CZ269699A3

CZ269699A3 - Chinoxaliny v trojité kombinaci s inhibitory proteas a inhibitory reversní transkriptasy jako léčiva pro ošetření AIDS

Info

Publication number: CZ269699A3
Application number: CZ19992696A
Authority: CZ
Inventors: Arnold Paessens; Martin Blunck; Günter Riess; Jörg-Peter Kleim; Manfred Rösner
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 1998-01-15
Filing date: 1998-01-15
Publication date: 2000-01-12

Abstract

Řešeníse týká použití chinoxalinů vtrojité kombinaci s inhibitory , proteas a inhibitory reversní transkriptasyjako léčiv pro ošetření AIDS a/nebo infekcí HIV a použití těchto látek pro výrobu léčiv pro terapii HlV-infekcí.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká použití chinoxalinů v trojité kombinaci s inhibitory proteas a inhibitory reversní transkriptasy jako léčiv pro ošetření AIDS a/nebo infekcí HIV.

Dosavadní stav techniky

Virus humánní immunodeficience (HIV) způsobuje persistentně-progredientní chronické onemocnění. HIV porušuje imunitní systém (syndrom získaného oslabení imunity, AIDS) a centrální a periferní nervový systém. Vedle toho jsou HlV-virem spoluzpůsobovány mnohé jiné klinické manifestace v obrazu onemocnění ARC/AIDS , obzvláště oportunistické infekce (0.1), vyvolávané jinými viry, jako jsou například herpes-viry (HSV I a II) , cytomegalovirus (CMV) , nebo 0.1., vyvolávané bakteriemi, houbami nebo parasity.

HIV patří do rodiny retrovirů. Jedna z podstatných a v cyklu rozmnožování esenciálních enzymatických aktivit těchto virů je proteasa (Huff, J. R., J. Med. Chem. (1991), 34, 2305-2314). Nízkomolekulární peptidická a nepeptidická analoga přírodních substrátů proteas inhibují replikaci HIV (Roberts, N.A. a kol., Science (1990) 248, 358-361; Lam, P. Y.S. a kol., Science (1994), 263, 380-384) in vitro a in vivo.

• · · β • · · · · · • · · ···· ·· ··

Analoga pořírodních substrátů reversní transkriptasy, jako je například azidothymidin (AZT), dideoxycytidin (DDC), dideoxyinosin (DDI) a 3’-thiacytidin (Lamivudine) inhibují replikaci HIV in vitro a in vivo. AZT slouží například k ošetření onemocnění ARC/AIDS. Dlouhodobá terapie pacientů, infikovaných HIV, pomocí AZT však je doiprovázena toxicitou kostní dřeně; kromě toho vznikají AZT-resistentní isoláty viru. Jsou hlášeny u některých pacientů, kteří byli ošetřeni DDC nebo DDI, nesnášenlivosti, jako například vznik periferní neuropatie. Nové inhibitory pro přijatelnou a účinnou terapii jsou tedy velmi potřebné.

Podstata vynálezu

Nyní byla nalezena trojitá kombinace chinoxalinů s inhibitory proteas a inhibitory reversní transkriptasy, která je nová a její synergický účinek na rozmnožování HIV při použití v boji proti AIDS nebo HIV-infekcím je podstatně lepší než jsou účinky podle stavu techniky.

Nyní bylo zjištěno, že chinoxaliny obecného vzorce I

R²

jakož i jejich tautomerní formy obecného vzorce la

ve kterých n značí O, 1, 2, 3 nebo 4 ,

Rl značí nezávisle na sobě atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v prvním alkoxylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy vre druhém alkoxylu, alkylthioskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu,

1-pyrrolidinylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu, thiomorfolinovou skupinu, imidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, hydroxysulfonylovou skupinu, sulfamoylovou • · e

skupinu, nebo až pěti navzájem nezávislými zbytky substituovanou fenylovou, fenoxylovou, fenoxykarbonylovou, fenylthio-, fenylsulfinylovou, fenylsulfonylovou, fenoxysulfonylovou, fenylsulfonyloxy-, anilinosulfonylovou, fenylsulfonylaminovou, benzoylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou nebo 4-pyridylovou skupinu, přičemž

R° značí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu, alkylovou skupnu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupini s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu,

O

R značí vodíkový atom, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, pikolylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu nebo isopropenyloxykarbonylovou skupinu,

R⁵ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, aryloxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, arylaminoskupinu, acylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulůfonylovou skupinou, oxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;

alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;

• · · · · · · · · · tttt ·· t · · » tttt · tttttttt tttttt ·· · tt · · · • ···«· · · « ··· · · · • tttttttt tttt _ _ tttttttt tttt tttt · ·* ·· allenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou; alkinylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;

cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;

cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,

0 0 0 0 0 0 0 0 * 0 »

0 0 0« » 00000 0 0 0 0 0 0 0

0000 00 0· *

0 0 0 ( 0 0 0 ► 0 0 0

0 0 « 0 0 popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;

cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;

cykloalkenylalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s • · · · • « · · · · · ···· • · · ·· · ···· • ··· · · · · · ··· ··· • · · · · · · až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;

alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;

alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkenylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;

cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylů, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou • · s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;

cykloalkenylkarbonylovou skupinu s 5 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;

cykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;

cykloalkenylalkylkarbonylovou skupinu s 5 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu as 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;

alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;

alkenyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkenylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou

Μ 99

9 9 9 9 9

9 9 9 9

99999 9

9 9 9

9999 99 99

9 9 9 9

9 9 9 · • 9 999 999

9 9

9 9 9 9 s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;

alkinyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkinylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;

alkylthiokarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylthioskupině, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;

alkenylthiokarbonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkenylthioskupině, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;

alkylaminokarbonylovou a dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v každém alkylu, popřípadě substituované atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;

pyrrolidin-1-ylovou, morfolinovou, piperidinovou, piperazinylovou nebo 4-methylpiperazin-l-yl-karbonylovou skupinu, popřípadě substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, acylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxy44 44

4 4 4

444 444 • 4

4 • 4

• 44

4 skupinou nebo fenylovou skupinou;

alkenylaminovou a dialkenylaminovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v každém alkenylu, popřípadě substituovanoé atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;

alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;

alkenylsulfonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou nebo až pěti navzájem nezávislými zbytky substituovanou arylovou, arylkarbonylovou, aryl(thiokarbonylovou), (arylthio)karbonylovou, (arylthio)thiokarbonylovou, aryloxykarbonylovou, arylaminokarbonylovou, (arylamino)thiokarbonylovou, arylalkylaminokarbo nylovou, arylsulfonylovou, arylalkylovou, arylalkenylovou, arylalkinylovou, arylaikylkarbonylovou, arylalkenylkarbonylovou, arylalkoxykarbonylovou nebo aryl (alkylthio)karbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat vždy 1 až 5 uhlíkových atomů a r6 má výše uvedený význam, nebo až třemi navzájem nezávislými zbytky substituovanou heteroarylovou, heteroarylalkylovou, heteroarylalkenylovou, heteroarylalkylkarbonylovou, hetero- 12 • 9

9 9

9 · » ··· »··· ··

9 99 ·· ·· » · · · > · · · • · · · 9 · arylalkenylkarbonylovou, heteroaryloxykarbonylovou, (heteroarylthio)karbonylovou, heteroarylaminokarbonylovou, heteroarylalkoxykarbonylovou, heteroaryl(al· kylthio)karbonylovou nebo heteroarylalkylaminokarbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat vždy 1 až 3 uhlíkové atomy a má výše uvedený význam, a mohou být stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;

alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou • · ta · · ··· ·· · ta ·· ·· nebo karbamoylovou skupinou;

cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou skupinou s skupinou s nebo karbamoylovou skupinou;

cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou skupinou s skupinou s nebo karbamoylovou skupinou;

až pěti navzájem nezávislými zbytky substituovanou arylovou, heteroarylovou nebo heteroarylalkylovou skupinu, přičemž alkylové zbytky mohopu obsahovat vždy 1 až 3 uhlíkové atomy a R^ má výše uvedený význam, nebo

4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4

44444 4 4

Ί /í · 4 4 4 4

- 4444 44 44 4 • 4 4 4 • 4 4 4

444 444 • 4

4 44 a mohou být také částí nasyceného nebo nenasyceného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, který může být popřípadě substituovaný atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzyloxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou nebo fenylovou skupinou a

X značí atom kyslíku, siry nebo selenu nebo substituoo 9 váný dusík N-R , přičemž R má výše uvedený význam , jsou v kombinaci s inhibitory proteas a inhibitory reversní transkriptasy velmi dobře vhodné pro použití jako léčiva pro ošetření AIDS a HlV-infekcí.

Alkylové skupiny, jmenované ve výše uvedených definicích, mohou být přímé nebo rozvětvené. Pokud není definováno j inak, obsahuj i výhodně 1 až 8 , obzvláště 1 až 6 a obzvláště výhodně 1 až 4 uhlíkových atomů. Jako příklady je možno uvést methylovou, ethylovou, propylovou, l-methylethylovou, butylovou, l-methylpropylovou, 2-methylpropylovou nebo 1,l-dimethylethylovou skupinu a podobně.

Alkenylové skupiny, jmenované ve výše uvedených definicích, mohou být přímé nebo rozvětvené a obsahují jednu až

00*0

0000 00

00000 0 0 0 0 0 0

00 0 tři dvojné vazby. Pokud není definováno jinak, obsahují výhodně 2 až 8 a obzvláště výhodně 2 až 6 uhlíkových atomů. Jako příklady je možno uvést 2-propenylovou, 1-methylethenylovou, 2-butenylovou, 3-butenylovou, 2-methyl-2-propenylovou, 3-methyl-2-butenylovou, 2,3-dimethyl-2-butenylovou, 3,3-dichlor-2-propenylovou nebo pentadienylovou skupinu a podobně.

Alkinylové skupiny, jmenované ve výše uvedených definicích, mohou být přímé nebo rozvětvené a obsahují jednu až tři trojné vazby. Pokud není definováno jinak, obsahují výhodně 2 až 8 a obzvláště výhodně 3 až 6 uhlíkových atomů. Jako příklady je možno uvést 2-propinylovou a 3-butinylovou skupinu a podobně.

Cykloalkylové a cykloalkenylové skupiny, jmenované ve výše uvedených definicích, obsahují, pokud není definováno jinak, výhodně 3 až 8 a obzvláště výhodně 4 až 6 uhlíkových atomů. Jako příklady je možno uvést cyklopropylovou cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklopentenylovou, cyklohexylovou nebo cyklohexenylovou skupinu.

Acylové skupiny, jmenované ve výše uvedených definicích, mohou být alifatické, cykloalifatické nebo aromatické Pokud není definováno jinak, obsahují výhodně 1 až 8 a obzvláště výhodně 2 až 7 uhlíkových atomů. Jako příklady je možno uvést formylovou, acetylovou, chloracetylovou, trifluoracetylovou, hydroxyacetylovou, propionylovou, butyrylovou, isobutyrylovou, pivaloylovou, cyklohexanoylovou nebo benzoylovou skupinu.

Arylové skupiny, jmenované ve výše uvedených definicích, jsou výhodně aromatické skupiny se 6 až 14 uhlíkovým

Φ* ·*φφ «φφφ φ φ • Φ Φ 9 9 • Φ·Φ 9 · Φ • ΦΦΦ «ΦΦΦ ·« ΦΦ

Φ· ·· • · Φ Φ Φ • ΦΦΦΦ

Φ φ φφφ ΦΦΦ Φ Φ Φ φ ΦΦΦΦ atomy, obzvláště se 6 až 10 uhlíkovými atomy, jako je například fenylová nebo naftylová skupina.

Ve výše uvedených heterocyklických kruzích, popřípadě heteroarylových skupinách, přicházejí jako heteroatomy v úvahu obzvláště například kyslík, síra a dusík, přičemž v případě nasyceného dusíkatého kruhu se na tomto místě vyskytuje skupina N-Z , přičemž Z značí vodíkový atom nebo skupinu R.5 , přičemž má výše uvedený význam.

Pokud není definováno jinak, mají heterocyklické kruhy výhodně 1 až 13 uhlíkových atomů a 1 až 6 heteroatomů, obzvláště 3 až 9 uhlíkových atomů a 1 až 4 heteroatomy.

Jako heteroarylové skupiny, jmenované ve výše uvedených definicích, přicházejí v úvahu například heteroaromatické zbytky, jako je 2-thienylový, 3-thienylový, 2-furylový, 3-furylový, 2-pyridylový, 3-pyridylový, 4-pyridylový, pyrimidylový, indolylový, chinolylový nebo isochinolylový zbytek.

Aralkylové skupiny, jmenované ve výše uvedených definicích, jsou například benzylová, fenylethylová, naftylmethylová nebo styrylová skupina.

Výše uvedené substituenty R³ až jsou výhodně třikrát, obzvláště dvakrát a obzvláště výhodně jednou substituované výše uváděnými substituenty.

Pro odpovídající související definice substituentů (jako je například arylalkoxykarbonylová skupina) jsou dříve jako výhodné popsané rozsahy pro jdnotlivé substituenty rovněž výhodné.

• ·· ·

V závislosti na různých substituentech mohou sloučeniny obecných vzorců I a Ia mít více asymetrických uhlíkových atomů.

Předmětem předloženého vynálezu jsou tedy jak čisté stereoisomery, tak také jejich směsi, jako jsou například odpovídající racemáty.

Čisté stereoisomery sloučenin obecných vzorců I a Ia se dají přímo vyrobit pomocí známých metod nebo analogicky jako ve známých metodách nebo se mohou dodatečně oddělovat.

Sloučeniny obecných vzorců I a Ia se dají vyrobit pomocí známých metod nebo jejich modifikací (viz například Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, S. Coffey, M. F. Ansell (vydavatel); Elsevier, Amsterdam, 1989; díl IV, část IJ, str. 301 až 311, Heterocyclic Compounds, R. C. Elderfield (vydavatel); Viley, New. York, 1957; díl 6, str. 491 až 495).

V rámci předloženého vynálezu jsou inhibitory proteas strukturně odlišné analogy peptidů, které jsou vhodné pro ošetření onemocnění, indukovaných retroviry.

Obzvláště je možno uvést ;

1.) Kyselinu 2,4,7,12-tetraazatridekan-13-karboxylovou,

10-hydroxy-2-methyl-5-(1-methylethyl)-1-[2-(1-methylethyl) -4-thiazolyl]-3,6-dioxo-8,ll-bis-(fenyl-methyl)-, 5-thiazolylmethylester [5S-(5R*,8R*,10R*, UR*)]; PCT VO 95/07696; PCT VO 95/20384 Al; PCT VO 95/009614 Al [ABBOTT (Ritonavir) ABT-538]

2.) 3-isochinolinlinekarboxamidy, N-(1,l-dimethylethyl)dekahydro-2-[2-hydroxy-3-[(3-hydroxy-2-methylbenzoyl)amino]-4-(fenylthio)butyl]-[3S-[2-(2S*,3S*), 3.a., 4a. β., 8a^]]-, monoethansulf onát (sůl); PCT VO 95/09843; US 5484926; [AGOURON (Viracept^R) AG-1343]

3.) Kyselina karbamová, [3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl] (2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-l-(fenylmethyl)propyl]-, tetrahydro-3-furanyl-ester, [3S-[3R*(1S*,

2R*)]]-; PCT VO 94/05639; [VERTEX PHARM. (Kisseii, » 0 0 0 0 0 • · ·

0 0 0 · 0 · · • · · · 0 • · 0 0 *

0 000 00·

Glaxo Vellcome), VX-478]

4·) (S)-Ν-[(aS)-a-[(lR)-2-[((3S,4aS,8aS)-3-(terč.-butylkarbamoyl) oktahydro-2-(1H)-isochinolinyl)-1-hydroxyethyl)fenethyl-2-chinaldamido]-sukcinamid (EP 432 695

A2)

5.) 2(R)-benzyl-5-(2(S)-(N-terč.-butylkarbamoyl)-4-(3-pyridylmethyl)piperazin-l-yl)-4(S)-hydroxy-N-(2(R)-hydroxyindan-1(S)-yl)pentanamid (L-735524, EP 569 083 Al, EP 541 168 Al) • * • · « · tt · • · · · · · • · · · · * · · · · · · · • · · · · • tt · · tttt ·· tt

ch₃

6.) N-(chinolin-2-ylkarbonyl)-asparagin-1(S)-benzyl-3-(3-terc.-butyl-1-isobutylureido)-2(R)-hydroxypropylamid (SC 52 151, PCT VO 92/08688 Al, VO 92/08699 Al, VO 92/08698 Al, VO 92/08701 Al, VO 92/08700 Al)

7.) NI-(2R-hydroxy-3-((3-methylbutyl)methylsulfonyl)amino)-1S-(fenylmethyl)propyl)-2S-((2-chinolinkarbonyl)amino)butandiamid (AM 11 686, PCT VO 94/04492)

O • · · · • · • · · · · · • tf ·· • · · · tf tf · · · · • · · · · · · • · • · · ·

8.) (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4-oxazolyl)methyl)amino)-karbony1)valínyl)amino)-2-(N-((5-thiazolyl)methoxykarbony1)amino)-1,6-difenyl-3-hydroxyhexan (A 84 538, PCT VO 94/14436)

9.) (R)-N-terc.-butyl-3-((2S,3S)-2-hydroxy-3-N-((R)-2-N-(isochinolin-5-yloxyacetyl)amino-3-methylthiopropanoyl)amino-4-fenylbutanoyl)-5,5-dimethyl-l,3-thiazolidin-4-karboxamid (KNI 272/Nippon Mining)

10.) Tetrahydrofuran-3-yl-ester kyseliny [3-[(4-aminobenzensulfonyl)-isobutyl-amino]-l-benzyl-2-hydroxypro9 9 9 9

CH(CH₃)₂

11.) (3S,6R)-3-(-ethylbenzyl)-6-(-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (VB 11 478, PCT VO 94/11361)

12.) N-[5-L-[N-2-chinolinkarbonyl)-L-asparaginyl]amino-(4R,3S)-epoxy-6-fenyl-hexanoyl]-isoleucin (EP 601 486 A)

13.) N-terc.-butyl-1-[2-(R)-hydroxy-4-fenyl)-3(S)-[[N-(2- 23

-chinolinylkarbony1)asparaginyl]amino]butyl-4(R)-(fenylthio)piperidin-2(S)-karboxamid (EP 560 268 A)

14.) [ 3 ’ ’ ’S-(3 ’ ’’R*,4 ” ’S*)]-N-[1’-oxo-1’-(3’ ’-[l” ’-oxo-2’’’-aza-3’’’-fenylmethyl-4’’’-hydroxy-5’’’-(2’’’-N-terc.-butylkarbamido)fenyl]pentyl-4’’-methyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (EP 609 625 A)

15.) Terč.-butylamid kyseliny 2-[2-hydroxy-3-(3-hydroxy-2-methyl-benzoylamino)-4-fenylsulfamyl-butyl]-dekahydro-isochinolin-3-karboxylové (AG 1343 Agouron Pharmaceuticals Inc., San Diego USA) • · > · » · • · ·

16.) 2H-1,4-diazapin-2-on, hexahydro-6-hydroxy-l,3,4,7-tetrakis(fenylmethyl)-, [3S’- (3.a. ,6.β.) ] (PCT VO

94/08977)

OH

V rámci předloženého vynálezu představují inhibitory reversní transkriptasy různé nukleosidy. Jako výhodné je možno uvést zidovudin (Retrovir)(AZT) , didanosin (DDI) , dideoxycytidin (DDC) , lamivudin (Epivir, 3-TC^j , Stavudin (D4T) , BV 935U83 , BV 1592U89 ; obzvláště zidovudin a epivir. Uvedené nukleosidy se dají vyrobit pomocí obecně známých způsobů (viz Merck-Index, 11. vydání Rahway N.J. 1989, Drugs 45 (4), 488 a další, 45 (5), 637 a další, 1993, Drugs 44 (4), 656 a další, 1992, Clin. Pharmacol. Ther. 55, • · · · 4 · · 4 4 4 • 444 4 4 4 4

4 4 4 4

4444 44 44 4

44

4· 4

4 4

444 444

4

44

č. 2, 198, 1994, Antiviral-Chem. Chemother. 2, č. 3, 125-32, 1991, Antiviral-Rest. 23, Suppl. 1, 67, 1994, Abstracts of the 34¹^ ICAAC, Orlando 4.-7.10.94). Obzvláště výhodný je retrovir (AZT).

Výhodně jsou chinoxaliny obecných vzorců I a la , ve kterých n značí 0, 1 nebo 2 ,

R¹ značí nezávisle na sobě atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v prvním i druhém alkoxylu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, hydroxysulfonylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky substituovanou fenylovou, fenoxylovou, fenylthio-, fenylsulfonylovou, fenoxysulfonylovou, benzoylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou nebo 4-pyridylovou skupinu, přičemž • · ·· ·· ·· »·*· 9 9 9 9 9 9 ·

9 9 9 9 9

9 99 9 9 9 9

9 9 9 9 r6 značí atom fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, fenylovou skupinu nebo fenoxyskupinu,

R značí vodíkový atom, r5 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;

alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;

·· ·· • · · <

·· »♦

I · · 4 allenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;

cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;

cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo ·· ftft • · · · • · · • ··· • · «··· ·· « ft·· • ft ftft • · · · • ftft · • · · · · · • · • ft ftft karbamoylovou skupinou;

cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;

cykloalkenylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;

alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou,

99

9 9 9 9 • 9 9 9 9

9 999 999 • 9 9

99 99 ·« ·· ·« ♦ · * » * *

9 9 9 9 • ··· 99 9

9 9 9

9999 99 99 *««· fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkenylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, 1-pyrrolidinylovou skupinou, piperidinovou skupinou, morfolinovou skupinou, 1-methylpiperazin-1-ylovou skupinou, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;

alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, nebo hydroxyskupinou;

cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu;

cykloalkenylkarbonylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu;

cykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu;

cykloalkenylalkylkarbonylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu;

alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy « · · 0 0 9 9 · 9 9 9

99999 9 9 · « · ·

9999 90 99 9

999 999 v každém alkylu nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;

alkenyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;

alkinyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkinylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;

alkylthiokarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylthioskupině, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;

alkenylthiokarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylthioskupině, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;

alkylaminokarbonylovou a dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, popřípadě substituované atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;

pyrrolidin-l-ylovou, morfolinovou, piperidinovou, piperazinylovou nebo 4-methylpiperazin-l-yl-karbonylovou skupinu;

* · · « H 4 4 4 4

4 4 4 · · 4 4 4 4 4 • · · · 4 · 4··· • · 4 4» » · * · 4 4 4 4 4 4 • 4 4 · 4 4 4 • 444 · · · 4 » 44 4 9 alkenylaminovou a dialkenylaminovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkenylu, popřípadě substituované atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;

alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;

alkenylsulfonylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, nebo z* nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R^D substituovanou arylovou, arylkarbonylovou, (arylthio)karbonylovou, aryloxykarbonylovou, arylaminokarbonylovou, (arylamino)thiokarbonylovou, arylalkylaminokarbonylovou, arylsulfonylovou, arylalkylovou, arylalkenylovou, arylalkylkarbonylovou, arylalkoxykarbonylovou nebo aryl(alkylthio)karbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat vždy 1 až 3 uhlíkové atomy a má výše uvedený význam, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R^ substituovanou 1-naftylmethylovou, 2-naftylmethylovou, 2-pikolylovou, 3-pikolylovou, 4-pikolylovou, 2-furylmethylovou, 3-furylmethylovou, 2-thienylmethylovou, 3-thienylmethylovou, 2-pyrrolylmethylovou, 3-pyrrolylmethylovou, 2-pyridylkarbonylovou, 3-pyridylkarbonylovou, 4-pyridylkarbonylovou, 2-furylkarbonylovou, 3-furylkarbonylovou, 2-thienylkarbonylovou, 3-thienylkarbonylovou, 2-pikolyloxykarbonylovou, 3-pikolyloxykarbonylovou, 4-pikolyloxykarbonylovou, 2-furyl• · · •« ·» * · • · · · · · • · · · · • · · · · · · • · · 0 ···· · » · · methyloxykarbonylovou, 3 - fůrylmethyloxykarbonylovou, 2-thienylmethyloxykarbonylovou nebo 3-thienylmethyloxykarbonylovou skupinu, přičemž R° má výše uvedený význam, a R^ mohou být stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;

alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru;

cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthio1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou

skupinou s	1	až
skupinou s	1	až
skupinou s	1	až

« 0 • * »· 0 0 0 0 · · 0 0 • · · · ·« · « · · · 0·4 00 0 0 0 · 0

0 · · · · « « + ··· 000 * 0 0 0 0 0 0 0000·0 00 0 00 'A nebo karbamoylovou skupinou;

cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru;

až dvěma navzájem nezávislými zbytky R^ substituovanou arylovou, benzylovou, heteroarylovou nebo heteroarylmethylovou skupinu, přičemž má výše uvedený význam, nebo a R^ mohou být také částí nasyceného nebo nenasyceného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, který může být popřípadě substituovaný atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzyloxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou a

X značí atom kyslíku nebo síry, popřípadě v isomerní formě, vhodné v kombinaci s inhibitory proteas z řady zahrnující

1. ) Kyselinu 2,4,7,12-tetraazatridekan-13-karboxylovou,

10-hydroxy-2-methyl-5-(1-methylethyl)-1-[2-(1-methylethyl)-4-thiazolyl]-3,6-dioxo-8,11-bis-(fenyl-methyl) - , 5-thiazolylmethylester [5S-(5R*,8R*,10R*,

11R*)];

2. ) 3-isochinolinlinekarboxamidy, Ν-(1,l-dimethylethyl)dekahydro-2-[2-hydroxy-3-[(3-hydroxy-2-methylbenzoyl)amino]-4-(fenylthio)butyl]-[3S-[2-(2S*,3S*), 3.a.,

9 9 9 9

9 999 999

9 9 t> · * * * • · · · ·» • · · · · * • ♦ · · · < 999 99 9

9 9 9

9999 99 99

4a.β., 8a.β]]-, monoethansulfonát (sůl);

3. ) Kyselinu karbamovou, [3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl] (2-methylpropy1)amino]- 2-hydroxy-1-(fenylmethyl)propyl]-, tetrahydro-3-furanyl-ester, [3S-[3R*(1S*,2R*)]-;

4. ) (S)-N-[(aS)-a-[(IR)-2-[((3S,4aS,8aS)-3-(terč.-butylkarbamoyl)oktahydro-2-(IH)-isochinolinyl)-1-hydroxyethyl)fenethyl-2-chinaldamido]-sukcinamid;

5. ) 2(R)-benzyl-5-(2(S)-(N-terc.-butylkarbamoyl)-4-(3-pyri dylmethyl)piperazin-l-yl)-4(S)-hydroxy-N-(2(R)-hydroxyindan-1(S)-yl)pentanamid;

6. ) N-(chinolin-2-ylkarbonyl)-asparagin-1(S)-benzyl-3-(3-terc.-butyl-1-isobutylureido)- 2(R)-hydroxypropylamíd;

7. ) NI-(2R-hydroxy-3-((3-methylbutyl)methylsulfonyl)amino)-1S-(fenylmethyl)propyl)-2S-((2-chinolinkarbonyl)amino)butandiamid;

8. ) (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4-oxazolyl)methyl)amino)-karbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5-thiazolyl)methoxykarbonyl)amino)-1,6-difenyl-3-hydroxyhexan;

9. ) (R)-N-terc.-butyl-3-((2S,3S)- 2-hydroxy-3-N-((R)-2-N-(isochinolin-5-yloxyacetyl)amino-3-methylthiopropanoyl)amino-4-fenylbutanoyl)-5,5-dimethyl-l,3-thiazolidin-4-karboxamid;

10. ) Tetrahydrofuran-3-yl-ester kyseliny [3-[(4-aminobenzensulfonyl)-isobutyl-amino]-1-benzyl-2-hydroxypro• · · · tt · tt · · · • · · · • · tt tt tttttt • · • tttttt · · • · • · · tt tt tt · tt tt • tttt pyl]-karbamidové;

11. ) (3S,6R)-3-(-ethylbenzyl)-6-(-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;

12. ) N-[5-L-[N-2-chinolinkarbonyl)-L-asparaginyl]amino-(4R,3S)-epoxy-6-fenyl-hexanoyl]-isoleucin;

13. ) N-terc.-butyl-1-[2-(R)-hydroxy-4-fenyl)-3(S)-[[N-(2-chinollnylkarbony1)asparaginyl]amino]butyl-4(R)-(feny lthio)piperidin-2(S)-karboxamíd;

14. ) [3’’’S-(3’’’R*,4’’’S*)]-N-[1’-oxo-1’-(3’’-[1’’’-oxo-2’ ” -aza-3’ ’ ’-fenylmethyl-4’ ’’-hydroxy-5’ ’ ’-(2’ ’ ’-N-terč.-butylkarbamido)fenyl]pentyl-4’’-methyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

15. ) Terč.-butylamid kyseliny 2-[2-hydroxy-3-(3-hydroxy-2-methyl-benzoylamino)-4-fenylsulfamyl-butyl]-dekahydro-isochinolin-3-karboxylové;

16. ) 2H-1,4-diazapin-2-on, hexahydro-6-hydroxy-l,3,4,7-tetrakis(fenylmethyl)-, a s inhibitory reversní transkriptasy k použití jako léčiv pro potírání AIDS a HlV-infekcí.

Obzvláště výhodné jsou chinoxaliny obecných vzorců I a Ia , ve kterých značí 0, 1 nebo 2 ,

0 ·· · · « · · · * · · · 0 0 0 0 0···· · *

0 0 0 0 0000 00 00 *

-I

R značí nezávisle na sobě atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v prvním alkoxylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy ve druhém alkoxylu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylamínoskupínu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu, acyiovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, hydroxysulfonylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R^ substituovanou fenylovou, fenoxylovou, fenylthio-, fenylsulfonylovou, fenoxysulfonylovou, benzoylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou nebo 4-pyridylovou skupinu, přičemž

R^ značí atom fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, fenylovou skupinu nebo fenoxyskupinu, • · · · ♦ » 9 · · 9 ·

9 9 9 *9 9 9 • 9 · 9 9

9999 99 99 9

99

9 9

9 ·

999 999 • 9

9 9 9

R značí vodíkový atom,

R$ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,

popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s	1 až 4
uhlíkovými atomy nebo ; uhlíkovými atomy;	alkylthioskupinou s	1 až 4
alkenylovou skupinu se	2 až 6 uhlíkovými	atomy, po
případě substituovanou	oxoskupinou;
allenylovou skupinu se	3 až 6 uhlíkovými	atomy;
alkinylovou skupinu se	3 až 8 uhlíkovými	atomy, ob

zvláště 2-butinylovou skupinu;

cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy;

cykloalkenylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště cyklopropylmethylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;

cykloalkenylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště cyklohexenylmethylovou skupinu;

alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

Φ Φ · · • φ · · φ φ · φ φφφ φφφ φ

φ · alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, 1-pyrrolidinylovou skupinou, piperidinovou skupinou, morfolinovou skupinou, 1-methylpiperazin-l-ylovou skupinou nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;

alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy;

alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;

alkenyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylu, obzvláště vinyloxykarbonylovou, allyloxykarbonylovou, isopropenyloxykarbonylovou, butenyloxykarbonylovou nebo pentenyloxykarbonylovou skupinu;

alkinyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkinylu, obzvláště propinyloxykarbonylovou nebo butinyloxykarbonylovou skupinu;

alkylthiokarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylthioskupině;

alkenylthiokarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými ♦ · ♦ · · · » · · » · • * · · · · ♦ • · · · «··· · · ·· • * · · » • · · · · • « · · · ·«* • · » • · · · ♦ atomy v alkenylthioskupině, obzvláště allylthiokarbonylovou skupinu;

alkylaminokarbonylovou a dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu;

pyrrolidin-1-ylovou, morfolinovou, piperidinovou, piperazinylovou nebo 4-methylpiperazin-l-yl-karbonylovou skupinu;

alkenylaminovou a dialkenylaminovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkenylu;

alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy;

alkenylsulfonylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky substituovanou arylovou, obzvláště fenylovou, arylkarbonylovou, obzvláště benzoylovou, (arylthio)karbonylovou, aryloxykarbonylovou, arylaminokarbonylovou, (arylamino)thiokarbonylovou, arylalkylaminokarbonylovou, arylsulf onylovou , arylaikylovou, obzvláště benzylovou nebo fenethylovou, arylalkenylovou, arylalkylkarbonylovou, arylalkoxykarbonylovou nebo aryl(alkylthio)karbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat vždy 1 až 3 uhlíkové atomy a má výše uvedený význam, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky substituovanou l-naftylmethylovou, 2-naftylmethylovou, 2-pikolylovou, 3-pikolylovou, 4-pikolylovou, 2-furylta 9 ta · • ta « « · · · • ta · * • ··«·· « · • · · · · ta··· ·· ·· ♦ • · ·· • ·· · • ·· · • ·»· ··· • · methylovou, 3-furylmethylovou, 2-thienylmethylovou, 3-thienylmethylovou, 2-pyrrolylmethylovou, 3-pyrrolylmethylovou, 2-pyridylkarbonylovou, 3-pyridylkarbonylovou, 4-pyridylkarbonylovou, 2-furylkarbonylovou, 3-furylkarbonylovou, 2-thienylkarbonylovou, 3-thienylkarbonylovou, 2-pikolyloxykarbonylovou, 3-pikolyloxykarbonylovou, 4-pikolyloxykarbonylovou, 2-furylmethyloxykarbonylovou, 3 -furylmethyloxykarbonylovou,

2-thienylmethyloxykarbonylovou nebo 3-thienylmethyloxykarbonylovou skupinu, přičemž má výše uvedený význam,

R^ a R^ mohou být stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;

alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy;

až dvěma navzájem nezávislými zbytky R^ substituovanou arylovou, benzylovou, thienylovou nebo thienylmethylovou skupinu, přičemž R^ má výše uvedený význam, nebo

R^ a R^ mohou být také částí nasyceného nebo nenasyceného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, který může být popřípadě substituovaný oxoskupinou nebo thioxoskupinou a tftf·

X značí atom kyslíku nebo síry, v kombinaci s inhibitory proteas z řady zahrnující

1. ) Kyselinu 2,4,7,12-tetraazatridekan-13-karboxylovou,

10-hydroxy-2-methyl-5 -(1-methylethyl)-1-[2-(1-methylethyl)-4-thiazolyl]-3,6-dioxo-8,ll-bis-(feny1-methyl) - , 5-thiazolylmethylester [5S-(5R*,8R*,10R*,

11R*)];

2. ) 3-isochinolinkarboxamid, N-(1,1-dimethylethy1)dekahydro-2-[2-hydroxy-3 -[(3-hydroxy-2-methylbenzoyl)amino]-4-(fenylthio)butyl]-[3S-[2-(2S*,3S*), 3.a., 4a.β., 8a.p]]-, monoethansulfonát (sůl);

3. ) Kyselinu karbamovou, [3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl] (2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-l-(fenylmethyl)propyl]-, tetrahydro-3-furanyl-ester, [3S-[3R*(1S*,2R*)]-;

4. ) (S)-N-[(aS)-a-[(IR)-2-[((3S,4aS,8aS)-3-(terč.-butylkarbamoyl)oktahydro-2-(1H)-isochinolinyl)-1-hydroxyethyl)fenethyl-2-chinaldamido]-sukcinamid;

5. ) 2(R)-benzyl-5-(2(S)-(N-terc.-butylkarbamoyl)-4-(3-pyridylmethyl)piperazin-l-yl)-4(S)-hydroxy-N-(2(R)-hydroxyindan-1(S)-yl)pentanamid;

6. ) N-(chinolin-2-ylkarbonyl)-asparagin-1(S)-benzyl-3-(3-terč.-butyl-1-isobutylureido)- 2(R)-hydroxypropylamid;

7. ) 2(1H)-pyrimidinon, 4-amino-l-[2-(hydroxymethyl)-1,3 -oxathiolan-5-yl]-, [(2R-cis)-(9CI)] (Epvir);

• · · • · a s inhibitory reversní transkriptasy k použití jako léčiv pro potírání AIDS a HIV-infekcí.

Zcela obzvláště výhodná je kombinace S-4-isopropoxykarbonyl-6-methoxy-3-(methylthio-methyl)- 3,4-dihydro-chinoxazolin-2(1H)-thionu vzorce A

nebo 1 (2H)chinoxalinkarboxylové kyseliny, 2-ethyl-7-fluoro-3,4-dihydro-3-oxo-, l-methylester [(S)-(9CI)] vzorce B

s (S)-N-[(aS)-a-[(lR)-2-[((3S,4aS,8aS)-3-(terč.-butylkarbamoyl)-oktahydro-2(1H)-isochinolinyl)-1-hydroxyethyl)fenethyl-2-chinaldamido]-sukcinamidem (saquinavir) vzorce C ftft ftft ·· ftftftft ftft ftft • ftftft ftft · · · · · • ftft ftft ft ftftft· • ftftft ftftftft ft ftftft ftftft • ftftftft ftft ftftftft ·· ftft ft ftft ftft

nebo 2(R)-benzyl-5-(2(S)-(N-terc.-butylkarbamoyl)-4-(3-pyri dylmethyl)piperazin-1-yl)-4(S)-hydroxy-N-(2(R)-hydroxyindan-1(S)-yl)pentanamid vzorce D

nebo 2,4,7,12-tetraazatridekan-13-karboxylovou kyselinu, 10-hydroxy-2-methyl-5-(1-methylethyl)-1-[2-(l-methylethyl)-4-thiazolyl]-3,6-dioxo-8,11-bis-(fenyl-met- hyl)-,

5-thiazolylmethylester [5S-(5R*,8R*,10R*, 11R*)] vzorce E · · 9

9 9 • 9·· • 9

9944 99 · 4

4 4 • 9 · • 99

9 ♦ 9 99

9 9 ·

9 9 9

999 999

4

99

a retroviru (AZT) nebo epiviru pro použití při potírání AIDS , popřípadě HlV-infekcí.

Chinoxaliny obecných vzorců I a la jsou známé (viz EP 509 398 Al; EP 708 093; EP 657 166). Stejně tak jsou známé výše uváděné inhibitory proteas (viz například EP 432 659 A2; EP 569 083 Al; EP 541 168 Al; PCT VO 92/08688 Al; VO 92/08699 Al; VO 92 08698 Al; VO 92/08701 Al; VO 92/08700 Al; PCT VO 94/04492; PCT VO 94/14436; PCT VO 94/11361; EP 601 486 A; EP 560 268; EP 609 625 A; PCT VO 94/08977).

Použití kombinací těchto sloučenin poskytuje při ošetření onemocnění, způsobených retroviry, obzvláště indukovaných HIV , výhody ve srovnání s monoterapií nebo dvojitou kombinací s jednotlivými sloučeninami. Výhodné a převyšující užívání kombinace těchto sloučenin pro ošetření AIDS nebo HIV-infekcí je dáno převážně ze synergického antivirálního účinku, ale dodatečně také z nezměněné přijatelnosti látek v kombinaci v oblasti toxicity, při které 50 % buněk přežije - ve srovnání s tox-50 jednotlivých komponent. Pro jiné kombinace je známé - například u kombinace AZT s ganciclovirem, že při použití kombinace dochází k synergické toxicitě (viz M.N. Prichard a kol., Antimicrob. Agents Chemotherapy (1991), 35 . 1060-1065).

0« 0 ·

- 45 0 9« 0 · ··0 0 0 0

9 0 · • · 9 ·

000 000

0

0 9 0

Z využití trojité kombinace látek plyne pro ošetření nižší účinná dávka. Kromě toho snižuje užívání trojité kombinace látek pravděpodobnost tvorby resistentních isolátů viru.

Vynález se týká kombinace tří tříd sloučenin inhibitorů HlV-reversní transkriptasy a HlV-proteasy pro prevenci a ošetření infekcí HIV , jakož i pro ošetření HIV-indukovaných onemocnění, jako je AIDS Related Complex (ARC) nebo AIDS.

HlV-infekce v buněčné kultuře

HIV-test se provádí s modifikací podle metody Pauwelse a kol. (viz Journal of Virological Methods 20, (1988),

309-321).

Normální lidské krevní lymfocyty (PBL’s) se obohatí přes Ficol-Hypaque a stimulují se v RPMI 1640, 20 % fetálního telecího séra s phythaemagglutininem (90 pg/ml) a interleukinu-2 (40 U/ml). Pro infekci infekčním HIV se PBL’s peletuj í a buněčné pelety se potom pro adsorpci suspenduj i v 1 ml roztoku viru HIV a inkubují se po dobu jedné hodiny při teplotě 37 °C .

Adsorpčni roztok viru se centrifuguje a infikované buněčné pelety se vnesou do růstového media ta, aby bylo dosaženo koncentrace 1 x 10$ buněk na jeden ml . Takto infikované buňky se pipetují do misek mikrotitrační desky s 96 miskami v koncentraci 1 x 10⁴ buněk na misku.

• · · · · · • · ·· ·♦

9 9 9 9 · · • · · 9 9 9

999 99 99

9 9 9 9

9 9 99 99 9

9 » 9 9 9 » · · 9

999 999

Alternativně se použijí namísto PBL’s buňky H9 pro antivirální test.

Testování kombinatorického účinku zkoušených látek se provádí Schachbrettovy titrace (chequerboardtitration).

První vertikální řada mikrotitrační desky obsahuje pouze růstové medium a buňky, které nejsou infikované, ale jinak byly zpracované stejně, jako je popsáno výše (buněčná kontrola). Druhá vertikální řada mikrotitrační desky obsahuje pouze HIV-infikované buňky (virová kontrola) v růstovém mediu. Ostatní misky obsahují sloučeniny podle předloženého vynálezu - jednotlivě nebo v odpovídajících kombinacích - v různých koncentracích, vycházeje z třetí vertikální řady mikrotitrační desky, od zkoušené látky ve druhém kroku dále zředěné (50 μΐ objemu pro misku). Pro kombinace se vyrobí ředění druhé látky na separátní mikrotitrační desce s 96 miskami a potom se napipetuji na připravenou první desku. Třetí sloučenina se používá ve fixní koncentraci tak, že se například testují čtyři stupně zředění (odpovídající 4 testovaným vsázkám) 3. inhibitoru. Přidává se vždy 100 μΐ předem připravených HIV-infikovaných buněk (s.o.). Takto jsou pokryty testované koncentrace tří inhibitorů v oblasti asi desetinásobné až padesátinásobné nad a pod IC^Q-koncentrací jednotlivých sloučenin.

Testované vsázky se inkubují tak dlouho při teplotě 37 °C , dokud v nezpracované virové kontrole není mikroskopicky dokazatelná na hostitelských buňkách tvorba syncytií, typická pro HIV (mezi třetím a osmým dnem po infekci). V neošetřené virové kontrolér vzniká za těchto podmínek testu asi 20 až 50 syncitií, zatímco neošetřená buněčná kontrola nevykazuje žádné syncitie.

··· • ·

Kapaliny z mikrotitračni desky se potom odeberou a zkoumají se v HlV-specifickém ELISA-testu na HlV-specifický antigen (Vironostika HIV Antigen, Organon Teknika).

Hodnoty inhibice se přepočítají podle Cut-Off hodnot z odpovídajících buněčných, popřípadě virových kontrol, popřípadě interních testovacích kontrol na hodnoty inhibice v procentech a zjistí se hodnoty IC^q jako koncentrace ošetřených a infikovaných buněk, při které bylo zpracováním se sloučeninami potlačeno 50 % virus-specifického antigenu.

Pro analysu synergického účinku sloučenin se zjišťuje diference vypočítaných a naměřených hodnot inhibice kombinací (Prichard, Μ. N. a kol., Antimicrob. Agents Chemoth. (1993), 37, 540-545).

Trojitá kombinace vykazuje překvapivě synergický účinek v oblastech koncentrací, ve kterých se při očetření jednotlivými látkami nebo dvojitou kombinací nepozoruje žádný antivirální účinek.

Tak vykazuje 0,5 nM retroviru, tak také ještě 0,1 nM retroviru v kombinaci s 0,1 až 10 nM chinoxalinu a asi 70 až 6 nM indinaviru, popřípadě 0,2 až 6 nM chinoxalinu s asi 10 až 50 nM indinaviru, silný synergický účinek. Jako příklady je možno uvést kombinace retroviru s S-4-isopropylkarbonyl-6-methoxy-3-(methylthio-methyl)-3,4-dihydro-chinoxazolin-2(1H)-thionu vzorce (A) a s indinavirem, nebo kombinace retroviru s 1 (2H)-chinolinkarboxylovou kyselinou, 2-ethyl-7-fluoro-3,4-dihydro-3-oxo-, 1-methylester[(S)-(9C1)] vzorce (B) a s indinavirem.

Překvapivě bylo zjištěno, že použitím trojité kombina-

• 4 *444

4 4

444 44 44

4 4 4 »4 4 ce sloučenin se docílí synergického účinku na HIV . Toto bylo příkladně ukázáno trojitou kombinací derivátu chinoxalinu s indinavirem a retrovírem.

Trojité kombinace podle předloženého vynálezu slouží pro ošetření a profylaxi onemocnění, vyvolávaných retroviry, v humánní a veterinární medicíně.

Jako indikační oblasti v humání medicíně je možno například uvést :

1. ) Ošetření a profylaxe lidských infekcí retroviry.

2. ) Ošetření nebo profylaxe HIV I (virus humání immunodeficience; dříve nazýván HTLV III/LAV) způsobených onemocnění (AIDS) a jím asociovaných stadií, jako je ARC (AIDS related complex) a LAS (Lymphadenopathie-Syndrom) , jakož i tímto virem způsobeného oslabeni imunity a encephalopathie.

3. ) Ošetření nebo profylaxe HTLV-I nebo HTLV-II infekcí.

4. ) Ošetření nebo profylaxe stavu AIDS-nosič (přenašeč).

Jako indikace ve veterinární medicíně je možno například uvést :

Infekce

a) Maedivisnou (u ovcí a koz)

b) progresivním Pneumonievirem (PPV)(u ovcí a koz)

9 9 9 9 9 • · 9 9 9 *

99999 99

9 9 9 9

9999 99 99 9

99

9 9 9

999 ·9·

9

99

c) caprine arthritis encephalitis Virem (u ovcí a koz)

d) Zwoegrsiekte Virem (u ovcí)

e) infekčním virem anemie (u koní)

f) způsobené virem kočičií leukemie

g) způsobené virem kočičí immunodeficience (FIV)

h) způsobené virem opičí immunodeficience (SIV) .

Výhodné jsou z indikačních oblastí v humánní medicině indikace, uvedené v bodech 2, 3 a 4 .

Předmětem předloženého vynálezu jsou také farmaceutické přípravky, které obsahují vedle netoxických inertních farmaceuticky vhodných nosných látek jednu nebo více sloučenin obecných vzorců I a la v kombinaci s inhibitorem proteas a inhibitorem reversní transkriptasy, nebo z jedné nebo více účinných látek obecných vzorců I a la , inhibitoru proteas a inhibitoru reversní transkriptasy sestávají, jakož i způsob výroby těchto přípravků, obzvláště kombinací zkoušených sloučenin.

Účinné látky vzorců I a la , inhibitory proteas a inhibitory reversní transkriptasy mají být ve výše uvedených farmaceutických přípravcích přítomné v koncentraci asi 0,1 až 99,5 % hmotnostních, výhodně asi 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.

Výše uvedené farmaceutické přípravky mohou kromě sloučenin vzorců I/Ia v kombinaci s inhibitorem proteas

ΦΦ ·» • Φ φ Φ Φ • · Φ Φ · « Φ ΦΦΦ ··· • · · • φφφφ ·· ·· ♦ · · · · ♦ »· · · » • ΦΦΦΦΦ ι· « φ · ·

9··* ΦΦ >» a inhibitorem reversní transkriptasy obsahovat také další farmaceuticky účinné látky.

Výroba výše uvedených farmaceutických přípravků se provádí obvyklými způsoby pomocí známých metod, například míšením účinné látky nebo účinných látek s nosičem nebo nosiči.

Všeobecně se ukázalo jako výhodné jak v humání, tak také ve veterinární medicíně, aplikovat účinnou látku nebo účinné látky podle předloženého vynálezu pro dosažení požadovaných výsledků v celkovém množství asi 0,5 až 500 , výhodně 1 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě více jednotlivých dávek. Jednotlivá dávka obsahuje účinnou látku nebo účinné látky výhodně v množství asi 1 až asi 80 , obzvláště 1 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti. Může být však potřebné se od uvedených dávek odchýlit a sice v závislosti na druhu a tělesné hmotnosti ošetřovaného objektu, druhu a tíži onemocnění, druhu přípravku a aplikace léčiva, jakož i časovému období, popřípadě intervalu, během kterého se aplikace provádí.

Dvojité kombinace vykazují při ošetření HIV infikovaných pacientů účinky, převyšující monoterapii, avšak mohou se zde vyskytnout za takovéhoto terapeutického schéma rovněž resistentní viry. Zde popisovaná trojitá kombinace působí synergicky na množení HIV a potlačuje tím účinně vznik resistentních virů.

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Léčivo, vyznačující se tím, kombinaci chinoxaliny obecného vzorce že obsahuje v trojité I

R² (I) jakož i jejich tautomerní formy obecného vzorce la ve kterých n značí 0, 1, 2, 3 nebo 4 , r! značí nezávisle na sobě atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 • 9 • 4

4 4 4 44 4 4444

4 444 ΐ 4 · 4 * 444 444

4 4 4 4 4 4 4

444444 »4 * 44 4« uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v prvním alkoxylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy vre druhém alkoxylu, alkylthioskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu, alky laminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu, thiomorfolinovou skupinu, imidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, hydroxysulfonylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, nebo až pěti navzájem nezávislými zbytky R° substituovanou fenylovou, fenoxylovou, fenoxykarbonylovou, fenylthio-, fenylsulfinylovou, fenylsulfonylovou, fenoxysulfonylovou, fenylsulfonyloxy-, anilinosulfonylovou, fenylsulfonylaminovou, benzoylovou, 2-pyridylovou,

3-pyridylovou nebo 4-pyridylovou skupinu, přičemž r6 značí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu, alkylovou skupnu s 1 až 6 uhlí• 0 • » ·· · · · · ·· • · · ♦ · ···« ·· ·· · *··· • · · * · · · «, ··· ··· kovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupini s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu,

R značí vodíkový atom, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, pikolylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu nebo isopropenyloxykarbonylovou skupinu,

R$ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, aryloxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, arylaminoskupinu, acylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až

4 4«

4 « •» 4» · · • 449 4 4 • · · 4 4 · • 4 4 4 · 4 · 4

4 4 4 4 «

4444 44 β· <

6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulůfonylovou skupinou, oxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;

alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;

allenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou; alkinylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, • 9 · » • 9 9 9

9 9 9

9 9 9 9

9 9

9999 9«

9 9 9 9

9 · · 9 9

9 «99« <« 9 999 999

9 9 9

9 9 9 9 9 thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;

cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;

cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;

cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alky- 56 • · · » ft ftft ftft • ftftftft • ftftftft • · · · ftftft • · ftft ftft lu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;

cykloalkenylalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;

alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyl- 57 • · « · * 4 4 · • ♦ 4

4 4 4 4 «

4 4

4444 44 oxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;

alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkenylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;

cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylů, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;

cykloalkenylkarbonylovou skupinu s 5 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkenylů, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;

cykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylů as 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;

cykloalkenylalkylkarbonylovou skupinu s 5 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu as 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;

alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;

alkenyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkenylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;

alkinyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkinylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;

alkylthiokarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylthioskupině, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;

4 4 ·» 4 4 4··· ·» • 44« 44 4 4444

444 4« · 4444 « 4 · 4 4 4 · 4 · 444 444

4 4 4 4 4 »4

444444 4 · · ·· ·· alkenylthiokarbonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkenylthioskupině, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;

alkylaminokarbonylovou a dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v každém alkylu, popřípadě substituované atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;

pyrrolidin-l-ylovou, morfolinovou, piperidinovou, piperazinylovou nebo 4-methylpiperazin-l-yl-karbonylovou skupinu, popřípadě substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, acylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo fenylovou skupinou;

alkenylaminovou a dialkenylaminovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v každém alkenylu, popřípadě substituovanoé atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;

alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;

alkenylsulfonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo • · · · · · • · · · · • · »· · · • · · ···· ·· ·* chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;

nebo až pěti navzájem nezávislými zbytky substituovanou arylovou, arylkarbonylovou, aryl(thiokarbonylovou) , (arylthio)karbonylovou, (arylthio)thiokarbonylovou, aryloxykarbonylovou, arylaminokarbonylovou, (arylamino)thiokarbonylovou, arylalkylaminokarbonylovou, arylsulfonylovou, arylalkylovou, arylalkenylovou, arylalkinylovou, arylalkylkarbonylovou, arylalkenylkarbonylovou, arylalkoxykarbonylovou nebo aryl(alkylthio)karbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat vždy 1 až 5 uhlíkových atomů a má výše uvedený význam, nebo až třemi navzájem nezávislými zbytky substituovanou heteroarylovou, heteroarylalkylovou, heteroarylalkenylovou, heteroarylalkylkarbonylovou, heteroarylalkenylkarbonylovou, heteroaryloxykarbonylovou, (heteroarylthio)karbonylovou, heteroarylaminokarbonylovou, heteroarylalkoxykarbonylovou, heteroaryl(alkylthio) karbonylovou nebo heteroarylalkylaminokarbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat vždy 1 až 3 uhlíkové atomy a R° má výše uvedený význam,

R³ a R^ mohou být stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

61 » · · ♦ · · »·· · >· alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s alkylsulfonylovou skupinou s alkylsulfinylovou skupinou s

1 až 4 uhlíkovými atomy,

1 až 4 uhlíkovými atomy, 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;

alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;

cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou skupinou s skupinou s nebo karbamoylovou skupinou;

• 9 cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou skupinou s skupinou s nebo karbamoylovou skupinou;

až pěti navzájem nezávislými zbytky R° substituovanou arylovou, heteroarylovou nebo heteroarylalkylovou skupinu, přičemž alkylové zbytky mohopu obsahovat vždy 1 až 3 uhlíkové atomy a R^ má výše uvedený význam, nebo

R^ a r4 mohou být také částí nasyceného nebo nenasyceného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, který může být popřípadě substituovaný atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzyloxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou nebo fenylovou skupinou a značí atom kyslíku, síry nebo selenu nebo substituo·« ·· * · · · • · · • · · 99 9

9 9

9 9 9 9

- 63 ·· · · uvedený výzreversm

9 o váný dusík N-R , přičemž R má výše nam, v kombinaci s inhibitory proteas a inhibitory transkriptasy.
2. Léčivo podle nároku 1 , vyznačující se tím, že obsahuje chinoxaliny obecných vzorců I a la , ve kterých n značí 0, 1 nebo 2 ,

Rl značí nezávisle na sobě atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v prvním i druhém alkoxylu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, hydroxysulfonylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R^ substituovanou fenylovou, fenoxylovou, fenylthio-, fenylsulfony·· ·· ·· · ta · φ ·· ·· ···· ·· · · · · · * ·♦···· ···· _ AA _ · ··· · · · · · ··· ··· · ···· ·· «···«· «· · ·· ·· lovou, fenoxysulfonylovou, benzoylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou nebo 4-pyridylovou skupinu, přičemž značí atom fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, fenylovou skupinu nebo fenoxyskupinu,

O

R značí vodíkový atom,

R$ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;

alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo ·· · · · ft • ftftft · ftftft ft • ftftft · · • ftft ftftftft ftft 4 karbamoylovou skupinou;

allenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;

cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;

cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém • · · · > · »· ♦ · · • · · alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;

cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylů as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;

cykloalkenylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkenylů as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;

alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až

49 9« • 944 94

9 9 4 9 4 ·

4 44494 4 9

9 4 4 9 9

9994 94 · 9 4

44 94

4 4

9 9 4 9 • 9 9 9

499 449

9 9

44 44

4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkenylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, 1-pyrrolidinylovou skupinou, piperidinovou skupinou, morfolinovou skupinou, l-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;

alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, nebo hydroxyskupinou;

cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu;

cykloalkenylkarbonylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu;

cykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu;

cykloalkenylalkylkarbonylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu;

alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlí• Φ 9 ·

9 9 4 9 99 • ♦ ·· ·» • · · · • · · · •·· 99 9 kovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;

alkenyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;

alkinyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkinylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;

alkylthiokarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylthioskupině, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;

alkenylthiokarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylthioskupině, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;

alkylaminokarbonylovou a dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, popřípadě substituované atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;

pyrrolidin-l-ylovou, morfolinovou, piperidinovou, piperazinylovou nebo 4-methylpiperazin-l-yl-karbonylo69 ·· ·· • » ♦ · · · • · * · « * • »r« » · · · • · « · · ···· *· ·· · »e «*·· ·· ·* « · · · • · · * *·« *·· • * ·· ·· vou skupinu;

alkenylaminovou a dialkenylaminovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkenylu, popřípadě substituované atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;

alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;

alkenylsulfonylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, nebo nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky substituovanou arylovou, arylkarbonylovou, (arylthio)karbonylovou, aryloxykarbonylovou, arylaminokarbonylovou, (arylamino)thiokarbonylovou, arylalkylaminokarbonylovou, arylsulfonylovou, arylaikylovou, arylalkenylovou, arylalkylkarbonylovou, arylalkoxykarbonylovou nebo aryl(alkylthio)karbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat vždy 1 až 3 uhlíkové zr atomy a R° má výše uvedený význam, zr nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R° substituovanou 1-naftylmethylovou, 2-naftylmethylovou, 2-pikolylovou, 3-pikolylovou, 4-pikolylovou, 2-furylmethylovou, 3-furylmethylovou, 2-thienylmethylovou, 3-thienylmethylovou, 2-pyrrolylmethylovou, 3-pyrrolylmethylovou, 2-pyridylkarbonylovou, 3-pyridylkarbonylovou, 4-pyridylkarbonylovou, 2-furylkarbonylovou, 3-furylkarbonylovou, 2-thienylkarbonylovou, 3-thie- 70 nylkarbonylovou, 2-pikolyloxykarbonylovou, 3-pikolyloxykarbonylovou, 4-pikolyloxykarbonylovou, 2-furylmethyloxykarbonylovou, 3-fůrylmethyloxykarbonylovou, 2-thienylmethyloxykarbonylovou nebo 3-thienylmethyloxykarbonylovou skupinu, přičemž R° má výše uvedený význam,

R^ a mohou být stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;

alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru;

cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou

0··· 00 0 0000

000 00 0 0»0«

6 000 0 0 0 0 *> 000 000

0 0 0 0 0 0 0

000000 00 0 · * · · skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;

cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru;

až dvěma navzájem nezávislými zbytky R^ substituovanou arylovou, benzylovou, heteroarylovou nebo heteroarylmethylovou skupinu, přičemž R° má výše uvedený význam, nebo

R^ a R^ mohou být také částí nasyceného nebo nenasyceného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, který může být popřípadě substituovaný atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzyloxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou a

X značí atom kyslíku nebo síry, popřípadě v isomerní formě.
3. Léčivo podle nároku 1 , vyznačující se tím, že obsahuje chinoxaliny obecných vzorců I a la , ve kterých n značí 0, 1 nebo 2 , •j

R značí nezávisle na sobě atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, alky- 72

0 0 9 · 9 • 00909 9 9 • 0 0 0 9

009 99 90 ·>

lovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v prvním alkoxylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy ve druhém alkoxylu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, hydroxysulfonylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky substituovanou fenylovou, fenoxylovou, fenylthio-, fenylsulfonylovou, fenoxysulfonylovou, benzoylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou nebo 4-pyridylovou skupinu, přičemž r6 značí atom fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, fenylovou skupinu nebo fenoxyskupinu,

R² značí vodíkový atom « · · ·

9 3

9999 99

99 9 • 9 99

9 9 9

9 9 9

999 999

9 9

99 99

R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,

popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo i uhlíkovými atomy; alkylthioskupinou s 1 až 4 alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, po případě substituovanou oxoskupinou; allenylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy; alkínylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, ob

zvláště 2-butinylovou skupinu;

cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy;

cykloalkenylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylů as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště cyklopropylmethylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;

cykloalkenylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkenylů as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště cyklohexenylmethylovou skupinu;

alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkyl- 74

9 9 9 * · 9 9 9 9 9

9 9 9 ·· · · · · ·

9 9 9 9 9 · 9 · 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 • 99 99 9 99 99 aminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, 1-pyrrolidinylovou skupinou, piperidinovou skupinou, morfolinovou skupinou, l-methylpiperazin-l-ylovou skupinou nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;

alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy ;

alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;

alkenyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylu, obzvláště vinyloxykarbonylovou, allyloxykarbonylovou, isopropenyloxykarbonylovou, butenyloxykarbonylovou nebo pentenyloxykarbonylovou skupinu;

alkinyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkinylu, obzvláště propinyloxykarbonylovou nebo butinyloxykarbonylovou skupinu;

alkylthiokarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylthioskupině;

alkenylthiokarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylthioskupině, obzvláště allylthiokarbonylovou skupinu;

• •44 44 • 4 4 4 4 4
4 444 « 4 44

4 4 4 · ·

4444 44 44 ·

4 4 4

444 444

4 4

4 4 4 4 alkylaminokarbonylovou a dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu;

pyrrolidin-l-ylovou, morfolinovou, piperidinovou, piperazinylovou nebo 4-methylpiperazin-l-yl-karbonylovou skupinu;

alkenylaminovou a dialkenylaminovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkenylu;

alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy;

alkenylsulfonylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky substituovanou arylovou, obzvláště fenylovou, arylkarbonylovou, obzvláště benzoylovou, (arylthio)karbonylovou, aryloxykarbonylovou, arylaminokarbonylovou, (arylamino) thiokarbonylovou , arylaikylaminokarbonylovou, arylsulf onylovou , arylalkylovou, obzvláště benzylovou nebo fenethylovou, arylalkenylovou, arylalkylkarbonylovou, arylalkoxykarbonylovou nebo aryl(alkylthio)karbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat vždy 1 až 3 uhlíkové atomy a R^ má výše uvedený význam, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R^ substituovanou l-naftylmethylovou, 2-naftylmethylovou, 2-pikolylovou, 3-pikolylovou, 4-pikolylovou, 2-furylmethylovou, 3-furylmethylovou, 2-thienylmethylovou, 3-thienylmethylovou, 2-pyrrolylmethylovou, 3-pyrro• · • tt tt · · · tttt • tttt tttt tt tttttttt· · · • tttttttt • tttttt tttt tttt * lylmethylovou, 2-pyridylkarbonylovou, 3-pyridylkarbonylovou, 4-pyridylkarbonylovou, 2-furylkarbonylovou, 3-fu.rylkarbonylovou, 2-thienylkarbonylovou, 3-thienylkarbonylovou, 2-pikolyloxykarbonylovou, 3-pikolyloxykarbonylovou, 4-pikolyloxykarbonylovou, 2-furylmethyloxykarbonylovou, 3-fůrylmethyloxykarbonylovou, 2-thienylmethyloxykarbonylovou nebo 3-thienylmethyloxykarbonylovou skupinu, přičemž R^ má výše uvedený význam, a mohou být stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;

alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy;

až dvěma navzájem nezávislými zbytky R^ substituovanou arylovou, benzylovou, thienylovou nebo thienylmethylovou skupinu, přičemž R^ má výše uvedený význam, nebo a r4 mohou být také částí nasyceného nebo nenasyceného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, který může být popřípadě substituovaný oxoskupinou nebo thioxoskupinou a

X značí atom kyslíku nebo síry.

·· ··« ·

4. Léčivo podle nároků 1 až 3 , vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více inhibitorů proteas ze skupiny zahrnuj ící

1.) kyselinu 2,4,7,12-tetraazatridekan-13-karboxylovou,

10-hydroxy-2-methyl-5-(1-methylethyl)-1-[2-(1-methylethyl) -4-thiazolyl]-3,6-dioxo-8,ll-bis-(fenyl-methyl)-, 5-thiazolylmethylester [5S-(5R*,8R*,10R*, 11R*)]; PCT VO 95/07696; PCT VO 95/20384 Al; PCT VO 95/009614 Al [ABBOTT (Ritonavir) ABT-538]

O

N

H

H

N

2.) 3-isochinolinlinekarboxamidy, N-(1,l-dimethylethyl)dekahydro-2-[2-hydroxy-3-[(3-hydroxy-2-methylbenzoyl)amino]-4-(fenylthio)butyl]-[3S-[2-(2S*,3S*), 3.α., 4a.β., 8a.B]]-, monoethansulfonát (sůl); PCT VO 95/09843; US 5484926; [AGOURON (Viracept^R) AG-1343]

OH

H • ·

s.

• · ·· ·· ···· • · · · · · · ♦ · · · · · • · · · · · · · • · · · · • ftftft ·· ·· · • ftft · • ftft ft

3.) kyselinu karbamovou, [3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl] (2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-l-(fenylmethyl)propyl]-, tetrahydro-3-furanyl-ester, [3S-[3R*(IS*,

2R*)]]-; PCT VO 94/05639; [VERTEX PHARM. (Kisseii, Glaxo Vellcome), VX-478]

4.) (S)-N-[(aS)-a-[(IR)-2-[((3S,4aS,8aS)-3-(terč.-butylkarbamoyl) oktahydro-2-(1H)-isochinolinyl)-1-hydroxyethyl)fenethyl-2-chinaldamido]-sukcinamid (EP 432 695 A2)
5.) 2(R)-benzyl-5-(2(S)-(N-terc.-butylkarbamoyl)-4-(3-pyridylmethyl)piperazin-1-yl)-4(S)-hydroxy-N-(2(R)-hydroxyindan-1(S)-yl)pentanamid (L-735524, EP 569 083

4444 44

Al, EP 541 168 Al)

CH₃
6.) N-(chinolin-2-ylkarbonyl)-asparagin-1(S)-benzyl-3-(3-terc.-butyl-1-isobutylureido)- 2(R)-hydroxypropylamid (SC 52 151, PCT VO 92/08688 Al, VO 92/08699 Al, VO 92/08698 Al, VO 92/08701 Al, VO 92/08700 Al)
7.) NI-(2R-hydroxy-3-((3-methylbutyl)methylsulfonyl)amino)-1S-(fenylmethyl)propyl)-2S-((2-chinolinkarbonyl)amino)butandiamid (AM 11 686, PCT VO 94/04492) • ·· · • ·· · •·ta ··· • · ·· ·· • ta · ta ta · ta· ·· ta · · · ·· ta · · ·· · • ··«·· · · • · · · · ···· ·· ·· ·
8.) (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4-oxazolyl)methyl)amino)-karbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5-thiazolyl)methoxykarbonyl)amino)-1,6-difenyl-3-hydroxyhexan (A 84 538, PCT VO 94/14436)
9.) (R)-N-terc.-butyl-3-((2S,3S)-2-hydroxy-3-N-((R)-2-N-(isochinolin-5-yloxyacetyl)amino-3-methylthiopropanoyl)amino-4-fenylbutanoyl)-5,5-dimethyl-l,3-thiazolidin-4-karboxamid (KNI 272/Nippon Mining)

O

O

9« 99« · • 9 99 »49· »4

4 9« «·

9 999 99 99

9 9 9 4 9

4999 9· ·9 9

9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9 9

99 99
10.) Tetrahydrofuran-3-yl-ester kyseliny [ 3-[(4-aminobenzensulfonyl)-isobutyl-amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl] -karbamidové

CH(CH₃),
11.) (3S,6R)-3-(-ethylbenzyl)-6-(-ethylfenefhyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (VB 11 478, PCT VO 94/11361)
12.) N-[5-L-[N-2-chinolinkarbonyl)-L-asparaginylJamino-(4R,3S)-epoxy-6-fenyl-hexanoyl]-isoleucin (EP 601 486 A)

O ·« ·· ·· t·· · ► ···

I · · ·
13.) N-terc.-butyl-l-[2-(R)-hydroxy-4-fenyl)-3(S)-[[N-(2-chinolinylkarbonyl)asparaginyl]amino]butyl-4(R)-(fenylthio) piperidin- 2 (S) -karboxamid (EP 560 268 A)
14.) [3 ” ’S-(3’ ” R*,4’ ’ ’S*)]-N-[l’-oxo-l’-(3’ ’-[l’ ’ ’-oxo-2’’’-aza-3’’’-fenylmethyl-4’’’-hydroxy-5’’’ - (2 ’’’-N-terc.-butylkarbamido)fenyl]pentyl-4’’-methyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (EP 609 625 A)
15.) Terč.-butylamid kyseliny 2-[2-hydroxy-3-(3-hydroxy-2-methyl-benzoylamino)-4-fenylsulfamyl-butyl]-dekahydro-isochinolin-3-karboxylové (AG 1343 Agouron Pharmaceuticals Inc., San Diego USA)

99 «9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 999 999

9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9

9999 99 99 *

99 *999
16.) 2H-1,4-diazapin-2-on, hexahydro-6-hydroxy-l,3,4,7-tetrakis(fenylmethyl)-, [3S’-(3.α.,6.β.)] (PCT VO

94/08977)

5. Léčivo podle nároků 1 až 4 , vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více inhibitorů reversní transkriptasy ze skupiny zahrnující zidovudin (retrovir) (AZT), didanosin (DDI), dideoxycytidin (DDC), lamivudin (3-TC^), stavudin (D4T), BV 935U83,

BV 1592U89 a epivir .

6. Použití chinoxalinů, inhibitorů proteas a inhibitorů reversní transkriptasy podle nároků 1 až 5 pro výrobu léčiv pro terapii HlV-infekcí.