CZ269699A3 - Chinoxaliny v trojité kombinaci s inhibitory proteas a inhibitory reversní transkriptasy jako léčiva pro ošetření AIDS - Google Patents
Chinoxaliny v trojité kombinaci s inhibitory proteas a inhibitory reversní transkriptasy jako léčiva pro ošetření AIDS Download PDFInfo
- Publication number
- CZ269699A3 CZ269699A3 CZ19992696A CZ269699A CZ269699A3 CZ 269699 A3 CZ269699 A3 CZ 269699A3 CZ 19992696 A CZ19992696 A CZ 19992696A CZ 269699 A CZ269699 A CZ 269699A CZ 269699 A3 CZ269699 A3 CZ 269699A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- hydroxy
- alkoxy
- fluorine
- alkyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešeníse týká použití chinoxalinů vtrojité kombinaci s inhibitory
, proteas a inhibitory reversní transkriptasyjako léčiv pro ošetření
AIDS a/nebo infekcí HIV a použití těchto látek pro výrobu léčiv
pro terapii HlV-infekcí.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká použití chinoxalinů v trojité kombinaci s inhibitory proteas a inhibitory reversní transkriptasy jako léčiv pro ošetření AIDS a/nebo infekcí HIV.
Dosavadní stav techniky
Virus humánní immunodeficience (HIV) způsobuje persistentně-progredientní chronické onemocnění. HIV porušuje imunitní systém (syndrom získaného oslabení imunity, AIDS) a centrální a periferní nervový systém. Vedle toho jsou HlV-virem spoluzpůsobovány mnohé jiné klinické manifestace v obrazu onemocnění ARC/AIDS , obzvláště oportunistické infekce (0.1), vyvolávané jinými viry, jako jsou například herpes-viry (HSV I a II) , cytomegalovirus (CMV) , nebo 0.1., vyvolávané bakteriemi, houbami nebo parasity.
HIV patří do rodiny retrovirů. Jedna z podstatných a v cyklu rozmnožování esenciálních enzymatických aktivit těchto virů je proteasa (Huff, J. R., J. Med. Chem. (1991), 34, 2305-2314). Nízkomolekulární peptidická a nepeptidická analoga přírodních substrátů proteas inhibují replikaci HIV (Roberts, N.A. a kol., Science (1990) 248, 358-361; Lam, P. Y.S. a kol., Science (1994), 263, 380-384) in vitro a in vivo.
• · · β • · · · · · • · · ···· ·· ··
Analoga pořírodních substrátů reversní transkriptasy, jako je například azidothymidin (AZT), dideoxycytidin (DDC), dideoxyinosin (DDI) a 3’-thiacytidin (Lamivudine) inhibují replikaci HIV in vitro a in vivo. AZT slouží například k ošetření onemocnění ARC/AIDS. Dlouhodobá terapie pacientů, infikovaných HIV, pomocí AZT však je doiprovázena toxicitou kostní dřeně; kromě toho vznikají AZT-resistentní isoláty viru. Jsou hlášeny u některých pacientů, kteří byli ošetřeni DDC nebo DDI, nesnášenlivosti, jako například vznik periferní neuropatie. Nové inhibitory pro přijatelnou a účinnou terapii jsou tedy velmi potřebné.
Podstata vynálezu
Nyní byla nalezena trojitá kombinace chinoxalinů s inhibitory proteas a inhibitory reversní transkriptasy, která je nová a její synergický účinek na rozmnožování HIV při použití v boji proti AIDS nebo HIV-infekcím je podstatně lepší než jsou účinky podle stavu techniky.
Nyní bylo zjištěno, že chinoxaliny obecného vzorce I
R2
jakož i jejich tautomerní formy obecného vzorce la
ve kterých n značí O, 1, 2, 3 nebo 4 ,
Rl značí nezávisle na sobě atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v prvním alkoxylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy vre druhém alkoxylu, alkylthioskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu,
1-pyrrolidinylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu, thiomorfolinovou skupinu, imidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, hydroxysulfonylovou skupinu, sulfamoylovou • · e
skupinu, nebo až pěti navzájem nezávislými zbytky substituovanou fenylovou, fenoxylovou, fenoxykarbonylovou, fenylthio-, fenylsulfinylovou, fenylsulfonylovou, fenoxysulfonylovou, fenylsulfonyloxy-, anilinosulfonylovou, fenylsulfonylaminovou, benzoylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou nebo 4-pyridylovou skupinu, přičemž
R° značí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu, alkylovou skupnu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupini s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu,
O
R značí vodíkový atom, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, pikolylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu nebo isopropenyloxykarbonylovou skupinu,
R5 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, aryloxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, arylaminoskupinu, acylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulůfonylovou skupinou, oxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;
alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;
• · · · · · · · · · tttt ·· t · · » tttt · tttttttt tttttt ·· · tt · · · • ···«· · · « ··· · · · • tttttttt tttt _ _ tttttttt tttt tttt · ·* ·· allenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou; alkinylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;
cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;
cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,
0 0 0 0 0 0 0 0 * 0 »
0 0 0« » 00000 0 0 0 0 0 0 0
0000 00 0· *
0 0 0 ( 0 0 0 ► 0 0 0
0 0 « 0 0 popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;
cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;
cykloalkenylalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s • · · · • « · · · · · ···· • · · ·· · ···· • ··· · · · · · ··· ··· • · · · · · · až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;
alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;
alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkenylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;
cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylů, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou • · s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;
cykloalkenylkarbonylovou skupinu s 5 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;
cykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;
cykloalkenylalkylkarbonylovou skupinu s 5 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu as 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;
alkenyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkenylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou
Μ 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9
99999 9
9 9 9
9999 99 99
9 9 9 9
9 9 9 · • 9 999 999
9 9
9 9 9 9 s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;
alkinyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkinylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;
alkylthiokarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylthioskupině, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;
alkenylthiokarbonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkenylthioskupině, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;
alkylaminokarbonylovou a dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v každém alkylu, popřípadě substituované atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;
pyrrolidin-1-ylovou, morfolinovou, piperidinovou, piperazinylovou nebo 4-methylpiperazin-l-yl-karbonylovou skupinu, popřípadě substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, acylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxy44 44
4 4 4
4 4 4
444 444 • 4
4 • 4
• 44
4 skupinou nebo fenylovou skupinou;
alkenylaminovou a dialkenylaminovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v každém alkenylu, popřípadě substituovanoé atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;
alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;
alkenylsulfonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou nebo až pěti navzájem nezávislými zbytky substituovanou arylovou, arylkarbonylovou, aryl(thiokarbonylovou), (arylthio)karbonylovou, (arylthio)thiokarbonylovou, aryloxykarbonylovou, arylaminokarbonylovou, (arylamino)thiokarbonylovou, arylalkylaminokarbo nylovou, arylsulfonylovou, arylalkylovou, arylalkenylovou, arylalkinylovou, arylaikylkarbonylovou, arylalkenylkarbonylovou, arylalkoxykarbonylovou nebo aryl (alkylthio)karbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat vždy 1 až 5 uhlíkových atomů a r6 má výše uvedený význam, nebo až třemi navzájem nezávislými zbytky substituovanou heteroarylovou, heteroarylalkylovou, heteroarylalkenylovou, heteroarylalkylkarbonylovou, hetero- 12 • 9
9 9
9 · » ··· »··· ··
9 99 ·· ·· » · · · > · · · • · · · 9 · arylalkenylkarbonylovou, heteroaryloxykarbonylovou, (heteroarylthio)karbonylovou, heteroarylaminokarbonylovou, heteroarylalkoxykarbonylovou, heteroaryl(al· kylthio)karbonylovou nebo heteroarylalkylaminokarbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat vždy 1 až 3 uhlíkové atomy a má výše uvedený význam, a mohou být stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;
alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou • · ta · · ··· ·· · ta ·· ·· nebo karbamoylovou skupinou;
cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou skupinou s skupinou s nebo karbamoylovou skupinou;
cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou skupinou s skupinou s nebo karbamoylovou skupinou;
až pěti navzájem nezávislými zbytky substituovanou arylovou, heteroarylovou nebo heteroarylalkylovou skupinu, přičemž alkylové zbytky mohopu obsahovat vždy 1 až 3 uhlíkové atomy a R^ má výše uvedený význam, nebo
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
44444 4 4
Ί /í · 4 4 4 4
- 4444 44 44 4 • 4 4 4 • 4 4 4
444 444 • 4
4 44 a mohou být také částí nasyceného nebo nenasyceného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, který může být popřípadě substituovaný atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzyloxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou nebo fenylovou skupinou a
X značí atom kyslíku, siry nebo selenu nebo substituoo 9 váný dusík N-R , přičemž R má výše uvedený význam , jsou v kombinaci s inhibitory proteas a inhibitory reversní transkriptasy velmi dobře vhodné pro použití jako léčiva pro ošetření AIDS a HlV-infekcí.
Alkylové skupiny, jmenované ve výše uvedených definicích, mohou být přímé nebo rozvětvené. Pokud není definováno j inak, obsahuj i výhodně 1 až 8 , obzvláště 1 až 6 a obzvláště výhodně 1 až 4 uhlíkových atomů. Jako příklady je možno uvést methylovou, ethylovou, propylovou, l-methylethylovou, butylovou, l-methylpropylovou, 2-methylpropylovou nebo 1,l-dimethylethylovou skupinu a podobně.
Alkenylové skupiny, jmenované ve výše uvedených definicích, mohou být přímé nebo rozvětvené a obsahují jednu až
00*0
0000 00
00000 0 0 0 0 0 0
00 0 tři dvojné vazby. Pokud není definováno jinak, obsahují výhodně 2 až 8 a obzvláště výhodně 2 až 6 uhlíkových atomů. Jako příklady je možno uvést 2-propenylovou, 1-methylethenylovou, 2-butenylovou, 3-butenylovou, 2-methyl-2-propenylovou, 3-methyl-2-butenylovou, 2,3-dimethyl-2-butenylovou, 3,3-dichlor-2-propenylovou nebo pentadienylovou skupinu a podobně.
Alkinylové skupiny, jmenované ve výše uvedených definicích, mohou být přímé nebo rozvětvené a obsahují jednu až tři trojné vazby. Pokud není definováno jinak, obsahují výhodně 2 až 8 a obzvláště výhodně 3 až 6 uhlíkových atomů. Jako příklady je možno uvést 2-propinylovou a 3-butinylovou skupinu a podobně.
Cykloalkylové a cykloalkenylové skupiny, jmenované ve výše uvedených definicích, obsahují, pokud není definováno jinak, výhodně 3 až 8 a obzvláště výhodně 4 až 6 uhlíkových atomů. Jako příklady je možno uvést cyklopropylovou cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklopentenylovou, cyklohexylovou nebo cyklohexenylovou skupinu.
Acylové skupiny, jmenované ve výše uvedených definicích, mohou být alifatické, cykloalifatické nebo aromatické Pokud není definováno jinak, obsahují výhodně 1 až 8 a obzvláště výhodně 2 až 7 uhlíkových atomů. Jako příklady je možno uvést formylovou, acetylovou, chloracetylovou, trifluoracetylovou, hydroxyacetylovou, propionylovou, butyrylovou, isobutyrylovou, pivaloylovou, cyklohexanoylovou nebo benzoylovou skupinu.
Arylové skupiny, jmenované ve výše uvedených definicích, jsou výhodně aromatické skupiny se 6 až 14 uhlíkovým
Φ* ·*φφ «φφφ φ φ • Φ Φ 9 9 • Φ·Φ 9 · Φ • ΦΦΦ «ΦΦΦ ·« ΦΦ
Φ· ·· • · Φ Φ Φ • ΦΦΦΦ
Φ φ φφφ ΦΦΦ Φ Φ Φ φ ΦΦΦΦ atomy, obzvláště se 6 až 10 uhlíkovými atomy, jako je například fenylová nebo naftylová skupina.
Ve výše uvedených heterocyklických kruzích, popřípadě heteroarylových skupinách, přicházejí jako heteroatomy v úvahu obzvláště například kyslík, síra a dusík, přičemž v případě nasyceného dusíkatého kruhu se na tomto místě vyskytuje skupina N-Z , přičemž Z značí vodíkový atom nebo skupinu R.5 , přičemž má výše uvedený význam.
Pokud není definováno jinak, mají heterocyklické kruhy výhodně 1 až 13 uhlíkových atomů a 1 až 6 heteroatomů, obzvláště 3 až 9 uhlíkových atomů a 1 až 4 heteroatomy.
Jako heteroarylové skupiny, jmenované ve výše uvedených definicích, přicházejí v úvahu například heteroaromatické zbytky, jako je 2-thienylový, 3-thienylový, 2-furylový, 3-furylový, 2-pyridylový, 3-pyridylový, 4-pyridylový, pyrimidylový, indolylový, chinolylový nebo isochinolylový zbytek.
Aralkylové skupiny, jmenované ve výše uvedených definicích, jsou například benzylová, fenylethylová, naftylmethylová nebo styrylová skupina.
Výše uvedené substituenty R3 až jsou výhodně třikrát, obzvláště dvakrát a obzvláště výhodně jednou substituované výše uváděnými substituenty.
Pro odpovídající související definice substituentů (jako je například arylalkoxykarbonylová skupina) jsou dříve jako výhodné popsané rozsahy pro jdnotlivé substituenty rovněž výhodné.
• ·· ·
V závislosti na různých substituentech mohou sloučeniny obecných vzorců I a Ia mít více asymetrických uhlíkových atomů.
Předmětem předloženého vynálezu jsou tedy jak čisté stereoisomery, tak také jejich směsi, jako jsou například odpovídající racemáty.
Čisté stereoisomery sloučenin obecných vzorců I a Ia se dají přímo vyrobit pomocí známých metod nebo analogicky jako ve známých metodách nebo se mohou dodatečně oddělovat.
Sloučeniny obecných vzorců I a Ia se dají vyrobit pomocí známých metod nebo jejich modifikací (viz například Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, S. Coffey, M. F. Ansell (vydavatel); Elsevier, Amsterdam, 1989; díl IV, část IJ, str. 301 až 311, Heterocyclic Compounds, R. C. Elderfield (vydavatel); Viley, New. York, 1957; díl 6, str. 491 až 495).
V rámci předloženého vynálezu jsou inhibitory proteas strukturně odlišné analogy peptidů, které jsou vhodné pro ošetření onemocnění, indukovaných retroviry.
Obzvláště je možno uvést ;
1.) Kyselinu 2,4,7,12-tetraazatridekan-13-karboxylovou,
10-hydroxy-2-methyl-5-(1-methylethyl)-1-[2-(1-methylethyl) -4-thiazolyl]-3,6-dioxo-8,ll-bis-(fenyl-methyl)-, 5-thiazolylmethylester [5S-(5R*,8R*,10R*, UR*)]; PCT VO 95/07696; PCT VO 95/20384 Al; PCT VO 95/009614 Al [ABBOTT (Ritonavir) ABT-538]
2.) 3-isochinolinlinekarboxamidy, N-(1,l-dimethylethyl)dekahydro-2-[2-hydroxy-3-[(3-hydroxy-2-methylbenzoyl)amino]-4-(fenylthio)butyl]-[3S-[2-(2S*,3S*), 3.a., 4a. β., 8a^]]-, monoethansulf onát (sůl); PCT VO 95/09843; US 5484926; [AGOURON (ViraceptR) AG-1343]
3.) Kyselina karbamová, [3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl] (2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-l-(fenylmethyl)propyl]-, tetrahydro-3-furanyl-ester, [3S-[3R*(1S*,
2R*)]]-; PCT VO 94/05639; [VERTEX PHARM. (Kisseii, » 0 0 0 0 0 • · ·
0 0 0 · 0 · · • · · · 0 • · 0 0 *
0 000 00·
Glaxo Vellcome), VX-478]
4·) (S)-Ν-[(aS)-a-[(lR)-2-[((3S,4aS,8aS)-3-(terč.-butylkarbamoyl) oktahydro-2-(1H)-isochinolinyl)-1-hydroxyethyl)fenethyl-2-chinaldamido]-sukcinamid (EP 432 695
A2)
5.) 2(R)-benzyl-5-(2(S)-(N-terč.-butylkarbamoyl)-4-(3-pyridylmethyl)piperazin-l-yl)-4(S)-hydroxy-N-(2(R)-hydroxyindan-1(S)-yl)pentanamid (L-735524, EP 569 083 Al, EP 541 168 Al) • * • · « · tt · • · · · · · • · · · · * · · · · · · · • · · · · • tt · · tttt ·· tt
ch3
6.) N-(chinolin-2-ylkarbonyl)-asparagin-1(S)-benzyl-3-(3-terc.-butyl-1-isobutylureido)-2(R)-hydroxypropylamid (SC 52 151, PCT VO 92/08688 Al, VO 92/08699 Al, VO 92/08698 Al, VO 92/08701 Al, VO 92/08700 Al)
7.) NI-(2R-hydroxy-3-((3-methylbutyl)methylsulfonyl)amino)-1S-(fenylmethyl)propyl)-2S-((2-chinolinkarbonyl)amino)butandiamid (AM 11 686, PCT VO 94/04492)
O • · · · • · • · · · · · • tf ·· • · · · tf tf · · · · • · · · · · · • · • · · ·
8.) (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4-oxazolyl)methyl)amino)-karbony1)valínyl)amino)-2-(N-((5-thiazolyl)methoxykarbony1)amino)-1,6-difenyl-3-hydroxyhexan (A 84 538, PCT VO 94/14436)
9.) (R)-N-terc.-butyl-3-((2S,3S)-2-hydroxy-3-N-((R)-2-N-(isochinolin-5-yloxyacetyl)amino-3-methylthiopropanoyl)amino-4-fenylbutanoyl)-5,5-dimethyl-l,3-thiazolidin-4-karboxamid (KNI 272/Nippon Mining)
10.) Tetrahydrofuran-3-yl-ester kyseliny [3-[(4-aminobenzensulfonyl)-isobutyl-amino]-l-benzyl-2-hydroxypro9 9 9 9
CH(CH3)2
11.) (3S,6R)-3-(-ethylbenzyl)-6-(-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (VB 11 478, PCT VO 94/11361)
12.) N-[5-L-[N-2-chinolinkarbonyl)-L-asparaginyl]amino-(4R,3S)-epoxy-6-fenyl-hexanoyl]-isoleucin (EP 601 486 A)
13.) N-terc.-butyl-1-[2-(R)-hydroxy-4-fenyl)-3(S)-[[N-(2- 23
-chinolinylkarbony1)asparaginyl]amino]butyl-4(R)-(fenylthio)piperidin-2(S)-karboxamid (EP 560 268 A)
14.) [ 3 ’ ’ ’S-(3 ’ ’’R*,4 ” ’S*)]-N-[1’-oxo-1’-(3’ ’-[l” ’-oxo-2’’’-aza-3’’’-fenylmethyl-4’’’-hydroxy-5’’’-(2’’’-N-terc.-butylkarbamido)fenyl]pentyl-4’’-methyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (EP 609 625 A)
15.) Terč.-butylamid kyseliny 2-[2-hydroxy-3-(3-hydroxy-2-methyl-benzoylamino)-4-fenylsulfamyl-butyl]-dekahydro-isochinolin-3-karboxylové (AG 1343 Agouron Pharmaceuticals Inc., San Diego USA) • · > · » · • · ·
16.) 2H-1,4-diazapin-2-on, hexahydro-6-hydroxy-l,3,4,7-tetrakis(fenylmethyl)-, [3S’- (3.a. ,6.β.) ] (PCT VO
94/08977)
OH
V rámci předloženého vynálezu představují inhibitory reversní transkriptasy různé nukleosidy. Jako výhodné je možno uvést zidovudin (Retrovir)(AZT) , didanosin (DDI) , dideoxycytidin (DDC) , lamivudin (Epivir, 3-TC^j , Stavudin (D4T) , BV 935U83 , BV 1592U89 ; obzvláště zidovudin a epivir. Uvedené nukleosidy se dají vyrobit pomocí obecně známých způsobů (viz Merck-Index, 11. vydání Rahway N.J. 1989, Drugs 45 (4), 488 a další, 45 (5), 637 a další, 1993, Drugs 44 (4), 656 a další, 1992, Clin. Pharmacol. Ther. 55, • · · · 4 · · 4 4 4 • 444 4 4 4 4
4 4 4 4
4444 44 44 4
44
4· 4
4 4
444 444
4
44
č. 2, 198, 1994, Antiviral-Chem. Chemother. 2, č. 3, 125-32, 1991, Antiviral-Rest. 23, Suppl. 1, 67, 1994, Abstracts of the 341^ ICAAC, Orlando 4.-7.10.94). Obzvláště výhodný je retrovir (AZT).
Výhodně jsou chinoxaliny obecných vzorců I a la , ve kterých n značí 0, 1 nebo 2 ,
R1 značí nezávisle na sobě atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v prvním i druhém alkoxylu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, hydroxysulfonylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky substituovanou fenylovou, fenoxylovou, fenylthio-, fenylsulfonylovou, fenoxysulfonylovou, benzoylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou nebo 4-pyridylovou skupinu, přičemž • · ·· ·· ·· »·*· 9 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 r6 značí atom fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, fenylovou skupinu nebo fenoxyskupinu,
R značí vodíkový atom, r5 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;
alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;
·· ·· • · · <
·· »♦
I · · 4 allenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;
cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;
cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo ·· ftft • · · · • · · • ··· • · «··· ·· « ft·· • ft ftft • · · · • ftft · • · · · · · • · • ft ftft karbamoylovou skupinou;
cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;
cykloalkenylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;
alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou,
99
9 9 9 9 • 9 9 9 9
9 999 999 • 9 9
99 99 ·« ·· ·« ♦ · * » * *
9 9 9 9 • ··· 99 9
9 9 9
9999 99 99 *««· fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkenylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, 1-pyrrolidinylovou skupinou, piperidinovou skupinou, morfolinovou skupinou, 1-methylpiperazin-1-ylovou skupinou, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;
alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, nebo hydroxyskupinou;
cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu;
cykloalkenylkarbonylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu;
cykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu;
cykloalkenylalkylkarbonylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu;
alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy « · · 0 0 9 9 · 9 9 9
99999 9 9 · « · ·
9999 90 99 9
999 999 v každém alkylu nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;
alkenyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;
alkinyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkinylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;
alkylthiokarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylthioskupině, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;
alkenylthiokarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylthioskupině, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;
alkylaminokarbonylovou a dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, popřípadě substituované atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;
pyrrolidin-l-ylovou, morfolinovou, piperidinovou, piperazinylovou nebo 4-methylpiperazin-l-yl-karbonylovou skupinu;
* · · « H 4 4 4 4
4 4 4 · · 4 4 4 4 4 • · · · 4 · 4··· • · 4 4» » · * · 4 4 4 4 4 4 • 4 4 · 4 4 4 • 444 · · · 4 » 44 4 9 alkenylaminovou a dialkenylaminovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkenylu, popřípadě substituované atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;
alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;
alkenylsulfonylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, nebo z* nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky RD substituovanou arylovou, arylkarbonylovou, (arylthio)karbonylovou, aryloxykarbonylovou, arylaminokarbonylovou, (arylamino)thiokarbonylovou, arylalkylaminokarbonylovou, arylsulfonylovou, arylalkylovou, arylalkenylovou, arylalkylkarbonylovou, arylalkoxykarbonylovou nebo aryl(alkylthio)karbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat vždy 1 až 3 uhlíkové atomy a má výše uvedený význam, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R^ substituovanou 1-naftylmethylovou, 2-naftylmethylovou, 2-pikolylovou, 3-pikolylovou, 4-pikolylovou, 2-furylmethylovou, 3-furylmethylovou, 2-thienylmethylovou, 3-thienylmethylovou, 2-pyrrolylmethylovou, 3-pyrrolylmethylovou, 2-pyridylkarbonylovou, 3-pyridylkarbonylovou, 4-pyridylkarbonylovou, 2-furylkarbonylovou, 3-furylkarbonylovou, 2-thienylkarbonylovou, 3-thienylkarbonylovou, 2-pikolyloxykarbonylovou, 3-pikolyloxykarbonylovou, 4-pikolyloxykarbonylovou, 2-furyl• · · •« ·» * · • · · · · · • · · · · • · · · · · · • · · 0 ···· · » · · methyloxykarbonylovou, 3 - fůrylmethyloxykarbonylovou, 2-thienylmethyloxykarbonylovou nebo 3-thienylmethyloxykarbonylovou skupinu, přičemž R° má výše uvedený význam, a R^ mohou být stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;
alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru;
cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthio1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou
skupinou s | 1 | až |
skupinou s | 1 | až |
skupinou s | 1 | až |
« 0 • * »· 0 0 0 0 · · 0 0 • · · · ·« · « · · · 0·4 00 0 0 0 · 0
0 · · · · « « + ··· 000 * 0 0 0 0 0 0 0000·0 00 0 00 'A nebo karbamoylovou skupinou;
cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru;
až dvěma navzájem nezávislými zbytky R^ substituovanou arylovou, benzylovou, heteroarylovou nebo heteroarylmethylovou skupinu, přičemž má výše uvedený význam, nebo a R^ mohou být také částí nasyceného nebo nenasyceného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, který může být popřípadě substituovaný atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzyloxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou a
X značí atom kyslíku nebo síry, popřípadě v isomerní formě, vhodné v kombinaci s inhibitory proteas z řady zahrnující
1. ) Kyselinu 2,4,7,12-tetraazatridekan-13-karboxylovou,
10-hydroxy-2-methyl-5-(1-methylethyl)-1-[2-(1-methylethyl)-4-thiazolyl]-3,6-dioxo-8,11-bis-(fenyl-methyl) - , 5-thiazolylmethylester [5S-(5R*,8R*,10R*,
11R*)];
2. ) 3-isochinolinlinekarboxamidy, Ν-(1,l-dimethylethyl)dekahydro-2-[2-hydroxy-3-[(3-hydroxy-2-methylbenzoyl)amino]-4-(fenylthio)butyl]-[3S-[2-(2S*,3S*), 3.a.,
9 9 9 9
9 9 9 9
9 999 999
9 9 t> · * * * • · · · ·» • · · · · * • ♦ · · · < 999 99 9
9 9 9
9999 99 99
4a.β., 8a.β]]-, monoethansulfonát (sůl);
3. ) Kyselinu karbamovou, [3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl] (2-methylpropy1)amino]- 2-hydroxy-1-(fenylmethyl)propyl]-, tetrahydro-3-furanyl-ester, [3S-[3R*(1S*,2R*)]-;
4. ) (S)-N-[(aS)-a-[(IR)-2-[((3S,4aS,8aS)-3-(terč.-butylkarbamoyl)oktahydro-2-(IH)-isochinolinyl)-1-hydroxyethyl)fenethyl-2-chinaldamido]-sukcinamid;
5. ) 2(R)-benzyl-5-(2(S)-(N-terc.-butylkarbamoyl)-4-(3-pyri dylmethyl)piperazin-l-yl)-4(S)-hydroxy-N-(2(R)-hydroxyindan-1(S)-yl)pentanamid;
6. ) N-(chinolin-2-ylkarbonyl)-asparagin-1(S)-benzyl-3-(3-terc.-butyl-1-isobutylureido)- 2(R)-hydroxypropylamíd;
7. ) NI-(2R-hydroxy-3-((3-methylbutyl)methylsulfonyl)amino)-1S-(fenylmethyl)propyl)-2S-((2-chinolinkarbonyl)amino)butandiamid;
8. ) (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4-oxazolyl)methyl)amino)-karbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5-thiazolyl)methoxykarbonyl)amino)-1,6-difenyl-3-hydroxyhexan;
9. ) (R)-N-terc.-butyl-3-((2S,3S)- 2-hydroxy-3-N-((R)-2-N-(isochinolin-5-yloxyacetyl)amino-3-methylthiopropanoyl)amino-4-fenylbutanoyl)-5,5-dimethyl-l,3-thiazolidin-4-karboxamid;
10. ) Tetrahydrofuran-3-yl-ester kyseliny [3-[(4-aminobenzensulfonyl)-isobutyl-amino]-1-benzyl-2-hydroxypro• · · · tt · tt · · · • · · · • · tt tt tttttt • · • tttttt · · • · • · · tt tt tt · tt tt • tttt pyl]-karbamidové;
11. ) (3S,6R)-3-(-ethylbenzyl)-6-(-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
12. ) N-[5-L-[N-2-chinolinkarbonyl)-L-asparaginyl]amino-(4R,3S)-epoxy-6-fenyl-hexanoyl]-isoleucin;
13. ) N-terc.-butyl-1-[2-(R)-hydroxy-4-fenyl)-3(S)-[[N-(2-chinollnylkarbony1)asparaginyl]amino]butyl-4(R)-(feny lthio)piperidin-2(S)-karboxamíd;
14. ) [3’’’S-(3’’’R*,4’’’S*)]-N-[1’-oxo-1’-(3’’-[1’’’-oxo-2’ ” -aza-3’ ’ ’-fenylmethyl-4’ ’’-hydroxy-5’ ’ ’-(2’ ’ ’-N-terč.-butylkarbamido)fenyl]pentyl-4’’-methyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
15. ) Terč.-butylamid kyseliny 2-[2-hydroxy-3-(3-hydroxy-2-methyl-benzoylamino)-4-fenylsulfamyl-butyl]-dekahydro-isochinolin-3-karboxylové;
16. ) 2H-1,4-diazapin-2-on, hexahydro-6-hydroxy-l,3,4,7-tetrakis(fenylmethyl)-, a s inhibitory reversní transkriptasy k použití jako léčiv pro potírání AIDS a HlV-infekcí.
Obzvláště výhodné jsou chinoxaliny obecných vzorců I a Ia , ve kterých značí 0, 1 nebo 2 ,
0 ·· · · « · · · * · · · 0 0 0 0 0···· · *
0 0 0 0 0000 00 00 *
-I
R značí nezávisle na sobě atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v prvním alkoxylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy ve druhém alkoxylu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylamínoskupínu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu, acyiovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, hydroxysulfonylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R^ substituovanou fenylovou, fenoxylovou, fenylthio-, fenylsulfonylovou, fenoxysulfonylovou, benzoylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou nebo 4-pyridylovou skupinu, přičemž
R^ značí atom fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, fenylovou skupinu nebo fenoxyskupinu, • · · · ♦ » 9 · · 9 ·
9 9 9 *9 9 9 • 9 · 9 9
9999 99 99 9
99
9 9
9 ·
999 999 • 9
9 9 9
R značí vodíkový atom,
R$ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s | 1 až 4 | |
uhlíkovými atomy nebo ; uhlíkovými atomy; | alkylthioskupinou s | 1 až 4 |
alkenylovou skupinu se | 2 až 6 uhlíkovými | atomy, po |
případě substituovanou | oxoskupinou; | |
allenylovou skupinu se | 3 až 6 uhlíkovými | atomy; |
alkinylovou skupinu se | 3 až 8 uhlíkovými | atomy, ob |
zvláště 2-butinylovou skupinu;
cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy;
cykloalkenylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště cyklopropylmethylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;
cykloalkenylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště cyklohexenylmethylovou skupinu;
alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
Φ Φ · · • φ · · φ φ · φ φφφ φφφ φ
φ · alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, 1-pyrrolidinylovou skupinou, piperidinovou skupinou, morfolinovou skupinou, 1-methylpiperazin-l-ylovou skupinou nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;
alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy;
alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;
alkenyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylu, obzvláště vinyloxykarbonylovou, allyloxykarbonylovou, isopropenyloxykarbonylovou, butenyloxykarbonylovou nebo pentenyloxykarbonylovou skupinu;
alkinyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkinylu, obzvláště propinyloxykarbonylovou nebo butinyloxykarbonylovou skupinu;
alkylthiokarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylthioskupině;
alkenylthiokarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými ♦ · ♦ · · · » · · » · • * · · · · ♦ • · · · «··· · · ·· • * · · » • · · · · • « · · · ·«* • · » • · · · ♦ atomy v alkenylthioskupině, obzvláště allylthiokarbonylovou skupinu;
alkylaminokarbonylovou a dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu;
pyrrolidin-1-ylovou, morfolinovou, piperidinovou, piperazinylovou nebo 4-methylpiperazin-l-yl-karbonylovou skupinu;
alkenylaminovou a dialkenylaminovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkenylu;
alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy;
alkenylsulfonylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky substituovanou arylovou, obzvláště fenylovou, arylkarbonylovou, obzvláště benzoylovou, (arylthio)karbonylovou, aryloxykarbonylovou, arylaminokarbonylovou, (arylamino)thiokarbonylovou, arylalkylaminokarbonylovou, arylsulf onylovou , arylaikylovou, obzvláště benzylovou nebo fenethylovou, arylalkenylovou, arylalkylkarbonylovou, arylalkoxykarbonylovou nebo aryl(alkylthio)karbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat vždy 1 až 3 uhlíkové atomy a má výše uvedený význam, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky substituovanou l-naftylmethylovou, 2-naftylmethylovou, 2-pikolylovou, 3-pikolylovou, 4-pikolylovou, 2-furylta 9 ta · • ta « « · · · • ta · * • ··«·· « · • · · · · ta··· ·· ·· ♦ • · ·· • ·· · • ·· · • ·»· ··· • · methylovou, 3-furylmethylovou, 2-thienylmethylovou, 3-thienylmethylovou, 2-pyrrolylmethylovou, 3-pyrrolylmethylovou, 2-pyridylkarbonylovou, 3-pyridylkarbonylovou, 4-pyridylkarbonylovou, 2-furylkarbonylovou, 3-furylkarbonylovou, 2-thienylkarbonylovou, 3-thienylkarbonylovou, 2-pikolyloxykarbonylovou, 3-pikolyloxykarbonylovou, 4-pikolyloxykarbonylovou, 2-furylmethyloxykarbonylovou, 3 -furylmethyloxykarbonylovou,
2-thienylmethyloxykarbonylovou nebo 3-thienylmethyloxykarbonylovou skupinu, přičemž má výše uvedený význam,
R^ a R^ mohou být stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;
alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy;
až dvěma navzájem nezávislými zbytky R^ substituovanou arylovou, benzylovou, thienylovou nebo thienylmethylovou skupinu, přičemž R^ má výše uvedený význam, nebo
R^ a R^ mohou být také částí nasyceného nebo nenasyceného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, který může být popřípadě substituovaný oxoskupinou nebo thioxoskupinou a tftf·
X značí atom kyslíku nebo síry, v kombinaci s inhibitory proteas z řady zahrnující
1. ) Kyselinu 2,4,7,12-tetraazatridekan-13-karboxylovou,
10-hydroxy-2-methyl-5 -(1-methylethyl)-1-[2-(1-methylethyl)-4-thiazolyl]-3,6-dioxo-8,ll-bis-(feny1-methyl) - , 5-thiazolylmethylester [5S-(5R*,8R*,10R*,
11R*)];
2. ) 3-isochinolinkarboxamid, N-(1,1-dimethylethy1)dekahydro-2-[2-hydroxy-3 -[(3-hydroxy-2-methylbenzoyl)amino]-4-(fenylthio)butyl]-[3S-[2-(2S*,3S*), 3.a., 4a.β., 8a.p]]-, monoethansulfonát (sůl);
3. ) Kyselinu karbamovou, [3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl] (2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-l-(fenylmethyl)propyl]-, tetrahydro-3-furanyl-ester, [3S-[3R*(1S*,2R*)]-;
4. ) (S)-N-[(aS)-a-[(IR)-2-[((3S,4aS,8aS)-3-(terč.-butylkarbamoyl)oktahydro-2-(1H)-isochinolinyl)-1-hydroxyethyl)fenethyl-2-chinaldamido]-sukcinamid;
5. ) 2(R)-benzyl-5-(2(S)-(N-terc.-butylkarbamoyl)-4-(3-pyridylmethyl)piperazin-l-yl)-4(S)-hydroxy-N-(2(R)-hydroxyindan-1(S)-yl)pentanamid;
6. ) N-(chinolin-2-ylkarbonyl)-asparagin-1(S)-benzyl-3-(3-terč.-butyl-1-isobutylureido)- 2(R)-hydroxypropylamid;
7. ) 2(1H)-pyrimidinon, 4-amino-l-[2-(hydroxymethyl)-1,3 -oxathiolan-5-yl]-, [(2R-cis)-(9CI)] (Epvir);
• · · • · a s inhibitory reversní transkriptasy k použití jako léčiv pro potírání AIDS a HIV-infekcí.
Zcela obzvláště výhodná je kombinace S-4-isopropoxykarbonyl-6-methoxy-3-(methylthio-methyl)- 3,4-dihydro-chinoxazolin-2(1H)-thionu vzorce A
nebo 1 (2H)chinoxalinkarboxylové kyseliny, 2-ethyl-7-fluoro-3,4-dihydro-3-oxo-, l-methylester [(S)-(9CI)] vzorce B
s (S)-N-[(aS)-a-[(lR)-2-[((3S,4aS,8aS)-3-(terč.-butylkarbamoyl)-oktahydro-2(1H)-isochinolinyl)-1-hydroxyethyl)fenethyl-2-chinaldamido]-sukcinamidem (saquinavir) vzorce C ftft ftft ·· ftftftft ftft ftft • ftftft ftft · · · · · • ftft ftft ft ftftft· • ftftft ftftftft ft ftftft ftftft • ftftftft ftft ftftftft ·· ftft ft ftft ftft
nebo 2(R)-benzyl-5-(2(S)-(N-terc.-butylkarbamoyl)-4-(3-pyri dylmethyl)piperazin-1-yl)-4(S)-hydroxy-N-(2(R)-hydroxyindan-1(S)-yl)pentanamid vzorce D
nebo 2,4,7,12-tetraazatridekan-13-karboxylovou kyselinu, 10-hydroxy-2-methyl-5-(1-methylethyl)-1-[2-(l-methylethyl)-4-thiazolyl]-3,6-dioxo-8,11-bis-(fenyl-met- hyl)-,
5-thiazolylmethylester [5S-(5R*,8R*,10R*, 11R*)] vzorce E · · 9
9 9 • 9·· • 9
9944 99 · 4
4 4 • 9 · • 99
9 ♦ 9 99
9 9 ·
9 9 9
999 999
4
99
a retroviru (AZT) nebo epiviru pro použití při potírání AIDS , popřípadě HlV-infekcí.
Chinoxaliny obecných vzorců I a la jsou známé (viz EP 509 398 Al; EP 708 093; EP 657 166). Stejně tak jsou známé výše uváděné inhibitory proteas (viz například EP 432 659 A2; EP 569 083 Al; EP 541 168 Al; PCT VO 92/08688 Al; VO 92/08699 Al; VO 92 08698 Al; VO 92/08701 Al; VO 92/08700 Al; PCT VO 94/04492; PCT VO 94/14436; PCT VO 94/11361; EP 601 486 A; EP 560 268; EP 609 625 A; PCT VO 94/08977).
Použití kombinací těchto sloučenin poskytuje při ošetření onemocnění, způsobených retroviry, obzvláště indukovaných HIV , výhody ve srovnání s monoterapií nebo dvojitou kombinací s jednotlivými sloučeninami. Výhodné a převyšující užívání kombinace těchto sloučenin pro ošetření AIDS nebo HIV-infekcí je dáno převážně ze synergického antivirálního účinku, ale dodatečně také z nezměněné přijatelnosti látek v kombinaci v oblasti toxicity, při které 50 % buněk přežije - ve srovnání s tox-50 jednotlivých komponent. Pro jiné kombinace je známé - například u kombinace AZT s ganciclovirem, že při použití kombinace dochází k synergické toxicitě (viz M.N. Prichard a kol., Antimicrob. Agents Chemotherapy (1991), 35 . 1060-1065).
0« 0 ·
- 45 0 9« 0 · ··0 0 0 0
9 0 · • · 9 ·
000 000
0
0 9 0
Z využití trojité kombinace látek plyne pro ošetření nižší účinná dávka. Kromě toho snižuje užívání trojité kombinace látek pravděpodobnost tvorby resistentních isolátů viru.
Vynález se týká kombinace tří tříd sloučenin inhibitorů HlV-reversní transkriptasy a HlV-proteasy pro prevenci a ošetření infekcí HIV , jakož i pro ošetření HIV-indukovaných onemocnění, jako je AIDS Related Complex (ARC) nebo AIDS.
HlV-infekce v buněčné kultuře
HIV-test se provádí s modifikací podle metody Pauwelse a kol. (viz Journal of Virological Methods 20, (1988),
309-321).
Normální lidské krevní lymfocyty (PBL’s) se obohatí přes Ficol-Hypaque a stimulují se v RPMI 1640, 20 % fetálního telecího séra s phythaemagglutininem (90 pg/ml) a interleukinu-2 (40 U/ml). Pro infekci infekčním HIV se PBL’s peletuj í a buněčné pelety se potom pro adsorpci suspenduj i v 1 ml roztoku viru HIV a inkubují se po dobu jedné hodiny při teplotě 37 °C .
Adsorpčni roztok viru se centrifuguje a infikované buněčné pelety se vnesou do růstového media ta, aby bylo dosaženo koncentrace 1 x 10$ buněk na jeden ml . Takto infikované buňky se pipetují do misek mikrotitrační desky s 96 miskami v koncentraci 1 x 104 buněk na misku.
• · · · · · • · ·· ·♦
9 9 9 9 · · • · · 9 9 9
999 99 99
9 9 9 9
9 9 99 99 9
9 » 9 9 9 » · · 9
999 999
Alternativně se použijí namísto PBL’s buňky H9 pro antivirální test.
Testování kombinatorického účinku zkoušených látek se provádí Schachbrettovy titrace (chequerboardtitration).
První vertikální řada mikrotitrační desky obsahuje pouze růstové medium a buňky, které nejsou infikované, ale jinak byly zpracované stejně, jako je popsáno výše (buněčná kontrola). Druhá vertikální řada mikrotitrační desky obsahuje pouze HIV-infikované buňky (virová kontrola) v růstovém mediu. Ostatní misky obsahují sloučeniny podle předloženého vynálezu - jednotlivě nebo v odpovídajících kombinacích - v různých koncentracích, vycházeje z třetí vertikální řady mikrotitrační desky, od zkoušené látky ve druhém kroku dále zředěné (50 μΐ objemu pro misku). Pro kombinace se vyrobí ředění druhé látky na separátní mikrotitrační desce s 96 miskami a potom se napipetuji na připravenou první desku. Třetí sloučenina se používá ve fixní koncentraci tak, že se například testují čtyři stupně zředění (odpovídající 4 testovaným vsázkám) 3. inhibitoru. Přidává se vždy 100 μΐ předem připravených HIV-infikovaných buněk (s.o.). Takto jsou pokryty testované koncentrace tří inhibitorů v oblasti asi desetinásobné až padesátinásobné nad a pod IC^Q-koncentrací jednotlivých sloučenin.
Testované vsázky se inkubují tak dlouho při teplotě 37 °C , dokud v nezpracované virové kontrole není mikroskopicky dokazatelná na hostitelských buňkách tvorba syncytií, typická pro HIV (mezi třetím a osmým dnem po infekci). V neošetřené virové kontrolér vzniká za těchto podmínek testu asi 20 až 50 syncitií, zatímco neošetřená buněčná kontrola nevykazuje žádné syncitie.
··· • ·
Kapaliny z mikrotitračni desky se potom odeberou a zkoumají se v HlV-specifickém ELISA-testu na HlV-specifický antigen (Vironostika HIV Antigen, Organon Teknika).
Hodnoty inhibice se přepočítají podle Cut-Off hodnot z odpovídajících buněčných, popřípadě virových kontrol, popřípadě interních testovacích kontrol na hodnoty inhibice v procentech a zjistí se hodnoty IC^q jako koncentrace ošetřených a infikovaných buněk, při které bylo zpracováním se sloučeninami potlačeno 50 % virus-specifického antigenu.
Pro analysu synergického účinku sloučenin se zjišťuje diference vypočítaných a naměřených hodnot inhibice kombinací (Prichard, Μ. N. a kol., Antimicrob. Agents Chemoth. (1993), 37, 540-545).
Trojitá kombinace vykazuje překvapivě synergický účinek v oblastech koncentrací, ve kterých se při očetření jednotlivými látkami nebo dvojitou kombinací nepozoruje žádný antivirální účinek.
Tak vykazuje 0,5 nM retroviru, tak také ještě 0,1 nM retroviru v kombinaci s 0,1 až 10 nM chinoxalinu a asi 70 až 6 nM indinaviru, popřípadě 0,2 až 6 nM chinoxalinu s asi 10 až 50 nM indinaviru, silný synergický účinek. Jako příklady je možno uvést kombinace retroviru s S-4-isopropylkarbonyl-6-methoxy-3-(methylthio-methyl)-3,4-dihydro-chinoxazolin-2(1H)-thionu vzorce (A) a s indinavirem, nebo kombinace retroviru s 1 (2H)-chinolinkarboxylovou kyselinou, 2-ethyl-7-fluoro-3,4-dihydro-3-oxo-, 1-methylester[(S)-(9C1)] vzorce (B) a s indinavirem.
Překvapivě bylo zjištěno, že použitím trojité kombina-
• 4 *444
4 4
444 44 44
4 4 4 »4 4 ce sloučenin se docílí synergického účinku na HIV . Toto bylo příkladně ukázáno trojitou kombinací derivátu chinoxalinu s indinavirem a retrovírem.
Trojité kombinace podle předloženého vynálezu slouží pro ošetření a profylaxi onemocnění, vyvolávaných retroviry, v humánní a veterinární medicíně.
Jako indikační oblasti v humání medicíně je možno například uvést :
1. ) Ošetření a profylaxe lidských infekcí retroviry.
2. ) Ošetření nebo profylaxe HIV I (virus humání immunodeficience; dříve nazýván HTLV III/LAV) způsobených onemocnění (AIDS) a jím asociovaných stadií, jako je ARC (AIDS related complex) a LAS (Lymphadenopathie-Syndrom) , jakož i tímto virem způsobeného oslabeni imunity a encephalopathie.
3. ) Ošetření nebo profylaxe HTLV-I nebo HTLV-II infekcí.
4. ) Ošetření nebo profylaxe stavu AIDS-nosič (přenašeč).
Jako indikace ve veterinární medicíně je možno například uvést :
Infekce
a) Maedivisnou (u ovcí a koz)
b) progresivním Pneumonievirem (PPV)(u ovcí a koz)
9 9 9 9 9 • · 9 9 9 *
99999 99
9 9 9 9
9999 99 99 9
99
9 9 9
9 9 9
999 ·9·
9
99
c) caprine arthritis encephalitis Virem (u ovcí a koz)
d) Zwoegrsiekte Virem (u ovcí)
e) infekčním virem anemie (u koní)
f) způsobené virem kočičií leukemie
g) způsobené virem kočičí immunodeficience (FIV)
h) způsobené virem opičí immunodeficience (SIV) .
Výhodné jsou z indikačních oblastí v humánní medicině indikace, uvedené v bodech 2, 3 a 4 .
Předmětem předloženého vynálezu jsou také farmaceutické přípravky, které obsahují vedle netoxických inertních farmaceuticky vhodných nosných látek jednu nebo více sloučenin obecných vzorců I a la v kombinaci s inhibitorem proteas a inhibitorem reversní transkriptasy, nebo z jedné nebo více účinných látek obecných vzorců I a la , inhibitoru proteas a inhibitoru reversní transkriptasy sestávají, jakož i způsob výroby těchto přípravků, obzvláště kombinací zkoušených sloučenin.
Účinné látky vzorců I a la , inhibitory proteas a inhibitory reversní transkriptasy mají být ve výše uvedených farmaceutických přípravcích přítomné v koncentraci asi 0,1 až 99,5 % hmotnostních, výhodně asi 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.
Výše uvedené farmaceutické přípravky mohou kromě sloučenin vzorců I/Ia v kombinaci s inhibitorem proteas
ΦΦ ·» • Φ φ Φ Φ • · Φ Φ · « Φ ΦΦΦ ··· • · · • φφφφ ·· ·· ♦ · · · · ♦ »· · · » • ΦΦΦΦΦ ι· « φ · ·
9··* ΦΦ >» a inhibitorem reversní transkriptasy obsahovat také další farmaceuticky účinné látky.
Výroba výše uvedených farmaceutických přípravků se provádí obvyklými způsoby pomocí známých metod, například míšením účinné látky nebo účinných látek s nosičem nebo nosiči.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné jak v humání, tak také ve veterinární medicíně, aplikovat účinnou látku nebo účinné látky podle předloženého vynálezu pro dosažení požadovaných výsledků v celkovém množství asi 0,5 až 500 , výhodně 1 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě více jednotlivých dávek. Jednotlivá dávka obsahuje účinnou látku nebo účinné látky výhodně v množství asi 1 až asi 80 , obzvláště 1 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti. Může být však potřebné se od uvedených dávek odchýlit a sice v závislosti na druhu a tělesné hmotnosti ošetřovaného objektu, druhu a tíži onemocnění, druhu přípravku a aplikace léčiva, jakož i časovému období, popřípadě intervalu, během kterého se aplikace provádí.
Dvojité kombinace vykazují při ošetření HIV infikovaných pacientů účinky, převyšující monoterapii, avšak mohou se zde vyskytnout za takovéhoto terapeutického schéma rovněž resistentní viry. Zde popisovaná trojitá kombinace působí synergicky na množení HIV a potlačuje tím účinně vznik resistentních virů.
Claims (16)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Léčivo, vyznačující se tím, kombinaci chinoxaliny obecného vzorce že obsahuje v trojité IR2 (I) jakož i jejich tautomerní formy obecného vzorce la ve kterých n značí 0, 1, 2, 3 nebo 4 , r! značí nezávisle na sobě atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 • 9 • 44 4 4 44 4 44444 444 ΐ 4 · 4 * 444 4444 4 4 4 4 4 4444444 »4 * 44 4« uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v prvním alkoxylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy vre druhém alkoxylu, alkylthioskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu, alky laminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu, thiomorfolinovou skupinu, imidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, hydroxysulfonylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, nebo až pěti navzájem nezávislými zbytky R° substituovanou fenylovou, fenoxylovou, fenoxykarbonylovou, fenylthio-, fenylsulfinylovou, fenylsulfonylovou, fenoxysulfonylovou, fenylsulfonyloxy-, anilinosulfonylovou, fenylsulfonylaminovou, benzoylovou, 2-pyridylovou,3-pyridylovou nebo 4-pyridylovou skupinu, přičemž r6 značí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu, alkylovou skupnu s 1 až 6 uhlí• 0 • » ·· · · · · ·· • · · ♦ · ···« ·· ·· · *··· • · · * · · · «, ··· ··· kovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupini s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu,R značí vodíkový atom, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, pikolylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu nebo isopropenyloxykarbonylovou skupinu,R$ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, aryloxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, arylaminoskupinu, acylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až4 4«4 « •» 4» · · • 449 4 4 • · · 4 4 · • 4 4 4 · 4 · 44 4 4 4 «4444 44 β· <6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulůfonylovou skupinou, oxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;allenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou; alkinylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, • 9 · » • 9 9 99 9 99 9 9 99 99999 9«9 9 9 99 · · 9 99 «99« <« 9 999 9999 9 99 9 9 9 9 thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alky- 56 • · · » ft ftft ftft • ftftftft • ftftftft • · · · ftftft • · ftft ftft lu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;cykloalkenylalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyl- 57 • · « · * 4 4 · • ♦ 44 4 4 4 «4 44444 44 oxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkenylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylů, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;cykloalkenylkarbonylovou skupinu s 5 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkenylů, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;cykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylů as 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;cykloalkenylalkylkarbonylovou skupinu s 5 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu as 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;alkenyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkenylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;alkinyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkinylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;alkylthiokarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylthioskupině, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;4 4 ·» 4 4 4··· ·» • 44« 44 4 4444444 4« · 4444 « 4 · 4 4 4 · 4 · 444 4444 4 4 4 4 »4444444 4 · · ·· ·· alkenylthiokarbonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkenylthioskupině, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;alkylaminokarbonylovou a dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v každém alkylu, popřípadě substituované atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;pyrrolidin-l-ylovou, morfolinovou, piperidinovou, piperazinylovou nebo 4-methylpiperazin-l-yl-karbonylovou skupinu, popřípadě substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, acylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo fenylovou skupinou;alkenylaminovou a dialkenylaminovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v každém alkenylu, popřípadě substituovanoé atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;alkenylsulfonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo • · · · · · • · · · · • · »· · · • · · ···· ·· ·* chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;nebo až pěti navzájem nezávislými zbytky substituovanou arylovou, arylkarbonylovou, aryl(thiokarbonylovou) , (arylthio)karbonylovou, (arylthio)thiokarbonylovou, aryloxykarbonylovou, arylaminokarbonylovou, (arylamino)thiokarbonylovou, arylalkylaminokarbonylovou, arylsulfonylovou, arylalkylovou, arylalkenylovou, arylalkinylovou, arylalkylkarbonylovou, arylalkenylkarbonylovou, arylalkoxykarbonylovou nebo aryl(alkylthio)karbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat vždy 1 až 5 uhlíkových atomů a má výše uvedený význam, nebo až třemi navzájem nezávislými zbytky substituovanou heteroarylovou, heteroarylalkylovou, heteroarylalkenylovou, heteroarylalkylkarbonylovou, heteroarylalkenylkarbonylovou, heteroaryloxykarbonylovou, (heteroarylthio)karbonylovou, heteroarylaminokarbonylovou, heteroarylalkoxykarbonylovou, heteroaryl(alkylthio) karbonylovou nebo heteroarylalkylaminokarbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat vždy 1 až 3 uhlíkové atomy a R° má výše uvedený význam,R3 a R^ mohou být stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy,61 » · · ♦ · · »·· · >· alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s alkylsulfonylovou skupinou s alkylsulfinylovou skupinou s1 až 4 uhlíkovými atomy,1 až 4 uhlíkovými atomy, 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou skupinou s skupinou s nebo karbamoylovou skupinou;• 9 cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou skupinou s skupinou s nebo karbamoylovou skupinou;až pěti navzájem nezávislými zbytky R° substituovanou arylovou, heteroarylovou nebo heteroarylalkylovou skupinu, přičemž alkylové zbytky mohopu obsahovat vždy 1 až 3 uhlíkové atomy a R^ má výše uvedený význam, neboR^ a r4 mohou být také částí nasyceného nebo nenasyceného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, který může být popřípadě substituovaný atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzyloxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou nebo fenylovou skupinou a značí atom kyslíku, síry nebo selenu nebo substituo·« ·· * · · · • · · • · · 99 99 99 9 9 9- 63 ·· · · uvedený výzreversm9 o váný dusík N-R , přičemž R má výše nam, v kombinaci s inhibitory proteas a inhibitory transkriptasy.
- 2. Léčivo podle nároku 1 , vyznačující se tím, že obsahuje chinoxaliny obecných vzorců I a la , ve kterých n značí 0, 1 nebo 2 ,Rl značí nezávisle na sobě atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v prvním i druhém alkoxylu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, hydroxysulfonylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R^ substituovanou fenylovou, fenoxylovou, fenylthio-, fenylsulfony·· ·· ·· · ta · φ ·· ·· ···· ·· · · · · · * ·♦···· ···· _ AA _ · ··· · · · · · ··· ··· · ···· ·· «···«· «· · ·· ·· lovou, fenoxysulfonylovou, benzoylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou nebo 4-pyridylovou skupinu, přičemž značí atom fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, fenylovou skupinu nebo fenoxyskupinu,OR značí vodíkový atom,R$ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo ·· · · · ft • ftftft · ftftft ft • ftftft · · • ftft ftftftft ftft 4 karbamoylovou skupinou;allenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém • · · · > · »· ♦ · · • · · alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylů as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;cykloalkenylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkenylů as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až49 9« • 944 949 9 4 9 4 ·4 44494 4 99 4 4 9 99994 94 · 9 444 944 49 9 4 9 • 9 9 9499 4499 944 444 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkenylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, 1-pyrrolidinylovou skupinou, piperidinovou skupinou, morfolinovou skupinou, l-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, nebo hydroxyskupinou;cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu;cykloalkenylkarbonylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu;cykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu;cykloalkenylalkylkarbonylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu;alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlí• Φ 9 ·9 9 4 9 99 • ♦ ·· ·» • · · · • · · · •·· 99 9 kovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;alkenyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;alkinyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkinylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;alkylthiokarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylthioskupině, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;alkenylthiokarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylthioskupině, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;alkylaminokarbonylovou a dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, popřípadě substituované atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;pyrrolidin-l-ylovou, morfolinovou, piperidinovou, piperazinylovou nebo 4-methylpiperazin-l-yl-karbonylo69 ·· ·· • » ♦ · · · • · * · « * • »r« » · · · • · « · · ···· *· ·· · »e «*·· ·· ·* « · · · • · · * *·« *·· • * ·· ·· vou skupinu;alkenylaminovou a dialkenylaminovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkenylu, popřípadě substituované atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;alkenylsulfonylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, nebo nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky substituovanou arylovou, arylkarbonylovou, (arylthio)karbonylovou, aryloxykarbonylovou, arylaminokarbonylovou, (arylamino)thiokarbonylovou, arylalkylaminokarbonylovou, arylsulfonylovou, arylaikylovou, arylalkenylovou, arylalkylkarbonylovou, arylalkoxykarbonylovou nebo aryl(alkylthio)karbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat vždy 1 až 3 uhlíkové zr atomy a R° má výše uvedený význam, zr nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R° substituovanou 1-naftylmethylovou, 2-naftylmethylovou, 2-pikolylovou, 3-pikolylovou, 4-pikolylovou, 2-furylmethylovou, 3-furylmethylovou, 2-thienylmethylovou, 3-thienylmethylovou, 2-pyrrolylmethylovou, 3-pyrrolylmethylovou, 2-pyridylkarbonylovou, 3-pyridylkarbonylovou, 4-pyridylkarbonylovou, 2-furylkarbonylovou, 3-furylkarbonylovou, 2-thienylkarbonylovou, 3-thie- 70 nylkarbonylovou, 2-pikolyloxykarbonylovou, 3-pikolyloxykarbonylovou, 4-pikolyloxykarbonylovou, 2-furylmethyloxykarbonylovou, 3-fůrylmethyloxykarbonylovou, 2-thienylmethyloxykarbonylovou nebo 3-thienylmethyloxykarbonylovou skupinu, přičemž R° má výše uvedený význam,R^ a mohou být stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru;cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou0··· 00 0 0000000 00 0 0»0«6 000 0 0 0 0 *> 000 0000 0 0 0 0 0 0000000 00 0 · * · · skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru;až dvěma navzájem nezávislými zbytky R^ substituovanou arylovou, benzylovou, heteroarylovou nebo heteroarylmethylovou skupinu, přičemž R° má výše uvedený význam, neboR^ a R^ mohou být také částí nasyceného nebo nenasyceného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, který může být popřípadě substituovaný atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzyloxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou aX značí atom kyslíku nebo síry, popřípadě v isomerní formě.
- 3. Léčivo podle nároku 1 , vyznačující se tím, že obsahuje chinoxaliny obecných vzorců I a la , ve kterých n značí 0, 1 nebo 2 , •jR značí nezávisle na sobě atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, alky- 720 0 9 · 9 • 00909 9 9 • 0 0 0 9009 99 90 ·>lovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v prvním alkoxylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy ve druhém alkoxylu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, hydroxysulfonylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky substituovanou fenylovou, fenoxylovou, fenylthio-, fenylsulfonylovou, fenoxysulfonylovou, benzoylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou nebo 4-pyridylovou skupinu, přičemž r6 značí atom fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, fenylovou skupinu nebo fenoxyskupinu,R2 značí vodíkový atom « · · ·9 39999 9999 9 • 9 999 9 99 9 9999 9999 999 99R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo i uhlíkovými atomy; alkylthioskupinou s 1 až 4 alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, po případě substituovanou oxoskupinou; allenylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy; alkínylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, ob zvláště 2-butinylovou skupinu;cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy;cykloalkenylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylů as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště cyklopropylmethylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;cykloalkenylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkenylů as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště cyklohexenylmethylovou skupinu;alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkyl- 749 9 9 * · 9 9 9 9 99 9 9 ·· · · · · ·9 9 9 9 9 · 9 · 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 • 99 99 9 99 99 aminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, 1-pyrrolidinylovou skupinou, piperidinovou skupinou, morfolinovou skupinou, l-methylpiperazin-l-ylovou skupinou nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy ;alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;alkenyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylu, obzvláště vinyloxykarbonylovou, allyloxykarbonylovou, isopropenyloxykarbonylovou, butenyloxykarbonylovou nebo pentenyloxykarbonylovou skupinu;alkinyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkinylu, obzvláště propinyloxykarbonylovou nebo butinyloxykarbonylovou skupinu;alkylthiokarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylthioskupině;alkenylthiokarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylthioskupině, obzvláště allylthiokarbonylovou skupinu;• •44 44 • 4 4 4 4 4 - 4 444 « 4 444 4 4 · ·4444 44 44 ·4 4 4444 4444 44 4 4 4 alkylaminokarbonylovou a dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu;pyrrolidin-l-ylovou, morfolinovou, piperidinovou, piperazinylovou nebo 4-methylpiperazin-l-yl-karbonylovou skupinu;alkenylaminovou a dialkenylaminovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkenylu;alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy;alkenylsulfonylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky substituovanou arylovou, obzvláště fenylovou, arylkarbonylovou, obzvláště benzoylovou, (arylthio)karbonylovou, aryloxykarbonylovou, arylaminokarbonylovou, (arylamino) thiokarbonylovou , arylaikylaminokarbonylovou, arylsulf onylovou , arylalkylovou, obzvláště benzylovou nebo fenethylovou, arylalkenylovou, arylalkylkarbonylovou, arylalkoxykarbonylovou nebo aryl(alkylthio)karbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat vždy 1 až 3 uhlíkové atomy a R^ má výše uvedený význam, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R^ substituovanou l-naftylmethylovou, 2-naftylmethylovou, 2-pikolylovou, 3-pikolylovou, 4-pikolylovou, 2-furylmethylovou, 3-furylmethylovou, 2-thienylmethylovou, 3-thienylmethylovou, 2-pyrrolylmethylovou, 3-pyrro• · • tt tt · · · tttt • tttt tttt tt tttttttt· · · • tttttttt • tttttt tttt tttt * lylmethylovou, 2-pyridylkarbonylovou, 3-pyridylkarbonylovou, 4-pyridylkarbonylovou, 2-furylkarbonylovou, 3-fu.rylkarbonylovou, 2-thienylkarbonylovou, 3-thienylkarbonylovou, 2-pikolyloxykarbonylovou, 3-pikolyloxykarbonylovou, 4-pikolyloxykarbonylovou, 2-furylmethyloxykarbonylovou, 3-fůrylmethyloxykarbonylovou, 2-thienylmethyloxykarbonylovou nebo 3-thienylmethyloxykarbonylovou skupinu, přičemž R^ má výše uvedený význam, a mohou být stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy;až dvěma navzájem nezávislými zbytky R^ substituovanou arylovou, benzylovou, thienylovou nebo thienylmethylovou skupinu, přičemž R^ má výše uvedený význam, nebo a r4 mohou být také částí nasyceného nebo nenasyceného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, který může být popřípadě substituovaný oxoskupinou nebo thioxoskupinou aX značí atom kyslíku nebo síry.·· ··« ·4. Léčivo podle nároků 1 až 3 , vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více inhibitorů proteas ze skupiny zahrnuj ící1.) kyselinu 2,4,7,12-tetraazatridekan-13-karboxylovou,10-hydroxy-2-methyl-5-(1-methylethyl)-1-[2-(1-methylethyl) -4-thiazolyl]-3,6-dioxo-8,ll-bis-(fenyl-methyl)-, 5-thiazolylmethylester [5S-(5R*,8R*,10R*, 11R*)]; PCT VO 95/07696; PCT VO 95/20384 Al; PCT VO 95/009614 Al [ABBOTT (Ritonavir) ABT-538]ONHHN2.) 3-isochinolinlinekarboxamidy, N-(1,l-dimethylethyl)dekahydro-2-[2-hydroxy-3-[(3-hydroxy-2-methylbenzoyl)amino]-4-(fenylthio)butyl]-[3S-[2-(2S*,3S*), 3.α., 4a.β., 8a.B]]-, monoethansulfonát (sůl); PCT VO 95/09843; US 5484926; [AGOURON (ViraceptR) AG-1343]OHH • ·s.• · ·· ·· ···· • · · · · · · ♦ · · · · · • · · · · · · · • · · · · • ftftft ·· ·· · • ftft · • ftft ft3.) kyselinu karbamovou, [3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl] (2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-l-(fenylmethyl)propyl]-, tetrahydro-3-furanyl-ester, [3S-[3R*(IS*,2R*)]]-; PCT VO 94/05639; [VERTEX PHARM. (Kisseii, Glaxo Vellcome), VX-478]4.) (S)-N-[(aS)-a-[(IR)-2-[((3S,4aS,8aS)-3-(terč.-butylkarbamoyl) oktahydro-2-(1H)-isochinolinyl)-1-hydroxyethyl)fenethyl-2-chinaldamido]-sukcinamid (EP 432 695 A2)
- 5.) 2(R)-benzyl-5-(2(S)-(N-terc.-butylkarbamoyl)-4-(3-pyridylmethyl)piperazin-1-yl)-4(S)-hydroxy-N-(2(R)-hydroxyindan-1(S)-yl)pentanamid (L-735524, EP 569 0834444 44Al, EP 541 168 Al)CH3
- 6.) N-(chinolin-2-ylkarbonyl)-asparagin-1(S)-benzyl-3-(3-terc.-butyl-1-isobutylureido)- 2(R)-hydroxypropylamid (SC 52 151, PCT VO 92/08688 Al, VO 92/08699 Al, VO 92/08698 Al, VO 92/08701 Al, VO 92/08700 Al)
- 7.) NI-(2R-hydroxy-3-((3-methylbutyl)methylsulfonyl)amino)-1S-(fenylmethyl)propyl)-2S-((2-chinolinkarbonyl)amino)butandiamid (AM 11 686, PCT VO 94/04492) • ·· · • ·· · •·ta ··· • · ·· ·· • ta · ta ta · ta· ·· ta · · · ·· ta · · ·· · • ··«·· · · • · · · · ···· ·· ·· ·
- 8.) (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4-oxazolyl)methyl)amino)-karbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5-thiazolyl)methoxykarbonyl)amino)-1,6-difenyl-3-hydroxyhexan (A 84 538, PCT VO 94/14436)
- 9.) (R)-N-terc.-butyl-3-((2S,3S)-2-hydroxy-3-N-((R)-2-N-(isochinolin-5-yloxyacetyl)amino-3-methylthiopropanoyl)amino-4-fenylbutanoyl)-5,5-dimethyl-l,3-thiazolidin-4-karboxamid (KNI 272/Nippon Mining)OO9« 99« · • 9 99 »49· »44 9« «·9 999 99 999 9 9 4 94999 9· ·9 99 99 9 99 9 99 9 9 999 99
- 10.) Tetrahydrofuran-3-yl-ester kyseliny [ 3-[(4-aminobenzensulfonyl)-isobutyl-amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl] -karbamidovéCH(CH3),
- 11.) (3S,6R)-3-(-ethylbenzyl)-6-(-ethylfenefhyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (VB 11 478, PCT VO 94/11361)
- 12.) N-[5-L-[N-2-chinolinkarbonyl)-L-asparaginylJamino-(4R,3S)-epoxy-6-fenyl-hexanoyl]-isoleucin (EP 601 486 A)O ·« ·· ·· t·· · ► ···I · · ·
- 13.) N-terc.-butyl-l-[2-(R)-hydroxy-4-fenyl)-3(S)-[[N-(2-chinolinylkarbonyl)asparaginyl]amino]butyl-4(R)-(fenylthio) piperidin- 2 (S) -karboxamid (EP 560 268 A)
- 14.) [3 ” ’S-(3’ ” R*,4’ ’ ’S*)]-N-[l’-oxo-l’-(3’ ’-[l’ ’ ’-oxo-2’’’-aza-3’’’-fenylmethyl-4’’’-hydroxy-5’’’ - (2 ’’’-N-terc.-butylkarbamido)fenyl]pentyl-4’’-methyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (EP 609 625 A)
- 15.) Terč.-butylamid kyseliny 2-[2-hydroxy-3-(3-hydroxy-2-methyl-benzoylamino)-4-fenylsulfamyl-butyl]-dekahydro-isochinolin-3-karboxylové (AG 1343 Agouron Pharmaceuticals Inc., San Diego USA)99 «99 9 9 9 99 9 9 9 99 9 999 9999 9 99 9 9 9 99 9 9 9 9 9 • 9 9 9 99 9 9 9 9 9 99 9 9 99999 99 99 *99 *999
- 16.) 2H-1,4-diazapin-2-on, hexahydro-6-hydroxy-l,3,4,7-tetrakis(fenylmethyl)-, [3S’-(3.α.,6.β.)] (PCT VO94/08977)5. Léčivo podle nároků 1 až 4 , vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více inhibitorů reversní transkriptasy ze skupiny zahrnující zidovudin (retrovir) (AZT), didanosin (DDI), dideoxycytidin (DDC), lamivudin (3-TC^), stavudin (D4T), BV 935U83,BV 1592U89 a epivir .6. Použití chinoxalinů, inhibitorů proteas a inhibitorů reversní transkriptasy podle nároků 1 až 5 pro výrobu léčiv pro terapii HlV-infekcí.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ19992696A CZ269699A3 (cs) | 1998-01-15 | 1998-01-15 | Chinoxaliny v trojité kombinaci s inhibitory proteas a inhibitory reversní transkriptasy jako léčiva pro ošetření AIDS |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ19992696A CZ269699A3 (cs) | 1998-01-15 | 1998-01-15 | Chinoxaliny v trojité kombinaci s inhibitory proteas a inhibitory reversní transkriptasy jako léčiva pro ošetření AIDS |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ269699A3 true CZ269699A3 (cs) | 2000-01-12 |
Family
ID=5465424
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19992696A CZ269699A3 (cs) | 1998-01-15 | 1998-01-15 | Chinoxaliny v trojité kombinaci s inhibitory proteas a inhibitory reversní transkriptasy jako léčiva pro ošetření AIDS |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ269699A3 (cs) |
-
1998
- 1998-01-15 CZ CZ19992696A patent/CZ269699A3/cs unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69534549T2 (de) | Kombination von retroviralen Proteasehemmern | |
KR100824547B1 (ko) | 사이토크롬p450에의해대사되는약물의약력학을개선하기위한리토나비르(abt-538)의용도 | |
SK99899A3 (en) | Quinoxaline in triple combination with protease inhibitors and reverse transcriptase inhibitors as medicines for treating aids | |
CA3183081A1 (en) | Combination therapy for treatment of cancer | |
JP2008530124A (ja) | フラビウイルス感染症を処置または予防するための組成物および方法 | |
Pereira et al. | Anti-HIV drug development-an overview | |
WO2007097991A2 (en) | Methods and kits for dosing of antiviral agents | |
US20080039428A1 (en) | Antiretroviral combination therapy | |
JPH08245392A (ja) | Aids及び/又はhiv感染症の処置のための薬剤としてのプロテアーゼ阻害剤と組み合わされたキノキサリン類の利用 | |
KR20000022226A (ko) | Hiv 치료에 사용하기 위한 vx478, 지도부딘, ftc 및(또는) 3tc를 포함하는 배합물 | |
US6180634B1 (en) | Combination therapy for the treatment of AIDS | |
CZ298008B6 (cs) | Farmaceutický prostredek | |
EP1802297B1 (en) | Compositions and methods for treatment of disease caused by yersinia spp infection | |
Cheng | To market, to market-1995 | |
CZ269699A3 (cs) | Chinoxaliny v trojité kombinaci s inhibitory proteas a inhibitory reversní transkriptasy jako léčiva pro ošetření AIDS | |
EP1044000B1 (en) | Combination therapy for the treatment of aids | |
US20110053884A1 (en) | Potent combinations of zidovudine and drugs that select for the k65r mutation in the hiv polymerase | |
MXPA99007077A (en) | Quinoxaline in triple combination with protease inhibitors and reverse transcriptase inhibitors as medicines for treating aids | |
CZ20001752A3 (cs) | Farmaceutické prostředky obsahující kombinaci pro léčbu AIDS | |
WO2004002498A1 (en) | Antiviral regimens | |
JPH07508997A (ja) | 抗ウイルス剤の組み合わせ | |
EP0971715A1 (en) | Mixtures of at least two reverse transcriptase inhibitors and hydroxycarbamide, in particular for inhibiting retroviral spread |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |