JPH07508997A

JPH07508997A - 抗ウイルス剤の組み合わせ

Info

Publication number: JPH07508997A
Application number: JP6504123A
Authority: JP
Inventors: キャメロン，ジャネット　メアリー
Original assignee: グラクソ、グループ、リミテッド
Priority date: 1992-07-16
Filing date: 1993-07-13
Publication date: 1995-10-05
Also published as: AU4568893A; WO1994002154A1; CA2140237A1; GB9215176D0; EP0650362A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】抗ウィルス剤の組み合わせ本発明は、抗ウィルス剤の組み合わせに関する。より詳しくは、本発明は、１．３−オキサチオランヌクレオシド類似化合物と他の抗ウィルス剤、特にＨＩＶに対してａ効な薬剤、との組み合わせに関する。

ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩ　Ｖ）は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）や慢性神経系障害を含む様々な臨床的な症状を引き起こす。ＡＺＴＳｄｄＣ，およびｄｄＩのようなヌクレオシドは、ｉｎ　ｖｉｔｒｏでＨＩＶの冷製を抑制し、また細胞にょる５゛　−トリホスフェート誘導体への代謝の後に、ウィルスがコードする逆転写酵素に対して明らかに抗ウィルス作用を及ぼす。

ＡＺＴはＡＩＤＳの罹病率、オヨびＡ！Ｄｓ＠者の死Ｃ率を減じる。しかしながら、ウィルスゲノムは細胞のＨＩＶ感染により宿主染色体へ組み込まれるので、長期にわたりＡＺＴ治療を継続する必要があった。長期間のＡＺＴ治療は、骨髄毒性やＨＩＶ−１のＡＺＴ耐性突然変異体の出現をまねく。同様に、ｄｄｅによる治療を受けたＡＩＤＳ患者の中には抹消神経障害が進行する者がおり、またｄｄｌは肝臓炎や抹消神経障害を誘発することが分かっている。

化合物を組み合わせて使用することにより、低毒性で同等の抗ウイルス効果が得られ、或いは化合物間に共働（ｓｙｎｃｒｇｙ　）が生しれば薬剤の効力が増強される。全薬剤投与量が少なければ、ＨＩＶの薬剤耐性突然変異体の発生頻度を減少させることも可能である。共に作用する化合物の組み合わせ効果を様々なアッセイ系において試験するために、多くの異なった方法が用いられてきた。

これらの方法には全て限界があり、また例えば、幾つかの方法は、それらが由来するアッセイ系以外の系に適用されている。ＡＺＴは、逆転写以外のＨＩＶ−１複製工程で作用する、組み換え型可溶性ＣＤ４カスタノスペルミン（ｃａｓＬａｎｏｓｐｏｒｍｉｎａ　）や組み換え型インターフェロンアルファを含む薬剤との組み合わせにより、１ｎｖｉｔｒｏて共働的に抗ウィルス作用を示す。しかしながら、化合物を組み合わせることにより、細胞障害作用が増大する可能性があることに注意しなければならない。

ＡＺＴや組み換え型インターフェロンアルファは、正常なヒトの骨髄前駆細胞に対して高い細胞障害効果を示す。

３ＴＣとしても知られている化合物（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（ＩＨ）−ピリミジン −２−オンは、現在、ＨＩＶによる感染に伴う症状の治療に臨床的に試されている。

今般我々は、３ＴＣを成る種の非ヌクレオシドＨＩＶ複製抑制剤と組み合わせて使用した場合、予想外に有利であることを見出した。

従って本発明の第一の態様において、３ＴＣまたはその薬学的に許容される誘導体と、（〔（ベンズオキサゾール−２−イル）メチルコアミノ）−５−アルキル −６−アルキル−２−（１，Ｈ）−ビリジノン、または未置換のもしくは置換されたピリジルもしくはフェニル置換基をＨするその誘導体から選ばれる非ヌクレオシドＨＩＶ抑制剤とからなる組み合わせが提供される。

本発明の好ましい態様においては、３ＴＣと、以下から選ばれる化へ物との組み合わせが提供される。

４−　ｆ（（４，７−シクロロヘンスオキサゾールー２−イル）メチルコアミノ）　−５−エチル−６−メチル−２−（ＩＨ）　−ビリジノン、 ′う−１（（４，７−ジメチルベンスオキサゾール−２−イル）メチルコアミノ）　−５−エチル−６−メチル−２−（ＩＨ）　−ビリジノン、 ’３−１（（７−クロロベンズオキサゾール−２−イル）メチルコアミノ）−５ −エチル−６−メチル−２−（ＩＨ）−ビリジノン、３−１ｃ（７−メチルヘシスオキサゾールー２−イル）メチルコアミノ）−５− エチル−６−メチル−２−（ＩＨ）−ピリンノン、 ′３−＋〔＜４−フルオロヘンスオ本サシールー２−イル）メチルコアミノ）　 −５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ビリジノン、゛う−（〔（７−フルオロベンズオキサゾール−２−イル）メチルコアミノ）　 −５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ビリジノン、３−ｉ［（ベンズオキサゾール−２−イル）メチルコアミノ）　−５−エチル− ６−メチル−２−（ＬＨ）−ビリジノン、３−１（（４−クロロベンズオキサゾール−２−イル）メチルコアミノ）−５− エチル−６−メチル−２−（ＩＨ）−ビリジノン、 ″う−（〔（４−フルオロ−７−クロロベンズオキサゾール−２−イル）メチルコアミノ）−５−エチル−６−メチル−２−（ＩＨ）−ビリジノン、３−（（２−ベンズオキサゾール−２−イル）エチルツー５−エチル−６−メチル−２−（ＩＨ）−ビリジノン、３−　（Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６ −メチル−３−ピリジルメチル）−アミノコ−５−エチル−６−メチル−２−（ＩＨ）−ビリジノン、３−　（Ｎ−（５，６−シメチルー２−メトキン−３−ピリジルメチル）アミノコ−５−エチル−６−メチル−２−（ＩＨ）−ビリジノン、３−　ＣＮ−（５−エチル−２−メトキシベンジル）アミノコ−５−エチル−６ −メチル−２−（ＩＨ）−ビリメタン、 ′う−［Ｎ−（２−メトキン−４，５−ジメチルベンジル）アミノコ−５−エチル−６−メチル−２−（ＩＨ）−ビリジノン、および３−　［Ｎ−（２，６−シメトキシベンジル）アミノコ−５−エチル−６−メチル−２−（ＩＨ）−ビリジノン。

通常、３ＴＣは、対応する（＋）−エナンチオマーを実質的に含んでいないものが得られる。すなわち、（＋）−エナンチオマーは、わずか約５％ｗ　／　ｗ、好ましくはわずか約２％、特に約１％未満しか存（Ｉニジない。

「薬学的に３′「容される誘導体」とは、親化合物のあらゆる薬学的に＋ｉＴ容される塩、エステル、またはそのエステルの塩、または受容前に投すされた際に親化合物、または抗ウイルス１１ζ性を９するその代謝物、またはその残基を（直接、または間接に）もたらすことの出来るあらゆる他の化合物を意味する。

３ＴＣの塩基部分の両方の官能基、およびオキサチオラン環中のヒドロキシメチル基において修飾を行うことにより、３ＴＣの薬学的に許容される誘導体が得られるということは、当業者に明らかに理解されるであろう。

このようなあらゆる官能基における修飾は、本発明の範囲に含まれる。しかしながら、特に関心の持たれるのは、オキザチオラン環の２−ヒドロキシメチル基の修飾により得られる薬学的に許容される誘導体である。

３−ＴＣの好ましいエステルとしては、２−ヒドロキシメチル基の水素がアシル官能基Ｒ−ＣＯ−（、ここでエステルの非カルボニル部分であるＲは、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔ− ブチル、ｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えばメトキシメチル）、アラルキル（例えばベンジル）、アリールオキシアルキル（例えばフェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃアルキル、またはＣアルコキシで場合により置換されていでもよいフェニル）から構成される装置換されている化合物；アルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニル（例えばメタンスルホニル）のようなスルホネートエステル、アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリル、またはＬ− イソロイシル）、およびモノ−、ジーまたはトリーホスフェートエステルが挙げられる。

上記のエステルについては、特にことわりのない限り、存ｒ［するアルキル部分は全て炭素［Ｔを１〜１６個、特に１〜４個含むのが好適である。このようなエステル中に存在するいずれのアリール部分は、フェニル基を含むのが好適である。

特にこれらのエステルは、Ｃアルキルエステル、未置換のヘンシルエステル、またはハロゲン（臭素、塩素、フッ素もしくはヨウ素）、Ｃアルキル基、Ｃアルコキシ基、ニトロ基、もしくはトリフルオロメチル基のうちの少なくとも−って置換されたベンジルエステルであってよい。

３７Ｃの薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される無機および白゛機の酸および塩基が含まれる。適肖な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマール酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、およびヘンゼンスルホン酸が含まれる。シュウ酸のようなその他の酸は、それ自身は薬学的に許容されるものではないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得るための中間体としてａ川である。

適当な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例えはナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）塩、アンモニウム塩、およびＮＲ＋　（ここでＲはＣ１−４アルキルである）塩が含まれる。

’３７Ｃは、組み合わせの第二の成分と共働し、および／または第二の成分の細胞障害効果を減じる。

３ＴＣおよび非ヌクレオシドＨＩＶ抑制剤の有利な効果は、例えばｑＱ比で１　：　２５０から２５０　：　１、好ましくは１５０から５０：１、特に約１．１０から１　（１：　１の広い比率にわたって得られる。それぞれの化合物は、＋Ｂ独で使用したときに抗ウィルス作用を示す量て組口合わせて用いるのが好適である。

木組み合わせは、ヒトにおけるウィルス感染またはウィルスに（ｆう腫瘍に対して一般的に有用であることが期待される。またｉｎ　ｖｉｔｒｏまたはｉｎ　ｖｉｖ。

てのウィルス感染力またはＩｌｌ　ｆｆｌの成長を抑制するために木組み合わ仕を使用する方法も、本発明の範囲に含まれる。

従って第二の態様において、３ＴＣまたはその薬学的にｉＴ容される誘導体と、本明細書中に記載される非ヌクレオシドＨＩＶ複製抑制剤とを共に投＋７することからなる、ヒトを含む哺乳類におけるウィルス感染の治療法が提１１．される。３７Ｃと、一種以上の非ヌクレオシドＨＩ■抑制ｉ＃ＦＩとを組みへイ〕せて、それらを全て一緒に、または複数の組にして投１フすることからなる治療方法も、本発明の範囲に含まれる。

３ＴＣと第二の抗ウィルス剤は、同時に（別個にまたは組み合わせて）投与してもよいし、連続的に投与してもよい二とが分かるであろう。もし連続的に投与するのであれば、有効成分の二回ｌ」の投与は、組み合わせによるあらゆる共働効果の利点が失われないような間隔て行うべきである。同時に投与するのが好ましい。

本明細書中で治療という場合、確定した感染症または症候群の治療の他に、それらの予防にも及ぶことが、当業者により理解されるであろう。

治療に使用するのに必要な本発明の組み合わせの量は、選択された特定の化合物によるたけてはなく、投与経路、治療しようとする症状の性質、および患者の年齢や症状によっても異なり、最終的には担当の医師または獣医の１＆量に委ねられるということが更に理解されるであろう。

しかしながら一般的には、適当な服用量は、−［１につき約１〜約７５０ｍｇ／体重ｋｇ、例えば約１．０−約７５ｍｇ／体重ｋｇの範囲てあり、組み合わせのそれぞれの有効成分が−［１に受容者の体重１ｋｇにつき３〜約１２０ｍｇ、好ましくは６−９０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ　／　１１の範囲、最も好ましくは１５〜６０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ　／　ＬＪの範囲である。

この望ましい投ｌｊＱを、１１１回投！ｊまたは適当な間隔をあけて、例えば− １１に二回、五回、四回またはそれより多い回数、投ｌｊする分割段′ｊとするのか好適である。

組み合わせは（１１−位投与形態、例えば、単位投与形態毎に有効成分がそれぞれ１０〜１５００ｍｇ、好適には２０−１０００　ｍ　ｇ、最も好適には５０− ７００　ｍ　ｇ含有されている形態、で投与するのが好適である。

理想的には、組み合わせを、有効な化合物のそれぞれのピーク血漿濃度が約１〜約７５μＭ、好ましくは約２〜５０μＭ、最も好ましくは約３〜約３０μＭとなるように投与すべきである。これは例えば、有効成分の０．１〜５％溶液（食塩溶液としてもよい）を静脈内注射するか、それぞれの有効成分を約１〜約１００ｍｇ含資するポーラス剤として経口投与することにより達成できる。望ましい血液レベルは、約０．０１〜約５．０ｍｇ／ｋ　ｇ／待時間供給する連続注入をすることにより、または有効成分をそれぞれ約０．４〜約１５　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ間欠的にｌ十人することにより維持てきる。

治療に用いるには、組み合わせ中の有効成分をそのまま投与することも可能であるが、組み合わせを医薬組成物の形にするのが好ましい。

従って、本発明は更に、３ＴＣまたはその薬学的に許容される誘導体と、本明細啓中で定義される非ヌクレオシドＨＩＶ複製抑制剤とを、一種またはそれ以上の薬学的に許容されるそれらのためのキャリアー、および任意の他の治療成分および／または）防成分と共に含有してなる医薬組成物を提（３％する。キャリアーは、医薬組成物の他の成分と適合し、またその受容者に対して有毒ではないという意味で「許容される」ものでなければならない。

医薬組成物には、経口、直腸、鼻腔、局所（口腔およびと下を含む）、膣内もしくは非経口（筋肉内、経皮および静脈内を含む）投！ｊに適当な組成物、または吸入もしくは通気投与に適当な形態の組成物が含まれる。製剤は、適当ならば、投与量＋１１−位に分けて提供されるのが好適であり、また調剤の技術分野で良く知られたいずれかの方法によっても調製することができる。全ての方法は、有効な化合物をｉｌ１体のキャリアーまたは微粉末の固体キャリアーまたはそれら両方に加え、その後、必要ならば、／１゛成物を所望の製剤に成型する上程を含む。

経口投ｔｊに適当な医薬組成物は、それぞれが有効成分を所定ｆｆ１ａ有するカプセル、カシ二剤または錠剤のような別個の中位：粉末または顆粒：溶液、懸濁液、または乳液とするのが好適である。有効成分をポーラス剤、舐剤またはペーストとすることもてきる。経口投与用の錠剤やカプセルは、結合剤、充填剤、滑剤、崩壊剤または湿潤剤のような通常の賦形剤を含んでもよい。当該技術分野において良く知られている方法により、錠剤をコーティングしてもよい。経口用液体調製剤は、例えば、水性もしくは油性の懸／１！５１Ｉｋ、溶ｉｌｌ、乳ｌｌｌ　、ンワツブもしくはエリキシルの形態とし、または使用前に水もしくは他の適当なビヒクルで調製する乾燥生成物とすることができる。このような液状製剤は、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用オイルを含む）または防腐剤のような通常の添１Ｊｌｌ剤を含Ｈしてよい。

本宅明による化合物は、非経口後７７、　（例えば注射、例えばホーラス注射または連続注入）用に処方することもてき、アンプル、）め充填したシリンジもしくは小容量注入器に入れた中位投！ｊ１［３聾、または防腐剤を添加した多回投 ′ｊ容器に入れたｌｌｌ悪態することができる。組成物は、油性もしくは水性のビヒクルを用いた懸濁液、溶液または乳液の形態をとることができ、懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような調製剤を含有してもよい。

或いは、Ｈ効成分を、使用前に適当なビヒクル、例えば無菌無発熱物質水て調製するために、殺菌した固体の無閑中離または溶液の凍結乾燥により得られる粉末の形態とすることができる。

表皮にり・１して局所的に段ｌテするためには、本発明による化合物を軟膏、クリームもしくはローションに処方するか、または皮膚透過パッチとすることができる。軟膏およびクリームは、例えば、水性または油性基剤を用い、適当な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して調製することができる。ローションは水性または油性基剤を用いて１１２製でき、通常、一種またはそれ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または若色剤も含有する。

口腔内局所投与用に適した製剤には、若番した基剤、通常サッカロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント、の中に有効成分を含有するトローチ：ゼラチンおよびグリセリンまたはサッカロースおよびアラビアゴムのような不活性基剤中に有効成分を含有する香錠；および適当な液体キャリアー中に有効成分を含有するマウスウオノンユか含まれる。

キャリアーが固体である直腸投与に適当な医薬組成物は、単位投与量の座薬とするのが最も好ましい。適当なキャリアーには、ココアバターおよび当該技術分野において通常使用されるその他の物質が含まれる。座薬は、ａ効な化合物と軟化または溶解したキャリアーとを混合し、その後冷却し、成型することにより、好適に形成することができる。

膣内投与に適当な製剤は、ａ効成分の他に、当該技術分野において適当とされるキャリアーを含有したペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フオームまたはスプレィとすることができる。

杯腔内投り、用には、本発明の化合物を液体スプレィもしくは分散可能な粉末として、または点滴薬の形態で使用することができる。

点滴薬は水性もしくは非水性基剤を用いて処方することができ、一種またはそれ以上の分散剤、可溶化剤または懸濁剤を含有してもよい。液体のスプレィは、加圧バックから噴射させるのが好適である。

吸入投与用には、本発明による化合物を通気器、ネブライザーまたはエアロゾルスプレィを噴射させるのに好適な加圧バンクもしくは他の手段から噴射させるのが好適である。加圧バックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適当なガスのような適当な噴射剤を含有してよい。加圧したエアロゾルの場合には、投与量は、言１量した量を噴射させるバルブを取り付けることにより決定できる。

或いは、吸入または通気段！ｊ用としては、本発明による化合物は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物と、ラクト−スまたはスターチのような適当な粉末基剤との混合粉末の形態を採ってもよい。この粉末組成物は、例えば、カプセルもしくはカートリッジまたは吸入器もしくは通気器によって粉末を投与することのできる、例えばゼラチンもしくはブリスターバックに入れた単位投与形態とすることができる。

所望ならば、上記の製剤を有効成分が持続的に放出するようにして用いてもよい。

本発明による薬剤組成物は、抗菌剤または防腐剤のような他のａ効成分も含Ｈしてよい。

３　Ｔ　Ｃは、国際時３′１出願第Ｗ０９１／１７１．５９号に記載されているようにして得ることができる。

非ヌクレオシドＨＩＶ複製抑制剤は、ＥＰＯ４８４０７１に記載されているようにして得ることができる。

以下の実施例により本発明を説明するが、それらは本発明を限定するものではない。

化合物を先ず、９６ウエルマイクロタイタプレート上で、段階的に順に二倍に希釈する。それぞれの化合物の希釈物から採った２５μｍのアリコツトを単独で、または組み合わせて（新たな９６ウエルマイクロタイタープレート上で最終体積か５０μｍとなるよう）混合して、チェッカーボード（ｃｈａｑｕｏｒｂｏａｒｄ）　／ｆ４定の準備をする。

ＲＰＭ１１６４０増殖培地中のＭ　Ｔ　−４細胞（１０６個／ｍ１）のアリコツトを、感染多重度（ｍａｔ）が２ｘ１０−３感染量／細胞であるＨＩＶ−１菌株ＲＦで感染させる。室温で９０分間ウィルスを吸むさせ、その後、細胞をＲＰＭ１１６４０増殖培地中で洗浄して未吸着のウィルスを除去し、ＲＰＭＩ　１６４０増殖培地中に細胞１０６個／ｍ＋を再度懸濁させる。感染細胞懸濁液５０μｌを、化合物または増殖培地のみの入ったウェルに接種する。偽感染細胞懸濁液５０μｌを、化合物の入っていないウェルに接種する。次いて、プレートを、Ｃ０２を５％混入した空気中で、３７℃で７１−１間インキュベートする。

インキュベートした後、７．５ｍｇ／ｍｌの臭化３−〔４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム（ＭＭＴ）１０μｌを、全てのウェルに添加し、プレートを３７℃で更に９０分間インキュベートする。

その後、トリトンＸ−１００の１０？６（ｖ／ｖ）イソプロパツール溶液１５０ μｌを添加して、細胞を１１懸濁させる。室温で１５分後に、プレートを、マルチイスカンＭＣ（フローラボラトリーズ、アービン、英国）リーダーで、４０５ｎｍで分析する。黄色のＮ　Ｔ　Ｔのそのホルマザン誘導体への転換は、未感染で未処理の細胞において最高てあり、また未処理の感染細胞中には存在しない。

投与、量一応答曲線をそれぞれの化合物単独（ＩＣ５０９６値）について、また第二の化合物の濃度を一定にしたときのそれぞれの化合物の逆滴定（ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ　ＬＩＬｒａＬｌＯ口）についてプロットする。ＩＣ５０％値を与える全ての化合物の組み合わせのイソボログラムをプロットする。

化合物の組み合わせのＩ　Ｃ５０９６値が、その組み合わせ中のそれぞれの化合物のＩ　Ｃ５０％値を合わせた線上にあれば、これら二つの化合物は付加的に作用する。もし組み合わせのＩ　Ｃ５０％値がこの線の左側にくれば、化合物は共動的にｆ′１川している。

実施例］で用いた薬剤処理後の細胞の試験により、および／または３ＴＣと非ヌクレオシドＨＩＶ抑制剤の未感染末梢血リンパ球および株化Ｔ−リンパ球細胞系における細胞障害作用を、単独の場合と組み合わせた（１：１．１：５および５．１のμｇ／ｍｌ比で）場合とて比較することにより、細胞障害作用を測定する。細胞障害作用は、〔３Ｈ〕　−チミジン取り込み分析により測定する。

国際調査報失フロントページの続き（８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。

ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＢＹ。

ＣＡ、ＣＨ，ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＫＺ、ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、Ｒ○、　ＲＵ。

ＳＤ、ＳＥ、ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ、ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】

１．（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンまたはその薬学的に許容される誘導体と、｛〔（ベンズオキサゾール−２−イル）メチル〕アミノ｝ −５−アルキル−６−アルキル−２−（１Ｈ）−ピリジノン、または未置換のもしくは置換されたピリジルもしくはフェニル置換基を有するその誘導体から選ばれる非ヌクレオシドＨＩＶ抑制剤とからなる組み合わせ。
２．非ヌクレオシドＨＩＶ抑制剤が、３−｛〔（４，７−ジクロロベンズオキサゾール−２−イル）メチル〕アミノ｝ −５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン、３−｛〔（４，７−ジメチルベンズオキサゾール−２−イル）メチル〕アミノ｝ −５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン、３−｛〔（７−クロロベンズオキサゾール−２−イル）メチル〕アミノ｝−５− エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン、３−｛〔（７−メチルベンズオキサゾール−２−イル）メチル〕アミノ｝−５− エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン、３−｛〔（４−フルオロベンズオキサゾール−２−イル）メチル〕アミノ｝−５ −エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン、３−｛〔（７−フルオロベンズオキサゾール−２−イル）メチル〕アミノ｝−５ −エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン、３−｛〔（ベンズオキサゾール−２−イル）メチル〕アミノ｝−５−エチル−６ −メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン、３−｛〔（４−クロロベンズオキサゾール−２−イル）メチル〕アミノ｝−５− エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン、３−｛〔（４−フルオロ−７−クロロベンズオキサゾール−２−イル）メチル〕アミノ｝−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン、３−〔（２−ベンズオキサゾール−２−イル）エチル〕−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン、３−〔Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６− メチル−３−ピリジルメチル）−アミノ〕−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン、３−〔Ｎ−（５，６−ジメチル−２−メトキシ−３−ピリジルメチル）アミノ〕 −５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン、３−〔Ｎ−（５−エチル−２−メトキシベンジル）アミノ〕−５−エチル−６− メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン、３−〔Ｎ−（２−メトキシ−４，５−ジメチルベンジル）アミノ〕−５−エチル −６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン、および３−〔Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ〕−５−エチル−６−メチル −２−（１Ｈ）−ピリジノンから選ばれる、請求項１に記載の組み合わせ。
３．（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンと非ヌクレオシドＨＩＶ抑制剤との重量比が１：２５０から２５０：１である、請求項１または請求項２に記載の組み合わせ。
４．請求項１から３のいずれか−項に記載される組み合わせと、そのための薬学的に許容されるキャリアーとを含んでなる医薬組成物。
５．（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン、またはその薬学的に許容される誘導体と、｛〔（ベンズオキサゾール−２−イル）メチル〕アミノ｝−５−アルキル−６−アルキル−２−（１Ｈ）−ピリジノン、または未置換のもしくは置換されたピリジルもしくはフェニル置換基を有するその誘導体から選ばれる非ヌクレオシドＨＩＶ抑制剤とを共に投与することからなる、ＨＩＶによる感染に罹っているか、またはＨＩＶによる感染を受けやすいヒトを含む哺乳類の治療法。
６．投与が連続的になされる、請求項５に記載の方法。
７．投与が同時になされる、請求項５に記載の方法。