudinu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo esterů.

Příkladem vynálezu je použití sloučeniny A a jednoho nebo více antiretrovirových činidel vybraných ze skupiny skládající se ze Zidovudinu, Lamivudinu, Stavudinu, DMP-266, Ritonaviru, Nelfinaviru, Abacaviru, Indinaviru, 141-W94 a Delavirdinu a jejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů pro přípravu léku pro léčbu infekce HIV a/nebo AIDS, který obsahuje účinné množství sloučeniny A a jedno nebo více z výše uvedených antiretrovirových činidel a jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo esterů, dohromady nebo samostatně.

• ·

999 9

Jiným příkladem vynálezu je použití sloučeniny A nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru a Indinaviru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru pro přípravu léku pro léčbu infekce HIV a/nebo AIDS, který obsahuje účinné množství sloučeniny A nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru a Indinaviru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru. V jiném aspektu tohoto použití může být hmotnostní poměr sloučeniny A k Indinaviru v léku jakýkoliv hmotnostntí poměr uvedený výše. Dalším aspektem je použití sloučeniny A a Indinaviru s jedním nebo více z dalších antivirových činidel uvedených výše.

Konkrétním příkladem vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu A a jedno nebo více antiretrovirových činidel vybraných ze skupiny skládající se ze Zidovudinu, Lamivudinu, Stavudinu, DMP-266, Ritonaviru, Nelfinaviru, Abacaviru, Indinaviru, 141-W94 a Delavirdinu a jejích farmaceuticky přijatelných solí a esterů, a farmaceuticky přijatelný nosič. Předkládaný vynález také obsahuje farmaceutický prostředek vyrobený smísením sloučeniny A a jednoho nebo více z výše uvedených antiretrovirových činidel a jejich farmaceuticky přijatelných solí s farmaceuticky přijatelným nosičem. Dále předkládaný vynález obsahuje způsob přípravy farmaceutických prostředků obsahující smísení sloučeniny a jednoho nebo více z výše uvedených antiretrovirových činidel a farmaceuticky přijatelného nosiče.

Přesnějším příkladem vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu A, Zidovudin a Lamivudin nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo estery, a farmaceuticky přijatelný nosič.

Ilustrativním příkladem vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu A a DMP-266 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo estery, a farmaceuticky přijatelný nosič.

• ftftft · · · · · · · • · ···· ftft ftft ·· · · · •ftft ··· ···· • · · ftft · ftft · ·

Jiným ilustrativním příkladem vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu A a Indinavir nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo estery, a farmaceuticky přijatelný nosič.

Ještě jiným ilustrativním příkladem vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující (a) sloučeninu A nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester; (b) Indinavir nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester; a (c) farmaceuticky přijatelný nosič; kde prostředek má hmotnostní poměr sloučeniny A k Indínaviru v rozmezí od přibližně 15:1 do přibližně 1:15. V jiném ilustrativním provedení farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu je hmotnostní poměr sloučeniny A k Indinaviru v rozmezí od přibližně 1:10 do přibližně 10:1, nebo od přibližně 8:1 do přibližně 1:8, nebo od přibližně 6:1 do přibližně 1:6, nebo od přibližně 4:1 do přibližně 1:4, nebo od přibližně 2:1 do přibližně 1:2, nebo od přibližně 1,5:1 do přibližně 1:1,5.

Ještě jiným ilustrativním příkladem vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující (a) sloučeninu A nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester; (b) Indinavir nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester; a (c) farmaceuticky přijatelný nosič; kde prostředek má hmotnostní poměr sloučeniny A k Indinaviru v rozmezí od přibližně 1:1 do přibližně 10:1. V jiném ilustrativním provedení farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu je hmotnostní poměr sloučeniny A k Indinaviru v rozmezí od přibližně 1:1 do přibližně 8:1, nebo od přibližně 1:1 do přibližně 6:1, nebo od

I

9 • 9 9

9999 9 9 přibližně 1:1 do přibližně 5:1, nebo od přibližně 1:1 do přibližně 4:1 (například od přibližně 3:2 do přibližně 3:1), nebo od přibližně 1:1 do přibližně 2:1 (například přibližně 1,5:1), nebo od přibližně 1:1 do přibližně 1,5:1.

Ještě jiným, ilustrativním příkladem vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující: (1) sloučeninu A, Indinavir, Zidovudin, Lamivudin a farmaceuticky přijatelný nosič; (2) sloučeninu A, Indinavir, Stavudin, Lamivudin a farmaceuticky přijatelný nosič; (3) sloučeninu A, Indinaviru, DMP-266 a farmaceuticky přijatelný nosič; (4) sloučeninu A, Indinavir, Delavirdinu a farmaceuticky přijatelný nosič; a (5) sloučeninu A, Indinavir, Saquinavir a farmaceuticky přijatelný nosič. V těchto prostředcích mohou být místo jakékoliv jedné nebo více sloučeniny použity jejích farmaceuticky přijatelné soli nebo estery. V dalším aspektu těchto prostředků může být hmotnostní poměr sloučeniny A k Indinaviru jakýkoliv hmotnostní poměr uvedený výše.

Příkladem vynálezu je prostředek připravený smísením sloučeniny A s jedním nebo více antivirovými činidly vybranými ze skupiny skládající se ze Zidovudinu, Lamivudinu, Stavudinu, DMP-266, Ritonaviru, Nelfinaviru, Abacaviru, Indinaviru, 141W94 a Delavirdinu a jejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů.

Vynález také obsahuje způsob přípravy prostředku obsahující smísení sloučeniny A s jedním nebo více antivirovými činidly vybranými ze skupiny skládající se ze Zidovudinu, Lamivudinu, Stavudinu, DMP-266, Ritonaviru, Nelfinaviru, Abacaviru, Indinaviru, 141-W94 a Delavirdinu a jejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů.

• ·

• · · ·· ···· • · · 4 4 · • · · · · · · • ······· · · • · · · * ·

9 99 4

Vynález také obsahuje způsob přípravy prostředku obsahující smísení (a) sloučeniny A nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru; (b) Indinaviru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru; kde prostředek má hmotnostní poměr sloučeniny A k Indinaviru v rozmezí od přibližně 15:1 do přibližně 1:15. V dalších aspektech způsobu je hmotnostní poměr sloučeniny A k Indinaviru v rozmezí od přibližně 10:1 do přibližně 1:10, nebo od přibližně 8:1 do přibližně 1:8, nebo od přibližně 6:1 do přibližně 1:6, nebo od přibližně 4:1 do přibližně 1:4, nebo od přibližně 2:1 do přibližně 1:2, nebo od přibližně 1,5:1 do přibližně 1:1,5.

Dále vynález obsahuje způsob přípravy prostředku obsahující smísení (a) sloučeniny A nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru; (b) Indinaviru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru; kde prostředek má hmotnostní poměr sloučeniny A k Indinaviru v rozmezí od přibližně 1:1 do přibližně 10:1. V dalších aspektech způsobu je hmotnostní poměr sloučeniny A k Indinaviru v rozmezí od přibližně 1:1 do přibližně 8:1, nebo od přibližně 1:1 do přibližně 6:1, nebo od přibližně 1:1 do přibližně 5:1, nebo od přibližně 1:1 do přibližně 4:1 (například od přibližně 3:2 do přibližně 3:1), nebo od přibližně 1:1 do přibližně 2:1 (například přibližně 1,5:1), nebo od přibližně 1:1 do přibližně 1,5:1.

Předkládaný vynález se týká kombinování určitých sloučenin nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí při inhibici HIV proteasy, při inhibici HIV reversní transkriptasy, při prevenci nebo léčbě infekce HIV a při prevenci nebo léčbě syndromu získané imunodeficience (AIDS). Kombinace jsou definovány dále:

• · · · · · · • ·· · ··

Sloučenina A a jedno nebo více antiretrovirových činidel vybraných ze skupiny skládající se ze Zidovudinu, Lamivudinu,

Stavudinu, DMP-266, Ritonaviru, Nelfinaviru, Abacaviru,

Indinaviru, 141-W94 a Delavirdinu a jejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů. Výhodně obsahuje kombinace sloučeninu A a jedno, dvě nebo tři tato antiretrovirová činidla. Lépe obsahuje kombinace sloučeninu A a jedno nebo dvě tato antiretrovirová činidla.

Kombinace také zahrnuje sloučeninu A, Indinavir a Saquinavir nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester jedné nebo více z výše uvedených sloučenin.

Kombinace podle předkládaného vynálezu mohou poskytnout synergní nebo jiné neočekávané účinky a výhody.

Termín sloučenina A, jak je zde použit, označuje N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4-(S) -hydroxy-5-(1- (4-(2-benzo[b]furanylmethyl)-2(S)-Ν'-(t-butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentenamid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl:

Sloučenina A

Sloučenina A a její použitelnost jako inhibitoru HIV proteasy je popsána v U.S. patentu č. 5646148, uděleném

8.7.1997. Sloučenina A je syntetizována postupem podle U.S.

• ft ··*· • · · · * • · · · · · ft ······· · · • ftft · · · • ft · ftft · • ft ·· • ftft · • · · · • ftft · • · · 4 • · · · patentu č. 5646148 nebo postupem podrobněji popsaným v předkládaném vynálezu.

Zidovudin je 3'-azido-3'-deoxythymidin a je také známý jako AZT a Retrovir®.

CH<

Zidovudin

Zidovudin je nukleosidový inhibitor současné době používaný pro léčbu AIDS Burroughs-Wellcome jako RETROVIR®.

reversní transkriptasy v Je komerčně dostupný od

Stavudin je 2',3'-didehydro-3'-deoxythymidin, též známý jako 2',3'-dihydro-3'-deoxythymidin, d4T a ZERIT®.

Stavudin je nukleosidový inhibitor reversní transkriptasy v současné době používaný pro léčbu AIDS. Je komerčně dostupný od

Bristol-Myers Squibb jako ZERIT®.

Lamivudin je (2R-cis)-4-amino-l-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]-2(IH)-pyrimidinon, též známý jako (-)-l• 9 9 99 9

9 9 • 9 9

9 * 9 9

9 9

-[(2R, 5S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosin, 3TC a

EPIVIR®.

Lamivudin je nukleosidový inhibitor současné době používaný pro léčbu AIDS reversní transkriptasy v Je komerčně dostupný od

Glaxo Wellcome jako EPIVIR®.

DMP-266 je (-)-6-chlor-4-cyklopropylethynyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-on, též známý

DMP-266 je nenukleosidový inhibitor reversní transkriptasy HIV. DMP-266 a jeho použitelnost jako inhibitoru HIV reversní transkriptasy je popsán v U.S. patentu č. 5519021, uděleném

21.5.1996, který koresponduje PCT Mezinárodní patentové přihlášce WO 95/20389, publikované 3.8.1995. DMP-266 může být syntetizován způsobem podle U.S. patentu č. 5633405, uděleného

27.5.1997. Dále, asymetrická syntéza enantiomerického benzoxazinonu je popsána v Thompson et al., Tetrahedron Letters 1995, 36: 8937-40, stejně jako v PCT přihlášce WO 96/37457, která byla publikována 28.11.1996.

Ritonavir je 5-thiazolylmethylester kyseliny [5S• 9 9 9 9 9 • 9 9 9

9 9

99

-(5R*, 8R*,10R*,11R*)]-10-hydroxy-2-methyl-5-1-methylethyl) —1—[2— (1-methylethyl) 4-thiazolyl]-3, β-dioxo-8,11-bis(fenylmethyl)-2,4,7,12-tetraazatridekan-13-ové, též známý jako 5-thiazolylmethyl[ (aS)-a-[ (1S, 3S)-l-hydroxy-3-[ (2S) —2—[3—[ (2-isopropyl4-thiazolyl) methyl]-3-me thylureido]-3-methylbutyramido]-4-fenylbutyl]fenethyl]karbamat a NORVIR®.

Rítonavir

Ritonavír je inhibitor HIV proteasy v současné době používaný pro léčbu AIDS. Je komerčně dostupný od Abbott jako NORVIR®.

Nelfinavir je [3S-[2(2S*,3S*),3a,4ab,8ab]]-N-(l,l-dime thyl ethyl) dekahydro-2-[2-hydroxy-3-[ [3-hydroxy-2-methylbenzoyl) amino]-4- (fenylthio) butyl]-3-isochinolinkarboxamid, monomethansulfonat, též známý jako (3S, 4aS, 8aS)-N-terc-butyl-2-[(2R,3R)-3-(3,2-crestoamido)-2-hydroxy-4- (fenylthio) butyl]dekahydro-3-isochinolinkarboxamid, monomethansulfonat a VIRACEPT®.

·· · ftft ··· · ·4

4 4 · • 4 4 9

4 4 4

4 4 4

4 44 • · · · · ·

4 4 9 · 9 · • ······· · « • · 4 9 9 9

4 44 «

Nelfinavir

Nelfinavir je pro léčbu AIDS a inhibitor HIV proteasy, který byl schválen FDA je dostupný od Agouron.

Abacavir je (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9Hpurin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanol, též známý jako 1592U89.

Abacavir je nenukleosidový inhibitor reversní transkriptasy, který je v současnosti schvalován FDA. Abacavir může být připraven způsobem podle EP 0434450, publikovaného 26.6.1991.

Indinavir je N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2-2(R)fenylmethyl-4-(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-pyridilmethyl)-2(S)-Ν'- (tbutyl-karboxamido)-piperazinyl))-pentenamid, též známý jako CRIXIVAN®.

Indinavir • t

4444 • ·

4 « · 9499

4

4

Indinavir

Indinavir je inhibitor HIV proteasy v současnosti používaný pro léčbu AIDS. Indinavir je aktivním činidlem v preparátu CRIXIVAN® (indinavirsulfat) a je komerčně dostupný od Merck and Co., Inc.

141-W94 je 4-amino-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)-butyl) -N-isobutyl-benzensulfonamid, též známý jako sloučenina 168 a amprenavir.

CH(CH₃)₂

141-W94

141W94 je inhibitor aspartylproteasy, který může být připraven postupem popsaným v U.S. patentu č. 5585397, který byl udělen 19.12.1996.

Delavirdin je 1—[3—[ (1-methylethyl) amino]-2-pyridinyl]-4-[[5-[ (methylsulfonyl) amíno]-lH-indol-2-yl]karbonyl]piperazin, též známý jako U-90152.

0 0 0 0 * 0 » 0 • 000

Η

Delavirďme • · 0 0 ·

0 0 0 • 0 00

Delavirdin je nenukleosidový inhibitor reversní transkriptasy, který může být připraven postupem popsaným v PCT Mezinárodní patentové přihlášce č. WO 91/09849, publikované 11.7.1991.

Saquinavir je N-terc-butyl-dekahydro-2-[2 (R) -hydroxy-4fenyl-3 (S) -[[N- (2-chinolylkarbonyl) -L-asparaginyl]amino]butyl]-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid, též známý jako INVIRASE®. Saquinavir je inhibitor HIV proteasy, který byl schválen FDA pro léčbu AIDS. Saquinavir může být připraven způúsobem podle U.S. 5196438, který byl udělen 23.3.1993. INVIRASE® (saquinavirmesylat) je dostupný od Roche

Laboratories.

Ve způsobech léčby podle předkládaného vynálezu označuje termín jedinec” zvíře, lépe savce, nejlépe člověka, který je předmětem léčby, pozorování nebo pokusu.

Termín terapeuticky účinné množství, jak je zde použit, označuje množství aktivní sloučeniny nebo farmaceutického činidla, které vyvolává biologickou nebo medicínskou odpověď ve tkáni, systému, zvířeti nebo člověku, která je zamýšlena výzkumníkem, veterinářem, lékařem nebo jiným klinikem a která spočívá ve zmírnění příznaků léčeného onemocnění. Protože se předkládaný vynález týká prostředků obsahujících dvě nebo více činidla je terapeuticky účinné množství množství kombinace činidel, jejichž kombinovaný účinek vyvolává požadovanou biologickou nebo medicínskou odpověď. Například, terapeuticky účinné množství prostředku obsahujícího sloučeninu A a DMP-266 bude množství sloučeniny A a množství sloučeniny DMP-266, kde tato množství mají dohromady účinek, který je terapeuticky účinný.

Jak je zde použit, označuje termín prostředek výrobek obsahující specifické složky ve specifických množstvích, stejně jako jakýkoliv výrobek, který vznikl, přímo nebo nepřímo, v důsledku kombinování specifických složek ve specifických množstvích.

to* r • · » • to to · • ···*· tototo ·· to toto »··»» • · · • to to • to ·· to · · to · · ·· • «· « t ·· to ·· ·· to • ·· · to· ··

Farmaceuticky přijatelné soli podle předkládaného vynálezu (ve formě prostředků rozpustných ve vodě nebo v oleji nebo ve formě dispergovatelných prostředků) zahrnují běžné netoxické soli nebo kvartérní amonné soli, které jsou tvořeny, například, za použití anorganických nebo organických kyselin nebo baží. Příklady takových adičních solí s kyselinami jsou acetat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, benzensulfonát, bisulfat, butyrat, citrát, kamforat, kamforsulfonat, cyklopentanpropionat, diglukonat, dodecylsíran, ethansulfonat, fumarat, glukoheptanoat, glycerfosfat, hemísulfat, heptanoat, hexanoat, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2hydroxyethansulfonat, laktat, maleinan, methansulfonát, 2naftalensulfonat, nikotinat, šťavelan, pamoat, pektinat, persíran, 3-fenylpropionat, pikrat, pivalat, propionat, jantaran, vinan, thiokyanatan, tosylat a undekanoat. Mezi bazické soli patří amonné soli, soli alkalických kovů jako jsou sodné a draselné soli, soli kovů alkalických zemin, jako jsou vápenaté a hořečnaté soli, soli s organickými bázemi jako jsou dicyklohexylaminové soli, N-methyl-D-glukamin a soli s aminokyselinami jako je arginin, lysin atd. Dále, bazické skupiny obsahující dusík mohou být kvarternizovány za použití ftft · ft ftft ft ftftft ft · ftft*r ft· * <

ftftft 1»·· • ftft ftft a **» ···· ft · · • ftft ftft ·· ftft vft · • ft · t· · • · ft ·· činidel jako jsou nižší alkylhalogenidy, jako je methyl-, ethyl·-, propyl- a butylchlorid, -bromid a -jodid; dialkylsulfaty, jako například dimethyl-, diethyl- a dibutylsulfat; diamylsulfaty; halogenigy s dlouhým řetězcem jako je decyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchlorid, -bpromid a -jodid; aralkylhalogenidy jako je benzyl- a fenethylbromid a další. Mezi další farmaceuticky přijatelné soli patří sulfátová sůl ethanolatu a sulfátové soli.

Farmaceuticky přijatelné soli podle předkládaného vynálezu zahrnují kombinace, ve kterých je jedna složka ve formě farmaceuticky přijatelné soli; kombinace, ve kterých jsou všechny složky ve formě farmaceuticky přijatelné soli; kombinace, ve kterých je jedna nebo více složek ve formě farmaceuticky přijatelné soli, zatímco ostatní složky jsou ve formě volné baze; nebo farmaceuticky přijatelné soli kombinovaných složek (t.j. soli kombinace). V jednom provedení předkládaného vynálezu je použita sulfátová sůl kombinace.

Farmaceuticky přijatelné estery podle předkládaného vynálezu jsou netoxické estery, výhodně alkylestery, jako jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl nebo pentylestery, z nichž nejvýhodnější je methylester. Nicméně, pokud je vhodné, mohou být použity i jiné estery, jako je fenyl-Cl-5-alkyl.

Esterifikace alkoholů, jako je sloučenina A podle předkládaného vynálezu, je provedena různými běžnými postupy, včetně reakce alkoholové skupiny s vhodným anhydridem, karboxylovou kyselinou nebo chloridem kyseliny. Tyto reakce, stejně jako jiné metody pro esterifikaci alkoholů, jsou v oboru dobře známé.

99 9

9 • · · 9 ·

9 9 9 9 9 • 9999999 9

Reakce alkoholu s vhodným anhydridem je provedena za přítomnosti acylačního katalyzátoru, jako je 4-DMAP (4dimethylaminopyridin, též známý jako N,N-dimethylaminopyridin), pyridinu nebo 1,8-bis[dimethylamino]naftalenu.

Reakce alkoholu s vhodnou karboxylovou kyselinou je provedena v přítomnosti dehydratačního činidla a volitelně za přítomnosti acylačního katalyzátoru. Dehydratační činidlo, které řídí reakci odstraňováním vody, je vybráno z dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) , l-[3-dimethylaminopropyl]-3ethylkarbodiimidu (EDC) nebo jiných dehydratačních činidel rozpustných ve vodě.

Alternativně, reakce alkoholu s vhodnou karboxylovou kyselinou může také vést k esterifikaci, pokud je provedena za přítomnosti anhydridu kyseliny trifluoroctové a volitelně pyridinu. Další variantou je reakce alkoholu s vhodnou karboxylovou kyselinou za přítomnosti N,N-karbonyldiimidazolu s pyridinem.

Reakce alkoholu s chloridem kyseliny je provedena pomocí acylačního katalyzátoru, jako je 4-DMAP nebo pyridin.

Selektivní esterifikace sloučeniny A je provedena pomocí různých v oboru známých způsobů. V jednom způsobu je alkohol nejprve esterifikován za použití trichlorethylového derivátu (například monotrichlorethylsukcinatu). Po chromatografické izolaci výhodného esteru je provedena redukční eliminace trichlorethylové skupiny pomocí reakce se zinkovým prachem v kyselině octové. Alternativně, jinou metodou selektivní esterifikace je hydrolýza bis-esteru.

• · • ·

Je třeba si uvědomit, že pokud není výslovně uvedeno jinak, označuje výraz sloučenina použitá v kombinaci podle předkládaného vynálezu volnou sloučeninu, její farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo její farmaceuticky přijatelný ester.

Kombinace sloučenin podle předkládaného vynálezu je použitelná pro inhibici HIV proteasy, inhibici HIV reversní transkriptasy, prevenci nebo léčbu infekce virem lidské imunodeficience (HIV) a prevenci nebo léčbu patologických stavů vzniklých v důsledku této infekce, jako je AIDS. Léčba AIDS nebo prevence nebo léčba infekce HIV je definována jako léčba široké škály stavů souvisejících s HIV infekcí: AIDS, ARC, jak symptomatických, tak asymptomatických a skutečné nebo potenciální expozice HIV. Například, sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné pro léčbu infekce HIV po předpokládané expozici HIV infekci, ke které došlo například transfusí krve, výměnou tělesných tekutin, kousnutím, náhodným vpichem jehly nebo kontaminací pacientovou krví během chirurgického výkonu.

Pro tyto účely mohou být kombinace podle předkládaného vynálezu podány orálně, parenterálně (včetně podkožní injekce, nitrožilní injekce, nitrosvalové injekce, intrasternální injekce nebo infuse), inhalačně ve spreji nebo rektálně, v jednotkové dávkové formě obsahující běžné netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvans a vehikula.

Předkládaný vynález dále obsahuje způsob léčby a farmaceutický prostředek pro léčbu HIV infekce a AIDS. Léčba obsahuje podání farmaceutického prostředku obsahujícího farmaceutický nosič a terapeuticky účinné množství každé sloučeniny kombinace podle předkládaného vynálezu pacientovi, který potřebuje takovou léčbu.

9 9 9

99 r · · <

» 9 9 4

I 9 9 4

9 9

9 9

9 99 9 99 99

Farmaceutické prostředky mohou být ve formě suspenzí, kapslí nebo tablet pro orální podání; nasálních sprejů; sterilních injekčních prostředků, například sterilních injekčních vodných nebo olejových suspenzí; nebo čípků.

Ve způsobu podle předkládaného vynálezu mohou být jednotlivé složky kombinace podány samostatně v různou dobu během terapie, nebo mohou být podány současně v dělených nebo spojených kombinovaných formách. Například, ve dvousložkové kombinaci obsahující inhibitor HIV proteasy, sloučeninu A, a nenukleosidový inhibitor HIV reversní transkriptasy, DMP-266, může být podání DMP-266 provedeno před, po nebo současně s podáním sloučeniny A. Předkládaný vynález proto zahrnuje všechny takové režimy simultáního nebo alternujícího podání a termín podání proto zahrnuje všechny takové způsoby podání.

Ve způsobu podle předkládaného vynálezu jsou kombinace sloučeniny A a Indinaviru, a volitelně jedné nebo více dalších antivirových sloučenin (například Saquinaviru) výhodně podány současně v dělené nebo jediné formě obsahující kombinaci. Jiným výhodným provedením způsobu podle předkládaného vynálezu je podání, výhodně současné podání, kombinace sloučeniny A s Indinavirem s potravou (například potravou s vysokým obsahem tuku). Termín s potravou znamená požití potravy během nebo ne více než jednu hodinu před nebo po podání kombinace skládající se ze sloučeniny A a jedné nebo více antivirových sloučenin.

Pří orálním podání ve formě suspenze jsou tyto prostředky připraveny technikami dobře známými v oboru přípravy farmaceutických prostředků a mohou obsahovat mikrokrystalickou celulosu pro zvětšení objemu, kyselinu alginovou nebo alginat sodný jako suspendační činidlo, methylcelulosu pro zvýšení • · · · • · · · • · · · · • ······· • 99 9 viskozity a sladidla/chuťová korigens známá v oboru. Ve formě tablet s okamžitým uvolňováním mohou tyto prostředky obsahovat mikrokrystalickou celulosu, fosforečnan vápenatý, škrob, stearan hořečnatý a laktosu a/nebo jiné přísady, pojivá, činidla pro zvětšení objemu, činidla podporující rozpadavost, ředidla a kluzná činidla známá v oboru.

Při podání nasálním aerosolem nebo inhalací jsou tyto prostředky připraveny technikami dobře známými v oboru přípravy farmaceutických prostředků a mohou být připraveny jako roztoky v salinickém roztoku, za použití benzylalkoholů nebo jiných vhodných konzervačních činidel, činidel podporujících absorpci pro zvýšení biologické dostupnosti, fluorkarbonů a/nebo jiných solubilízačních nebo disperzních činidel známých v oboru.

Injekční roztoky nebo suspenze mohou být připraveny způsoby v oboru známými, za použití vhodných netoxických, parenterálně přijatelných ředidel nebo rozpouštědel, jako je manitol, 1,3butandiol, voda, Ringerův roztok nebo izotonický roztok chloridu sodného, nebo za použití vhodných disperzních nebo smáčivých a suspendačních činidel, jako jsou sterilní netěkavé oleje, včetně syntetických mono- nebo diglyceridú a mastných kyselin, včetně kyseliny olejové.

Při rektálním podání ve formě čípků mohou být tyto prostředky připraveny smísením léku s vhodnou nedráždivou přísadou, jako jsou kakaové máslo, syntetické glyceridové estery nebo polyethylenglykoly, které jsou v pevném stavu při teplotě okolí, ale která zkapalňují a/nebo rozpouštějí se v rektu za uvolňování léku.

Orální podání prostředku obsahujícího sloučeninu A a

Indinavir nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo estery je výhodně provedeno smísením vhodných množství každé sloučeniny ve formě prášku dohromady, volitelně také s jemně děleným pevným nosičem, a vložení směsi do kapsle, například, z tuhé želatiny. Pevný nosič může obsahovat jednu nebo více substancí, které účinkují jako pojivá, kluzná čindila, činidla podporující rozpadavost, barviva a podobně. Mezi vhodné pevné nosiče patří, například, fosforečnan vápenatý, steran hořečnatý, talek, cukry, laktosa, dextrin, škrob, želatina, celulosa, polyvinylpyrrolidon, vosky s nízkou teplotou tání a iontoměničové pryskyřice.

Orální podání prostředků obsahujících kombinaci sloučeniny A a Indinaviru ve vhodných poměrech může být také provedeno pomocí kapslí obsahujících požadované množství pouze sloučeniny A, volitelně ve směsí s pevným nosičem, a kapsle obsahující pouze požadované množství Indinaviru (například Crixivan® kapsle). Stlačené tablety obsahující sloučeninu A mohou být připraveny uniformním a důkladným smísením aktivní složky s pevným nosičem, jak byl popsán výše, za vzniku směsi mající nezbytné kompresní vlastnosti, a potom stlačením směsi na vhodném přístroji za zisku tablety požadovaného tvaru a velikosti. Odlívané tablety mohou být připraveny odlitím na vhodném přístroji, za použití sloučeniny A ve formě prášku zvlhčené inertním kapalným ředidlem. Orální podání může být také provedeno přípravou lisovaných nebo odlívaných tablet obsahujících sloučeninu A, jak byly popsány, tablet vhodné velikosti pro vložení do standardních kapslí (například kapslí z tuhé želatiny), a potom vložením tablet do kapslí obsahujících vhodné množství Indinaviru ve formě prášku.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podány lidem v dávkových rozmezích specifických pro každou sloučeninu.

Sloučenina A, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo « to to · toto·· toto · to · to · • · ···» «· ·· ·· to· · ··· ··· ···· ·· · ·· · ·· ·· ester, má dávkové rozmezí v řádech 0,02 až 5,0 nebo 10,0 gramů na den (například 0,1 až 10,0 gramů na den), při kterém může být použita pro léčbu nebo prevenci výše uvedených stavů, kdy orální dávky jsou dva- až pět-krát vyšší. Například, infekce HIV je účinně léčena podáním 1,0 až 50 mg sloučeniny A na kg tělesné hmotnosti jednou až čtyřikrát za den. V jiném příkladu může být infekce HIV účinně léčena podáním 2,0 až 200 mg sloučeniny A na kg tělesné hmotnosti jednou až čtyřikrát za den. V jednom výhodném dávkovém režimu jsou každému pacientovi podávány orálně dávky 100-800 mg každých 6 hodin. Zidovudin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester je podán orálně v dávkách v rozmezí od 2,0 do 15,0 mg/kg rozdělených do dvou až čtyřech denních dávek. Výhodně je Zidovudin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester podán orálně v dávce přibližně 300 mg dvakrát denně-nebo 100 mg každé čtyři hodiny za bdělého stavu. Stavudin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester je podán orálně v dávkách v rozmezí od přibližně 0,3 do 0,7 mg/kg rozdělených do dvou až čtyřech denních dávek. Výhodně je Stavudin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester podán orálně každému pacientovi v dávce přibližně 40 mg dvakrát denně, pokud má pacient hmotnost 60 kg nebo vyšší.

Pokud má pacient hmotnost nižší než 60 kg, pak je Stavudin podán orálně v dávce 30 mg dvakrát denně. Lamivudin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester je podán orálně každému pacientovi v dávkách v rozmezí od 2,0 do 10,0 mg/kg rozdělených do dvou až čtyřech denních dávek. Výhodně je Lamivudin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester podán orálně v dávce přibližně 150 mg dvakrát denně. DMP-266 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester je podán orálně každému pacientovi v dávkách v rozmezí 400-800 mg jednou denně nebo 100-500 mg dvakrát denně. Výhodně je DMP-266 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester podán orálně každému pacientovi v dávce 400-800 mg jednou denně nebo 100-500 mg • · · · • · · · · ♦ · · · · · · · • · · · • · · dvakrát denně. Ritonavir nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl je podán orálně v dávkách v rozmezí od 200 do 1000 mg rozdělených do třech denních dávek. Výhodně je Ritonavir nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podán orálně v dávce přibližně 600 mg dvakrát denně. Nelfinavir nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester je podán v dávce přibližně 0,01 mg/kg až přibližně 50 mg/kg tělesné hmotnosti jedné dávce nebo v několika dávkách. Výhodně je denní dávka od přibližně 0,05 mg/kg až přibližně 20 mg/kg tělesné hmotnosti. Lépe je každému pacientovi podáno orálně přibližně 750 mg nelfínaviru ve třech denních dávkách. Abacavir nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, je podán orálně každému pacientovi v dávce v rozmezí od přibližně 3 do přibližně 120 mg/kg tělesné hmotnosti a den, která je podána ve dvou, třech nebo čtyřech denních dávkách. Výhodně je abacavir nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester podán v dávce v rozmezí od 6 do 90 mg/kg tělesné hmotnosti a den, lépe v dávce v rozmezí od 15 do 60 mg/kg tělesné hmotnosti a den, která je podána ve dvou, třech nebo čtyřech denních dávkách. Indinavir nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester je podán orálně každému pacientovi v dávce v rozmezí od přibližně 1,0 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti a den, která je podána v jedné až čtyřech denních dávkách. Výhodně je podáno přibližně 400-600 mg každých šest hodin, nejlépe je podána dávka přibližně-800 mg každých osm hodin. 141-W94 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester je podán orálně každému pacientovi v dávce mezi 1000-1400 mg dvakrát denně nebo mezi 600-1000 mg třikrát denně. Delavirdin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester je podán každému pacientovi v dávce v rozmezí od 200 do 600 mg třikrát denně. Saquinavir nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester je podán v dávce v rozmezí od 200 do 1000 mg třikrát denně. Výhodně je podáno přibližně 400-800 mg každých ·· ···· ·· 00 • 0 · · • 0 0 0 • · 0 0 0 • 0 0 · • 0 00 «0 0 • · 0 · 0

0·· · · · 0000 · · 0 0 • · 0 · · · ·· · ♦· · šest hodin, nejlépe je podána dávka přibližně 600 mg každých osm hodin.

Pokud jsou sloučenina A a Indinavir podány v kombinaci, tak je hmotnostní poměr sloučeniny A k Indinaviru výhodně v rozmezí od přibližně 15:1 do přibližně 1:15, obvykle od přibližně 10:1 do přibližně 1:10, ještě lépe od přibližně 8:1 do 1:8. Také použitelné jsou hmotnostní poměry sloučeniny A k Indinaviru v rozmezí od přibližně 6:1 do přibližně 1:6, nebo od přibližně 4:1 do přibližně 1:4 (například od přibližně 3:1 do přibližně 1:2), nebo od přibližně 2:1 do přibližně 1:2, nebo od přibližně 1,5:1 do přibližně 1:1,5. V jednom aspektu je hmotnost sloučeniny A stejná nebo vyšší než hmotnost Indinaviru a v tomto aspektu je hmotnostní poměr sloučeniny A k Indinaviru výhodně v rozmezí od přibližně 1:1 do přibližně 15:1, obvykle od přibližně 1:1 do přibližně 10:1 a ještě častěji od přibližně 1:1 do přibližně 8:1. Také jsou použitelné hmotnostní poměry sloučeniny A k Indinaviru v rozmezí od přibližně 1:1 do přibližně 6:1, nebo od přibližně 1:1 do přibližně 5:1, nebo od přibližně 1:1 do přibližně 4:1 (například od přibližně 3:2 do přibližně 3:1), nebo od přibližně 1:1 do přibližně 2:1 (například přibližně od 1,5:1), nebo od přibližně 1:1 do přibližně 1,5:1.

V jednom provedení jsou sloučenina A a Indinavir podány orálně současně dvakrát za den, kdy dávka sloučeniny A na jedno podání je od přibližně 150 do přibližně 1500 mg a dávka Indinaviru na jedno podání je od 450 do přibližně 1500 mg.

V jiném provedení jsou dávky na jedno podání při orálním současném podávání dvakrát denně od přibližně 200 mg do přibližně 1000 mg pro sloučeninu A a od přibližně 600 mg do přibližně 1200 mg pro Indinavir. V ještě jiném provedení provedení jsou dávky na jedno podání při současném orálním ·♦ · 4 4 • · · 4

4 4 4

4 4 9

44 podávání dvakrát denně od přibližně 400 mg do přibližně 800 mg pro sloučeninu A a od přibližně 600 mg db přibližně 1200 mg pro

Indinavir. Příkladné kombinace sloučeniny A (mg)/Indinaviru (mg) pro podávání dvakrát denně jsou 200/600, 400/600,

600/600, 800/600, 1000/600, 200/666, 400/666, 600/666, 800/666, 1000/666, 1200/666, 200/800, 400/800, 600/800, 800/800,

1000/800, 1200/800, 200/1200, 400/1200, 600/1200, 800/1200, 1000/1200 a 1200/1200.

V jiném provedení jsou sloučenina A a Indinavir podány současně orálně jednou denně, kdy v tomto provedení je dávka sloučeniny A na jedno podání od přibližně 200 do přibližně 1600 mg a dávka Indinaviru na jedno podání je od 200 do přibližně 1600 mg. Jiné provedení je jedno orální současné orální podání od přibližně 400 do přibližně 1600 mg sloučeniny A a od přibližně 400 do přibližně 1600 mg Indinaviru. Příkladné kombinace sloučeniny A (mg)/Indinaviru (mg) pro podávání jednou denně jsou 200/600, 400/600, 600/600, 800/600, 1000/600, 1200/600, 1400/600, 1600/600, 200/666, 400/666, 600/666,

800/666., 1000/666, 1200/666, 1400/666, 1600/666, 200/800, 400/800, 600/800, 800/800, 1000/800, 1200/800, 1400/800, 1600/800, 200/1200, 400/1200, 600/1200, 800/1200, 1000/1200, 1200/1200, 1400/1200, 1600/1200, 200/1600, 400/1600, 600/1600, 800/1600, 1000/1600, 1200/1600, 1400/1600 a 1600/1600.

Je třeba si uvědomit, že specifické dávky a frekvence podávání dávek pro jakéhokoliv jednotlivého pacienta mohou být různé, v závislosti na různých faktorech, včetně aktivity použité sloučeniny, metabolické stability a délce účinku této sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, celkového zdravotního stavu, pohlaví, dietních zvyklostech, způsobu a době podání, rychlosti vylučování, kombinace léčiv, závažnosti stavu a současné terapii pacienta.

· 99 ·

99

9

9 9 • · 9 9

99999 • * · 9

9 9 9 • 9 9 9

9 9 9

Zkratky použité v předkládaném vynálezu, zejména ve schématech a příkladech, jsou následující:

Aq = vodný

Ac = acetyl

EtOH = ethanol

IPAc = isopropylacetat t-Bu = terciální butyl

HPLC = vysokoúčinná kapalinová chromatografie

EKG = elektrokardiogram

Následující příklady jsou uvedeny pro další definování vynálezu bez toho, že by omezovaly rozsah předkládaného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu y-cHo o

[146]

NaBH(OAc)₃, CH3COOH isopropylacetat

20°C

[652.8] sloučenina A φφ φφφφ φ φφφφ < φφφφ φ φφφφφ φ φφφφ φ φφ φφ • · « • · · · • · · · · * φφφ· φ φ φ φ φ φ φ φφ φ φφ

Roztok IPAc/methanolu (přibližně 20% methanolu v isopropylacetatu) obsahující předposlední meziprodukt (70,7 1, 8,66 mol, 4,53 kg) se koncentruje ve vakuu (25-46 °C, 100 mm Hg) na přbližně 20 1 konstantní objem za přidávání čerstvého IPAc pro udržení konstantního objemu IPAc ve směsi methanol/IPAc. Získá se konečný objem 44 1 a KF (Karl

Fisherova) titrace pro vodu 994 mg/1. NMR spektrum neukazuje žádný detekovatelný methanol. V jednom díle se přidá benzfuran2-karboxaldehyd (1,49 kg, 9,70 mol) při 22-23 °C a potom se přidá 500 ml IPAc pro výplach. Během 10-15 minut se přidá triacetoxyborohydrid sodný (2,90 kg, 13,0 mol) při teplotě okolí potom se provede výplach 500 ml IPAc. Přidá se ledová kyselina octová (495 ml) při 27-28 °C a směs se vyvíjí po dobu 2,5 hodiny při 20-21 °C. Reakce se utlumí přidáním 8 1 13,8% vodného roztoku KHCO3 a je pozorován vývoj plynu (vodíku). Kombinovaná reakční směs se přidá do extraktoru a přidá se další vodný roztok KHCO3 (16 1) a IPAc (15 1). Směs se protřepe, vrstvy se separují a IPAc fáze se promyje dalším vodným roztokem KHCO3 (24 1) a potom 3 x 24 1 deionizované vody. Promytý roztok surové baze sloučeniny A se potom smísí s podobným roztokem získaným při paralelním zpracování vsádky podobné velikosti a destilace při konstantním objemu 52 1 se provede při tlaku 15-18 in/Hg při teplotě vsádky 55-62 °C na konečnou KF 330 mg/1. Vzniklá hustá kaše se ochladí ze 60 °C na 3 °C během 4 hodin a pevný materiál se izoluje za použití 23 palcové filtrační nálevky filtrát se promyje chladným (10 °C) IPAc (10 1 celkem) a vlhký pevný materiál se suší ve vakuové pícce při 20 °C; 25-28 in/Hg pod proudem dusíku za zisku volné baze sloučeniny A.

Příklad 2: Příprava benzfuran-2-karbinolu

A. Pd/C, H₂, MeOH

C

B. NaBH₄, MeOH

Caž 22 C

4494

44

4 4 4

4 4 4 • 4 4 *

4 4 4

44 • 4 49

Způsob A:

Benzfuran-2-karboxaldehyd (10,0 g, 68 mmol) se rozpustí v methanolu (90 ml). Přidá se 5% Pd/C (0,500 g) a reakční směs se hydrogenuje po dobu 4,5 hodin při 40 psi H₂. Dokončení reakce se potvrdí TLC (4:1 hexany/EtOAc) a roztok se přefiltruje pro odstranění Pd/C a koncetruje se ve vakuu za zisku benzfuran-2karbinolu ve formě oleje.

Způsob B:

Benzfuran-2-karboxaldehyd (10,0 g, 68 mmol) se rozpustí v methanolu (70 ml) a roztok se ochladí na 5 °C. Postupně se při 5 °C přidá borohydrid sodný (2,58 g, 68 mmol). Reakční směs se nechá po dobu 40 minut při 5 °C a potom se nechá ohřát na teplotu okolí (22 °C). Dokončení reakce se potvrdí TLC (4:1 hexany/EtOAc) a reakční směs se ochladí na 5 °C. Přidá se deionizovaná voda (20 ml) a roztok se koncentruje ve vakuu. Přidá se EtOAc (80 ml) a roztok se promyje deionizovanou vodou (2 x 20 ml). EtOAc vrstva se koncetruje ve vakuu za zisku benzfuran-2-karbinolu ve formě oleje.

Příklad 3: Příprava benzfuran-2-karbinolu =—OH, Pd(OAc)₂ PPh₃, Cul, n-BuNH₂

2-jodfenol (500 mg, 2,27 mmol), propargylalkohol (265 μΐ, 4,54 mmol), Pd(OAc)₂ (5,1 mg, 0,03 mmol), trifenylfosfin (12 mg, 0,046 mmol), n-butylamin (450 μΐ, 4,5 mmol) a Cul (8,6 mg, 0,045 mmol) se smísí ve 4,5 ml THF a směs se zahřívá při teplotě 40 °C pod dusíkem po dobu 36 hodin. Směs se ochladí na • · · · · · ♦ · · » · · · to • · * · · · • · ··>·· · · »

4 4 4 9

4 44

44 • · 4 4

4 4 4 • 4 4 · • 4 4 4

4 9 4 teplotu okolí a rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se přečistí chromatografií na SiO₂ koloně na 100 g silikagelu s eluci 20% ethylacetátem v hexanech. 2-(hydroxymethyl)-benzfuran se získá koncentrováním materiálu obsahujícího frakce (Kudu, N.G., Pal, Μ. , Mahanty, J.S., Dasgupta, F.K., JCS Chem. Com. 1992, 41).

Příklad 4: Příprava benzfuran-2-chlormethylu

SOCI₂, ch₂ci₂

C až22 C y- CH₂CI O

Způsob A:

Benzfuran-2-karbinol (10,38 g, 68,4 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (100 ml) a ochladí se na 5 °C. Během 5 minut se přidá thionylchlorid (5,49 ml, 75,2 mmol) a reakční směs se ponechá při 5 °C po dobu 30 minut a potom se nechá ohřát na 22 °C. Reakční směs se ponechá při 22 °C po dobu 4 hodin. Methylenchloridová vsádka se promyje deionizovanou vodou (4 x 60 ml) a přefiltruje se přes silikagel. Roztok se koncentruje ve vakuu a po ochlazení se získá pevný materiál. Surový pevný materiál se rozpustí v hexanech (120 ml) a zpracuje se Darco G60 (1,0 g). Kaše se přefiltruje a roztok se koncentruje ve vakuu za zisku benzfuran-2-chlormethylu ve formě pevného materiálu.

Příklad 5

*· »»<» • · φ φ · · • · φ · • 4 4444

4

4 4

4 4

4 4

4 «

14

4 4 · • * * Φ

Φ Φ Φ · • 4 4 4

4 44

Izolovaný pevný předposlední meziprodukt (13,1 g, 25 mmol) se smísí s IPAc (60 ml), vodou (20 ml), KHCO3 (4,25 g, 42,5 mmol), jodidem sodným (1,88 g, 12,5 mmol) a tetrabutylamoniumbromidem (600 mg, 1,86 mmol) a směs se zahřeje na 45 °C pod atmosférou dusíku. Přidá se 2(chlormethyl)benzfuran (4,6 g, 27,5 mmol) a vzniklá směs se zahřívá po dobu 5 hodin při 59-61 °C. Směs se nechá ochladit na teplotu okolí a ředí se IPAc (100 ml) a vodná vrstva se separuje. Organická vrstva se promyje 3 x 50 ml vody, potom 50 ml solanky a suší se (MgSOJ a filtrát se koncentruje ve vakuu a promyje se 100 ml IPAc a atmosféricky se koncentruje na 80 ml, ochladí se na 25 °C, nechá se krystalizovat a vyvíjí se za třepání po dobu 2 hodin. Pevný materiál se odfiltruje a promyje se chladným IPAc (2 x 15 ml) za zisku sloučeniny A ve formě volné baze.

Sloučenina A - volná baze

H2SO4

EtOH ftft ·»·· • ft v « ft · • · 9 ·

9 9999

9 9

9 9

4 9

9 9 4

9 4

4 « • ft ftft ft ·· ·

9 9 9

9 9 4

9 9 9

94 sulfát

Sloučenina A ve formě volné baze (25 g, 38,3 mmol) se rozpustí v absolutním ethanolu (150 ml) při teplotě 22 °C. Reakční směs se přefiltruje přes 5 μιη filtr a filtr se promyje absolutním ethanolem (50 ml). Roztok kyseliny sírové/ethanolu se připraví při teplotě < 5 °C přidáním koncentrované kyseliny sírové (3,91 g, 38,3 mmol) do chladného roztoku (< 5 °C) absolutního ethanolu (50 ml), které se provede takovou rychlostí, že teplota zůstane nižší než 5 °C. Část roztoku kyseliny (10 ml, 20% obj.) se přidá do roztoku sloučeniny A při teplotě 22 °C. Reakční směs obsahující sloučeninu A může a nemusí krystalizovat v tomto bodě, kdy obsahuje sloučeninu A · sulfát · ethanoat (500 mg) pří 22 °C. Ideálně reakční směs sloučeniny A krystalizuje a za krystalizace se zmírňuje supersaturace. Kaše se ponechá po dobu 30 minut při teplotě 2025 °C. Zbytek roztoku kyseliny se přidá do vsádky kanylou během 60 minut. Teplota vsádky se udržuje na 20-25 °C během adice (poznámka: teplota roztoku kyseliny se udržuje < 5 °C) . Vzniklá kaše se ponechá po dobu 60 minut při teplotě 20-25 °C a filtruje se. Filtrát se promyje absolutním ethanolem (2 x 25 ml) a suší se ve vakuu (25'' Hg, 20 °C) po dobu 18 hodin pod proudem dusíku za zisku sulfátu sloučeniny A. Sulfátová sůl je charakterizována křivkou diferenciální skenovací kalorimetrie (DSC) při rychlosti ohřevu 10 °C/min v otevřené nádobě pod proudem dusíku, která vykazuje endoterm s extrapolovaným nástupem teploty přibližně 190 °C, vrcholovou teplotu 193 °C a • t • 9

9

9 »

9 ···· • 9 • 9 • · 9

9 9 • V asociované teplo přibližně 120 J/g. Podle výsledků TG a TG-FTIR je endoterm způsoben kombinací ztráty ethanolu a táním s rozkladem. Difrakční rentgenová prášková analýza je charakterizován d vzdálenostmi 11,72, 5,56, 5,20, 5,0, 4,60,

4,50, 4,40 4,26, 4,17, 4,08, 3,90, 3,81, 3,69, 3,24 a 3,33 Á.

·· • ·

9 9 • *··· • · *

«»

Příklad 7

V konkrétním provedení orálního prostředku je 100 mg sloučeniny z příkladu 6 a 50 mg DMP-266 připraveno s dostatečně jemně dělenou laktosou za zisku celkového množství 580 až 590 mg pro plnění do kapslí z tuhé želatiny velikosti O.

Příklad 8: Protokol pro farmakokinetické hodnocení kombinované terapie sloučeninou A a DMP-266

Jedná se o fixní, randomizovaný, dvouperiodový, paralelní protokol pro měření vlivu DMP-266 na farmakokinetiku a bezpečnost a tolerovatelnost sloučeniny A, inhibitoru HIV proteasy, u seronegativních pacientů. Farmakokinetika a bezpečnost jedné 600 mg orální dávky sloučeniny A je měřena při základním stavu (perioda I) a znovu (perioda II) po podání DMP266 v dávce 600 mg jednou denně nebo v dávce 300 mg dvakrát denně (nebo po podání placeba místo DMP-266) po dobu 6 dnů. Protokol studie je podrobně uveden v tabulce. Plasmatické koncentrace sloučeniny A jsou měřeny v 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 a 12 hodině po podání dávky. Laboratorní bezpečnost je měřena před podáním dávky a 12 hodin po podání dávky v den 1.

Celková plasmatická klírens sloučeniny A je vypočítána jako dávka dělená celkovou plochou pod křivkou křivky plasmatická koncentrace-čas od 0 do nekonečna. Poločas je stanoven ze sklonu terminální fáze upraveného pro log křivku plasmatické • ft • ftft · · • · · · ftft • ······· · · • ftft ftftft ftft · ftft · koncentrace-času, za použití metody nejmenších čtverců.

Koncentrace sloučeniny A v plasmě nebo ve filtrátu plasmy je stanovena analýzou HPLC a je sledována podle absorbance při 220 nm.

Tabulka 1

Perioda I (den 0)

Perioda I (den 1) - Plasmatický profil farmakokinetika sloučeniny A při jedné sloučeniny A dávce 600 mg (12 h)

Perioda I-až-II - léčba v DMP-266 600 mg každý mezidobí (dny 2-7) den

Příklad 9: Protokol pro kombinovanou terapii sloučeninou A a DMP-266

V tomto protokolu pro důkaz antivirové aktivity režimu, při kterém je podána sloučenina A společně s DMP-266 HIVseronegativním jedincům, je sloučenina A podána v dávce 1200 mg dvakrát denně a DMP-266 je podána v dávce 300 mg dvakrát denně. Antivirová aktivita je měřena před a během kombinované terapie měřením sérových hladin HIV p24 antigenu, sérových hladin HIV RNA a počtu CD4 lymfocytů.

Příklad 10: Farmakokinetika sloučeniny A u zdravých mužů

Dvojitě zaslepená, jednodávková se zvyšující se dávkou, alternující dvoupanelová, čtyř-periodová, placebem kontrolovaná studie byla provedena pro sloučeninu A na zdravých mužích na • 0 · 0 0 0 0 0 0 · · 0 0 • · · · » · · 0 · ·

0··· 00 0 0000

0 0000 0· 00 00 00 0 lačno. Byla použita jedna dávka 20 , 50, 100, 200, 400, 800 a 1200 mg sloučeniny A nebo placeba ve formě orální suspenze sulfátové soli sloučeniny A ve sterilní vodě. Každému jedinci byla podávána zvyšující se jediná orální dávka sloučeniny A nebo placeba během každé ze čtyř léčebných period v alternujících panelech. Dávky pro panel A byly 20, 100, 400 mg a 400 mg s potravou. Dávky pro panel B byly 50, 200, 800 a 1200 mg. V každé periodě dostalo 6 jedinců sloučeninu A a 2 jedinci dostali placebo, podle náhodného rozdělení. V panelu A dostali jedinci, kterým bylo podáno 400 mg sloučeniny A, také 400 mg sloučeniny A s potravou. Bezpečnost byla sledována před a po podání dávek podle klinických nežádoucích účinků, měření vitálních příznaků, fyzikálního vyšetření, laboratorních vyšetření krve a moči a EKG. Plasmatické koncentrace sloučeniny A byly měřeny před podáním dávky a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 10, 12, 24, 32 a 48 hodin po podání každé jednotlivé dávky v každé periodě za použití reverzní HPLC s fluorescenční detekcí. Farmakokinetické parametry zjištěné v této studii jsou uvedeny v následující tabulce.

• · · · · · • ······· · · • · · · · · • · · · · ·

Tabulka 2

Dávka (mg)	Cmax	(nM)	Tmax (hod.)	AUC (pM*hod.)	C 8 hod. (nM)	C12 hod. (nM)
50	12	(64)	0, 6	--	—	—
100	36	(51)	0,5	—	—	—
200	85	(68)	0,7	0,24 (82)	5 (-)	—
400	166	(72)	1,8	0,66 (68)	15 (-)	6 (-)
400 w/j ídlo	170	(75)	4,0	0,80 (56)	32 (47)	7 (-)
800	568	(45)	2, 6	3,09 (54)	126 (102)	45 (82)
1200	1354 (125)	2,1	7,28 (124)	338 (130)	128 (130)

Cmax je maximální plasmatická koncentrace sloučeniny A

Cg hod. a C12 hod. jsou koncentrace sloučeniny A v plasmě 8 hodin a 12 hodin po dávce.

AUC je plocha pod křivkou závislosti plasmatické koncentrace na čase.

Každá hodnota uvedená pro C_max, T_max, AUC, Cg hod. a C12 hod. je aritmetický průměr pro šest jedinců. Hodnoty v závorkách ukazují koeficient variace v procentech.

— označuje hodnotu, která nemohla být stanovena, protože plasmatické koncentrace byly pod kvantifikačním limitem testu.

Hodnoty pro 20 mg dávku nejsou uvedeny, protože plasmatické koncentrace byly pod kvantifikačním limitem testu.

Příklad 11: Studie farmakokinetiky sloučeniny A samotné a v kombinaci s Indinavirem na zdravých mužích

Dvojitě zaslepená, jednodávková se zvyšující se dávkou, alternující dvoupanelová, čtyř-periodová, placebem kontrolovaná studie byla provedena pro sloučeninu A samostatně a v kombinaci s Indinavirem na zdravých mužích na lačno. V panelu A byla v první periodě každému jedinci podána orální dávka 1600 mg • · · · • · · · · · · • · sloučeniny A nebo placeba; ve druhé periodě byla podána jediná orální dávka 200 mg sloučeniny A nebo placeba, současně s jedinou orální dávkou 800 mg Indinaviru; ve třetí periodě bylo podáno 400 mg sloučeniny A nebo placeba společně s 800 mg Indinaviru; a ve čtvrté periodě bylo podáno 200 mg sloučeniny A nebo placeba a 1200 mg Indinaviru. V panelu B bylo každému jedinci podáno orálně 2000 mg sloučeniny A nebo placeba v první periodě; 600 mg orální jediná dávka sloučeniny A nebo placeba ve druhé periodě; 600 mg sloučeniny A nebo placeba plus 800 mg Indinaviru ve třetí periodě; a 600 mg sloučeniny A nebo placeba ve čtvrté periodě. Všechny dávky sloučeniny A byly podány ve formě sulfátové soli sloučeniny A. Všechny dávky sloučeniny A byly ve formě suspenze sulfátové soli ve sterilní vodě, s výjimkou 600 mg dávek podaných ve čtvrté periodě v panelu B, kde byly podány tablety. Indinavir byl podán ve formě CRIXIVAN® kapsí. Bezpečnost podání byla sledována před a po podání dávek podle klinických nežádoucích účinků, měření vitálních příznaků, fyzikálního vyšetření, laboratorních vyšetření krve a moči a EKG. Plasmatické koncentrace sloučeniny A byly měřeny před podáním dávky a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 24, 30, 36 a 48 hodin po podání každé jednotlivé dávky v každé periodě za použití reverzní HPLC s fluorescenční detekcí. Farmakokinetické parametry zjištěné v této studii jsou uvedeny v následující tabulce.

0· • · 0 * · · ·

0· 0 0 0 0 0 • 0· 00 00 0

0 0 0 0 ·0

0 0 0 00 ····

Tabulka 3

Dávka slouč. A	n	Cmax	Tmax	AUC	Ce hod.	Cl2 hod.	C24 hod.
(mg)		(nM)	(nM)	(gM*h)	(nM)	(nM)	(nM)
600 (tab.)	8	211	1,5	1,42 (68)	50	38	17
600	8	208	1,4	1,41 (42)	55	39	13
1600	6	613	2	4,72 (40)	163	93	46
2000	8	1267	2,5	10,43(50)	444	250	105
200 + 800 IDV	6	1576	2,2	7,45 (8)	232	70	8
400 + 800 IDV	6	2349	2,5	12,2 (20)	399	124	20
600 + 800 IDV	8	3884	3, 3	25,22(21)	1193	352	65
200 + 1200 IDV	6	1561	2,3	9,22 (30)	416	107	10

IDV znamená Indinavir n je počet jedinců

Cmax je maximální plasmatické koncentrace sloučeniny A

Cg hod. , C12 hod. a C24 hod. jsou koncentrace sloučeniny A v plasmě 8 hodin, 12 hodin a 24««l^j^in po podání dávky.

AUC je plocha pod křivkou závislosti plasmatické koncentrace na čase.

Každá hodnota uvedená pro Cmax, Tmax, AUC, Cg hod. t Cl2 hod. a C24 hod. je aritmetický průměr. Hodnoty v závorkách ukazují koeficient variace v procentech.

Srovnání výsledků uvedených v tabulce 2 a v tabulce 3 ukazuje, že současné podání Indinaviru se sloučeninou A významně zvyšuje plasmatické koncetrace sloučeniny A. AUC sloučeniny A byla přibližně 30 x vyšší pro současné podání 200 mg sloučeniny A s 800 mg Indinaviru ve srovnání s podáním 200 mg sloučeniny A samostatně. C_max a Ca hod. byly také významně vyšší; t.j. přibližně 19 x a 46 x vyšší, v příslušném pořadí. Při podání 600 mg sloučeniny A v kombinaci s 800 mg Indinaviru byla AUC přibližně 18-krát vyšší než při podání sloučeniny A samostatně. Kromě zvýšení plasmatické koncentrace sloučeniny A způsobilo současné podání Indinaviru také snížení variability • · • · : :

• · ♦ · ft · · · • · ·· · ftftftft ftftft··· · · ftft ftft · • · · · · · · · koncentrací sloučeniny Ά. Koeficient variace pro AUC v tabulce je v rozmezí od 54 do 124%, zatímco v tabulce 3 je pro ramena kombinací v rozmezí od 8 do 30%.

Příklad 12: Studie farmakokinetiky sloučeniny A podané v kombinaci s Indinavirem provedená na zdravých mužích s nebo bez současného podání potravy

Během dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie bylo každému z osmi členů panelu deseti zdravých dospělých mužů podáno 600 mg (3 x 200 mg tableta) sloučeniny A orálně v kombinaci s 666 mg (2 x 333 mg kapsle) Indinaviru orálně a zbývajícím dvěma členům bylo každému podáno piacebo pro sloučeninu A v kombinaci s 666 mg Indinaviru. Všem jedincům byly tyto dávky podány jednou na lačno a jednou se snídaní s vysokým obsahem tuků. Dvě jednodávkové léčby (na lačno, s potravou) byly podány randomizovaným překříženým způsobem, s odstupem 1 týdne. Pro podání se snídaní tato snídaně obsahovala dvě vejce, dva plátky slaniny, toast namazaný máslem (2 x 12,5 g), 120 g smažených brambor a 240 ml plnotučného mléka, byla snědena do 15 minut a testovaná medikace byla podána během 5 minut po dokončení snídaně.

Všechny dávky Indinaviru byly podány ve formě dvou 333,3 mg Crixivan® kapslí. Všechny dávky sloučeniny A byly podány ve formě sulfátové soli sloučeniny A. Všechny dávky sloučeniny A byly ve formě tablet obsahujících 200 mg sloučeniny A. Další přísady v tabletách byly mikrokrystalická celulosa (Avicel PH 101), manitol SD 200, kroskarmelosa sodná, hydroxypropylcelulosa a stearan hořečnatý. Tablety byly potaženy filmem tvořeným suspenzí hydroxypropylmethylcelulosou, hydroxypropylcelulosou a oxidem titaničitým.

I ftft 4 » ftft 4 • ft ftft • ftftft • ftft ftft · • ftft • · · • ft

Bezpečnost podání byla sledována před a po podání dávek podle klinických nežádoucích účinků, měření vitálních příznaků, fyzikálního vyšetření, laboratorních vyšetření krve a moči a EKG. Plasmatické koncentrace sloučeniny A byly měřeny před podáním dávky a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 24, 30, 36 a 48 hodin po podání každé jednotlivé dávky v každé periodě za použití reverzní HPLC s fluorescenční detekcí.

Farmakokinetické parametry zjištěné v této studii jsou uvedeny v následující tabulce.

Tabulka 4

Dávka slouč. A (mg)	n	Cmax (nM)	Tmax' (nM)	AUC	(μΜ·ϊι)	Cs hod. (nM)	C12 hod. (nM)	C24 hod. (nM)
600 + 666 IDV (na lačno)	7	2915	2,6	15,	73 (36)	583	188	37
600 + 666 IDV (s potravou)	7	4232	3,7	25,	32 (26)	1323	433	58

IDV znamená Indinavir n je počet jedínců.Jednomu z osmi jedinců byly dávky podány zvlášť a později než zbytku skuliny a výsledky od tohoto jedince nejsou v této tabulce zahrnuty.

C_raax je maximální plasmatické koncentrace sloučeniny A

Cs hod. r C12 hod. a C24 hod. j sou koncentrace sloučeniny A v plasmě 8 hodin, 12 hodin a 24 hodin po podání dávky.

AUC je plocha pod křivkou závislosti plasmatické koncentrace na čase.

Každá hodnota uvedená pro Cmax/· Tmax/ AUC, Cs hod., Cl2 hod. S C24 hod. je aritmetický průměr. Hodnoty v závorkách ukazují koeficient variace v procentech.

Výsledky v tabulce 4 neočekávaně ukazují, že současné podání sloučeniny A a Indinaviru s potravou (t.j. při nasycení) vede k dosažení vyšších plasmatických koncentrací sloučeniny A než při

9 99

9 9 9

9 9 9

9 9 9 • · · 9

9 99 ·· ·«·· ♦ ♦ · 9 9 • · · · 9 9

9999999 9 9

9 9 9 9 9

9 99 9 současném podání sloučeniny A a Indinaviru bez potravy (na lačno).

Claims (23)

1. Prostředek vyznačující se tím, že obsahuje nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester; a (b) sloučeninu vybranou ze skupiny skládající se z Indinaviru, Ritonaviru, Nelfinaviru, Delavirdinu, 141-W94 a jejich farmaceutický“přijatelných solí a esterů.

2. Prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že sloučenina (b) je vybrána ze skupiny skládající se z Indinaviru, Ritonaviru a jejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů.

3. Prostředek podle nároku 2vyznačující se tím, že sloučeninou (b) je Indinavir nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester.

4. Prostředek podle nároku 3vyznačující se tím, že (a) je sulfátová sůl sloučeniny A a (b) je sulfátová sůl Indinaviru.

•» « • ·· • · · · • · · · · * ··· ·· · ftft ··»· ♦ ··

5. Prostředek podle nároku 3vyznačující se tím, že hmotnostní poměr sloučeniny A k Indinaviru je od přibližně 2:1 do přibližně 1:2.

6. Prostředek podle nároku 3vyznačující se tím, že hmotnostní poměr sloučeniny A k Indinaviru je od přibližně 1:1 do přibližně 2:1.

7. Prostředek podle nároku 3vyznačující se tím, že dále obsahuje (c) Zidovudin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester a (d) Lamivudin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester.

8. Prostředek podle nároku 3vyznačující se tím, že dále obsahuje (c) Stavudin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester a (d) Lamivudin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester.

9. Prostředek podle nároku 3vyznačuj ící se tím, že dále obsahuje (c) DMP-266 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester.

10. Prostředek podle nároku tím, že dále obsahuje (c) přijatelnou sůl nebo ester.

11. Prostředek podle nároku tím, že dále obsahuje (c) přijatelnou sůl nebo ester.

3vyznačující se Delavirdin nebo jeho farmaceuticky

3vyznačující se Saquinavir nebo jeho farmaceuticky

12. Prostředek podle jakéhokoliv z nároků 7 až 11 vyznačující se tím, že hmotnostní poměr sloučeniny A k Indinaviru je od přibližně 2:1 do přibližně 1:2.

• · · • · · · ·

99 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

99 99

13. Prostředek podle jakéhokoliv z nároků 7 až 11 vyznačující se tím, že hmotnostní poměr sloučeniny A k Indinaviru je od přibližně 1:1 do přibližně 2:1.

14. Způsob léčby infekce virem HIV vyznačující se tím, že obsahuje podání terapeuticky účinného množství prostředku podle nároku 3 jedinci, který potřebuje takovou léčbu.

15. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že hmotnostní poměr sloučeniny A k Indinaviru je od přibližně 2:1 do přibližně 1:2.

16. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že hmotnostní poměr sloučeniny A k Indinaviru je od přibližně 1:1 do přibližně 2:1.

17. Způsob léčby AIDS vyznačující se tím, že obsahuje podání terapeuticky účinného množství prostředku podle nároku 3 jedinci, který potřebuje takovou léčbu.

18. Způsob podle nároku 17 vyznačující se tím, že hmotnostní poměr sloučeniny A k Indinaviru je od přibližně 2:1 do přibližně 1:2.

19. Způsob podle nároku 17 vyznačující se tím, že hmotnostní poměr sloučeniny A k Indinaviru je od přibližně 1:1 do přibližně 2:1.

20. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje prostředek podle nároku 3 a farmaceuticky přijatelný nosič.

9· *9 9999 • · » ·

21. Farmaceutický prostředek podle nároku 20 vyznačující se tím, že hmotnostní poměr sloučeniny A k Indinaviru je od přibližně 2:1 do přibližně 1:2

22. Farmaceutický prostředek podle nároku 20 vyznačující se tím, že hmotnostní poměr sloučeniny A k Indinaviru je od přibližně 1:1 do přibližně 2:1

23. Prostředek vyznačující se tím, že je připraven smísením (a) sloučeniny A vzorce nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru a (b) Indinaviru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru