JPH11501303A - Ｂｃｈ−１８９とリトナビールとからなる抗ウイルス剤の組み合わせ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式(I)の化合物または薬学上許容可能なその誘導体と、リトナビールまたは薬学上許容可能なその誘導体とを含んでなる組み合わせ、それらを含む医薬処方物、およびウイルス感染症の治療におけるそれらの使用。

Description

【発明の詳細な説明】 ＢＣＨ−１８９とリトナビールとからなる抗ウイルス剤の組み合わせ 本発明は、抗ウイルス薬の組み合わせに関する。更に具体的には、本発明は、 １，３−オキサチオランヌクレオシド類似体とＨＩＶに有効なプロテアーゼ阻害 剤との組み合わせに関する。 ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）およ び慢性神経障害などの様々な臨床症状を引き起こす。 ＢＣＨ−１８９としても知られている式(I) の化合物は、特にＡＩＤＳの起因菌であるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ′ｓ） に対して抗ウイルス活性を有することが報告されている（第５回抗エイズ会議、 モントリオール、カナダ、１９８９年６月５〜９日：抄録T.C.O.1 およびM.C.P. 63 ;欧州特許出願公表第０３８２５６２号明細書）。式(I)の化合物は、式(I-1 )および(I-2)の２種類の鏡像異性体のラセミ混合物である。 式(I)の化合物の鏡像異性体はＨＩＶに対して同等な効力を有するが、これら の鏡像異性体の一方（(-)-鏡像異性体）は、細胞毒性が(+)-鏡像異性体よりかな り低い。 (-)-鏡像異性体の化学名は、(-)−シス−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ メチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オ ンである。これは、名称が（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ メチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オ ンである式(I-1)の化合物の絶対立体化学を有する。この化合物は、現在ラミブ ジン(lamivudine)および3TC（商品名）として知られている。 の化合物の化学名は（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（ ２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル） アミノ）−２−（Ｎ−（（チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ−１，６− ジフェニル−３−ヒドロキシルヘキサンであり、A-84538 、ABT-538 またはリト ナビール(ritonavir)としても知られている。式(II)の化合物は、ＨＩＶ−プロ テアーゼ阻害剤活性を有することが報告されている（国際特許出願公表第９４／ １４４３６号明細書）。 本発明者らは、式(I)の化合物、特にその(-)-鏡像異性体を、式(II)の化合物 と併用すると、予想外の効果を示すことを見いだした。特に、式(I)の化合物は 、式(II)の化合物と併用すると、相乗的抗ウイルス作用、および／または細胞毒 性の減少を示す。 従って、本発明の第一の態様では、式(I)の化合物または薬学上許容可能なそ の誘導体、および式(II)の化合物または薬学上許容可能なその誘導体を含んでな る配合薬が提供される。 式(I)の化合物は、その(-)- 鏡像異性体の形態であるラミブジンであるのが好 ましい。 式(I)の化合物が(-)- 鏡像異性体の形態であるときには、通常は、対応する(+ )- 鏡像異性体が実質的に含まれないものが提供され、すなわち(+)- 鏡像異性体 は約５％（重量／重量）以下、好ましくは約２％以下、特に約１％（重量／重量 ）未満である。 「薬学上許容可能な誘導体」とは、親化合物の任意の薬学上許容可能な塩、エ ステル、またはそのようなエステルの塩、または患者に投与したときに親化合物 またはその抗ウイルス活性を有する代謝物または残基を（直接または間接的に） 提供することができる任意の他の化合物を意味する。 式(I)の化合物を改質して、塩基残基およびオキサチオラン環のヒドロキシル メチル基の両方の官能基に薬学上許容可能なその誘導体を提供することができる ことは、当業者であれば理解されるであろう。総てのこのような官能基の改質は 、 本発明の範囲内に包含される。しかしながら、特に興味深いものは、オキサチオ ラン環の２−ヒドロキシルメチル基の改質によって得られる薬学上許容可能な誘 導体である。 式(I)の化合物の好ましいエステルとしては、２−ヒドロキシルメチル基の水 素が、アシル官能基Ｒ−Ｃ−［式中、エステルの非カルボニル残基Ｒは、水素、 直鎖または分岐鎖アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、第三ブチ ル、ｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラール キル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチ ル）、アリール（例えば、場合によってはハロゲン、Ｃ_{1 〜4}アルキルまたはＣ_{1 〜4} アルコキシによって置換されたフェニル）、アルキル−またはアラールキル スルホニルのようなスルホン酸エステル（例えば、メタンスルホニル）、アミノ 酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）、およびモノ−、ジ −またはトリ−ホスフェートエステルから選択される］によって置換されている 化合物が挙げられる。 上記のエステルに関して、特に断らない限り、含まれる任意のアルキル残基は 、１〜１６個の炭素原子、特に１〜４個の炭素原子を有するのが有利である。上 記エステルに含まれる任意のアリール残基は、フェニル基であるのが有利である 。 特に、これらのエステルは、Ｃ_{1 〜16}アルキルエステル、未置換ベンジルエス テル、または少なくとも１個のハロゲン（臭素、塩素、フッ素またはヨウ素）、 Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、ニトロまたはトリフルオロメチル基によっ て置換されたベンジルエステルであることができる。 式(I)の化合物薬学上許容可能な塩としては、薬学上許容可能な向きおよび有 機酸および塩基から誘導されたものが挙げられる。好適な酸の例としては、塩酸 、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコ ール酸、乳酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸 、 メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、リンゴ酸、ナフタレン−２−スルホン酸、 およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸のような他の酸は、それ自身 では薬学上許容可能ではないが、本発明の化合物およびそれらの薬学上許容可能 な酸付加塩を得る場合の中間体として用いることができる。 適当塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、 アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＲ₄ ⁺（但し 、ＲはＣ_{1 〜4}アルキル）塩が挙げられる。 式(I)および式(II)の化合物の好ましい効果は、例えば１：２５０〜１０：１ 、好ましくは１：５０〜１：１、特に約１：２０〜１：１の広い比率に亙って実 現される。それぞれの化合物は、単独で用いると記に抗ウイルス活性を示す量で 組み合わせに用いるのが好都合である。 本発明の組み合わせは、式(I)および(II)の化合物の他に他の成分を含むこと ができる。特に、本発明による組み合わせは、他の抗ウイルス薬、特にＨＩＶ複 製の他の阻害薬のようなＨＩＶに対して活性を有する他の薬剤を含むことができ る。この阻害薬は、ＨＩＶ複製を阻害するその方法に関係なく、ＨＩＶ複製の任 意の阻害薬を含むことができる。このような阻害薬としては、例えば、ＨＩＶ逆 転写酵素、ＨＩＶプロテアーゼ、ＨＩＶインテグナーゼＴＡＴなどを阻害するも のが挙げられる。 このような阻害薬としては、例えば３′−アジド−３′−デオキシチミジン（ ＡＺＴ、ジドブジン(zidovudine)、２′，３′−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ） 、２′，３′−ジデオキシイノシン（ｄｄｌ）、Ｎ′−［１（Ｓ）−ベンジル− ３−［４ａ（Ｓ），８ａ（Ｓ）−３（Ｓ）−（第三ブチルカルバモイル）デカヒ ドロイソキノリン−２−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］−Ｎ″−（キ ノリン−２−イルカルボニル）−Ｌ−アスパラギンアミド(Ro 31-8959 )、スタ ブジン(stavudine)(D4T)、ネビラピン(nevirapine)(Bl-RG-587)、ロビリド（α −ＡＰＡ）、デラブリジン(delavuridine)（BHAP）、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４ −［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］− ２−シクロペンテン−１−メタノール(1592U)、L-668229、MK-639、３Ｓ−テト ラヒドロ−３−フリル＝Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−Ｎ−イソブ チルベンゼンスルホンアミド）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カル バメート(VX-478)および(+)−Ｓ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチル −６−（３−メチル−２−ブテニル）−イミダゾ（４，５，１−ｊｋ）（１，４ ）−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）チオン(R-82150)または薬学上許容可能なそ の誘導体が挙げられる。 ＨＩＶ複製の別の阻害剤はジドブジンが好ましく、ラミブジン、リトナビール およびジドブジンの３種配合に関して特に好ましいことが見いだされた。 従って、好ましい態様では、本発明は、ラミブジン、リトナビールおよびジド ブジンを含んでなる組み合わせを提供する。 特に好ましい態様では、本発明は、ラミブジン、リトナビールおよびジドブジ ンの比率が約１：４：２である組み合わせを提供する。 本発明の組み合わせは、一般にはヒトのウイルス感染症またはウイルスに関連 した腫瘍に対して有用であり、イン・ビトロまたはイン・ビボでのウイルス感染 性または腫瘍成長を阻害する目的でのそれらの使用法も、本発明の範囲内にある 。 従って、もう一つの態様では、ヒトを含む哺乳動物でのウイルス感染症の治療 法であって、式(I)の抗ウイルス性化合物または薬学上許容可能なその誘導体、 式(II)のＨＩＶプロテアーゼの阻害薬または薬学上許容可能なその誘導体、およ び場合によってはジドブジンまたは薬学上許容可能なその誘導体の同時投与を特 徴とする方法が提供される。 式(I)および(II)の化合物は、同時、順次、または組み合わせてのいずれで投 与することもできる。投与を順次に行なうときには、活性成分の第二のものの投 与の遅れが、配合薬の相乗効果の利点を喪失してしまうようにすべきではない。 投与は同時に行なうのが好ましい。 式(I)の化合物、式(II)の化合物、およびジドブジンを含んでなる配合薬につ いては、それぞれの薬剤を同時、順次または交互に対にした組み合わせで投与す ることができる。３種類の薬剤全てを同時に投与するのが好ましい。好ましい態 様では、ラミブジンおよびジドブジンを、一定の組み合わせとして、例えば錠剤 として投与することができる。 当業者であれば、本明細書の治療という表現は、予防並びに定着した感染症ま たは症状の治療にまで及ぶことを理解されるであろう。 治療での使用に要する本発明の組み合わせの量は、投与経路、治療を行なう疾 患の性質、および患者の年齢および体調によって変化し、究極的には担当医師ま たは獣医の裁量によることも理解されるであろう。しかしながら、一般には、好 適な投与量は、配合薬の活性成分のそれぞれが１日当たり約１〜約１００ｍｇ／ ｋｇ体重、例えば約１〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、好ましくは２〜３０ｍ ｇ／ｋｇ／日の範囲にある。 所望な投与量は、単回投与量で、または適当な間隔を置いて投与される分割投 与量として、例えば１日当たり２、３、４回以上の二次投与量として好都合に提 供することができる。 組み合わせは、単位投与形態、例えば単位投与形態当たりそれぞれの活性成分 １０〜１０００ｍｇ、好ましくは２０〜５００ｍｇ、最も好ましくは１００〜３ ００ｍｇ含む形態で投与するのが好都合である。 好ましい投与法は、ラミブジンの単位投与量（１５０ｍｇ）を１日当たり２回 、ジドブジンの単位投与量（３００ｍｇ）を1日当たり２回、およびリトナビー ルの２回投与量を１日当たり６回でヒトに投与することからなっている。 治療に使用するには、配合薬の活性成分を未加工の化学薬剤として投与するこ とは可能であるが、配合薬を医薬処方物として提供するのが好ましい。 従って、本発明は、式(I)の化合物または薬学上許容可能なその誘導体、およ びＨＩＶ複製の阻害薬を、１種類以上の薬学上許容可能なそのキャリヤー、およ び場合によっては他の治療および／または予防成分と共に含んでなる医薬処方物 を提供する。（複数の）キャリヤーは、処方物の他の成分と適合性であるという 意味において「許容可能」であり、それを服用する者にとって有害でないもので なければならない。 医薬処方物としては、経口、直腸、鼻内、局所（口腔および舌下を含む）、腟 内、または非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含む）投与に好適なもの、また は吸入または通気による投与に好適な形態のものが挙げられる。この処方物は、 適当な場合には、個別投与単位で好都合に提供することができ、薬学の技術にお いて周知の方法の任意のものによって調製することができる。総ての方法は、活 性化合物を液状キャリヤーまたは微細に分割した固形キャリヤーまたは両者と接 触させた後、必要ならば、生成物を所望な処方物に成型する段階を含んでいる。 経口投与に適する医薬処方物は、それぞれが活性成分の所定量を含んでいるカ プセル、カシェ剤または錠剤のような個別単位として、散剤または顆粒として、 溶液、懸濁液またはエマルジョンとして好都合に提供することができる。活性成 分は、ボーラス、舐剤、またはペーストとして提供することもできる。経口投与 用の錠剤およびカプセルは、結合剤、重点剤、潤滑剤、崩壊剤または湿潤剤のよ うな通常の賦形剤を含むことができる。錠剤は、当該技術分野で周知の方法によ ってコーティングすることができる。経口液状製剤は、例えば水性または油性懸 濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態とすることができ 、または使用前に水または他の適当なビヒクルで構成するための乾燥生成物とし て提供することもできる。このような液状製剤は、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒ クル（食用油を包含することができる）、または防腐剤のような通常の添加剤を 含 むことができる。 本発明による化合物は、（例えば、ボーラス注射または連続輸液のような注射 による）非経口投与用に処方することもでき、アンプル、予備充填済みシリンジ 、少量輸液、または防腐剤を加えた複数回投与用容器での単位投与形態で提供す ることができる。組成物は、油性または水性ビヒクルの懸濁液、溶液、またはエ マルジョンのような形態を採ることができ、懸濁剤、安定剤、および／または分 散剤のような処方剤(formulatory agents)を含むことができる。あるいは、活性 成分は、滅菌固形物の無菌的単離により、または溶液から凍結乾燥によって得ら れ、使用前に例えば無菌の発熱性物質を含まない水のような適当なビヒクルで構 成するための、散剤形態とすることもできる。 表皮に局所投与するため、本発明による化合物を、軟膏、クリーム、またはロ ーションとして、または経皮パッチとして処方することができる。軟膏およびク リームは、例えば水性または油性基剤に適当な増粘および／またはゲル化剤を加 えて処方することができる。ローションは水性または油性基剤を用いて処方する ことができ、一般には１種類以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、 または着色料も含む。 口中に局所投与するのに適している処方物としては、フレーバを付けた基剤、 通常はスクロース、およびアラビアゴムまたはトラガカントゴム中に活性成分を 含んでなるロゼンジ、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラ ビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含んでなる香錠、および適当な液状 キャリヤー中に活性成分を含んでなる含嗽薬が挙げられる。 直腸投与に適する医薬処方物であって、キャリヤーが固形物であるものは、単 位投与座薬として最も好ましく提供される。好適なキャリヤーとしては、カカオ 脂、および当該技術分野で一般に用いられる他の材料が挙げられ、座薬は、活性 成分と、軟化したまたは溶融下（複数の）キャリヤーとを混合した後、鋳型で冷 却して成型することによって好都合に形成させることができる。 腟内投与に適する処方物は、活性成分の他に当該技術分野で適当であることが 知られているようなキャリヤーを含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、 ペースト、フォームまたはスプレーとして提供することができる。 鼻内投与には、本発明の化合物を、液状スプレーまたは分散性粉末として、ま たはドロップの形態で用いることができる。 ドロップは、１種類以上の分散剤、可溶化剤または懸濁剤をも含む水性または 非水性基剤を用いて処方することができる。液状スプレーは、加圧パックから送 り出すのが好都合である。 吸入による投与には、本発明による化合物を、注入器、噴霧器または加圧パッ ク、またはエアゾールスプレーを送り出す他の好ましい手段から送り出すのが好 都合である。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメ タン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスのよ うな好適な噴射剤を含むことができる。加圧エアゾールの場合には、投与量単位 は、一定量を送り出すための弁を設けることによって決定することができる。 あるいは、吸入または通気による投与には、本発明による化合物は、乾燥粉末 組成物、例えば化合物とラクトースまたは澱粉のような適当な粉末基剤との粉末 混合物の形態を採ることができる。粉末組成物は、例えばカプセルまたはカート リッジ、または粉末を吸入器または注入器によって投与することができるゼラチ ンまたはブリスターパックでの単位投与量形態で提供することができる。 所望ならば、活性成分の持続放出を行なうのに適した上記処方物を用いること ができる。 本発明による医薬組成物は、抗微生物薬または防腐剤のような他の活性成分を 含むこともできる。 式(I)の化合物は、欧州特許出願公表第０３８２５６２号明細書に記載の方法 で得ることができる。 ラミブジンの製造法は、国際特許出願公表第ＷＯ９１／１７１５９号明細書に 記載されている。 リトナビールの製造法は、国際特許出願公表第ＷＯ９４／１４４３６号明細書 に記載されている。 ジドブジンは、例えば米国特許第４，７２４，２３２号明細書に記載の方法で 製造することができる。ジドブジンは、Aldrich Chemical Co.、ミルウォーキー 、WI53233 、米国から得ることもできる。 下記の実施例により、本発明を説明するが、本発明を制限しようとするもので はない。単独または組み合わせでの抗ウイルス活性 実施例１ 化合物を、最初に９６穴マイクロタイタープレートで２倍に連続希釈する。そ れぞれの化合物の希釈物の２５μｌ分量を単独または組み合わせて混合して（新 たな９６穴マイクロタイタープレートでは最終容量を５０μｌとする）ことによ って、チェッカーボード・タイトレーションズ(Chequerboard titrations)を調 製した。RPMI 1640 成長培地でのMT-4細胞の分量（１０⁶個／μｌ）にＨＩＶ− １菌株ＲＦを２×１０^-3感染性投与量／細胞のモイで感染させる。ウイルスを室 温で９０分間吸着させた後、細胞をRPMI 1640 成長培地中で洗浄して、未吸着ウ イルスを除去し、１０⁶個／μｌRPMI 1640 成長培地で再懸濁させる。感染した 細胞懸濁液５０μｌを、化合物または成長培地のみを含むウェルに接種する。模 擬感染細胞懸濁液５０μｌを、化合物を含まないウェルに接種する。次いで、プ レートを、５％ＣＯ₂／空気中、３７℃で７日間インキュベーションする。 インキュベーションの後、臭化＝３−［４，５−ジメチルチアゾリル−２−イ ル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウム(MTT)を７．５ｍｇ／μｌで１０μｌ を総てのウェルに加え、プレートを３７℃で更に９０分間インキュベーションす る。次に、１０％（容量／容量）Triton X-100／イソプロパノール１５０μｌを 加え、細胞を再懸濁する。室温で１５分後に、プレートをMultiskan MCリーダー （Flow Laboratories,アービン、英国）で４０５ｎｍで分析する。黄色のMTT の そのホルマザン誘導体への転換は、未感染の未治療細胞では最大であり、未治療 の感染細胞では見られない。 投与量応答曲線を、それぞれの化合物単独に対して（ＩＣ５０％値）、および 第二の化合物およびプロットしたイソボログラム(isobolograms)の一定濃度でそ れぞれの化合物の逆滴定に対してプロットした。実施例２ ヒトＴ細胞リンパ親和性ウイルス型１形質転換細胞系MT4 を成育させ、MT4 細 胞の成長を５０％減少させるのに必要な量の１０倍のHIV-1 菌株3Bまたは菌株MN （Advanced Biotechnologies Inc.,コロンビア、メリーランド）を感染させる（ １０×TCID₅₀、２×１０⁴プラーク形成単位／細胞）。模擬感染細胞も調製する 。１時間のインキュベーションの後、細胞を９６穴の皿に１×１０⁴個／ウェル で採取する。ウェルは各種濃度のジドブジン、およびピークまたは谷血漿濃度の ラミブジンおよびリトナビールを含んでいる。感染したＴ−リンパ芽球状細胞を ５日間インキュベーションして、ＨＩＶ−１によって媒介された成長を阻害する 。次に、プレートを、５％Nonident P-40（Sigma）／リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ ）２８μｌで処理し、６０μｌ試料をフィルター底の９６穴プレート(Idexx Cor p.)に移す。プレートを自動分析装置(Idexx Screen Machine)に置き、ヨウ化プ ロポピジウムをそれぞれのウェルに加え、一連の洗浄を行ない、生成する蛍光（ Ｅ）を測定する。蛍光は細胞数と直接相関していることが示されており、ＨＩＶ −１によって媒介される細胞変性効果（ＣＰＥ）を定量することができる。未感 染細胞は、ＣＰＥが０％であることが決定されており、感染した未治療細胞の ＣＰＥは１００％であることが決定されている。ＨＩＶ−１によって誘導される ＣＰＥの阻害率およびＩＣ_95s（９５％阻害濃度）が決定される。 ラミブジンおよびリトナビール、およびラミブジン、リトナビールおよびジド ブジンを含んでなる配合薬の抗ウイルス活性を試験して、単独で用いる活性薬剤 と比較する。いずれの配合薬も、相乗作用を示すことが判る。化合物単独または組み合わせでの細胞毒性 実施例３ ラミブジンおよびリトナビール、およびラミブジン、リトナビールおよびジド ブジンの単独および組み合わせの細胞毒性を、未感染の末梢血リンパ球および確 立したＴ−リンパ球細胞系で比較し、細胞毒性を、［³Ｈ］−チミジン摂取分析 を用いて測定する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ， ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式(I) の化合物または薬学上許容可能なその誘導体と、リトナビールまたは薬学上許容 可能なその誘導体とを含んでなる組み合わせ。 ２． 式(I)の化合物：リトナビールの比率が１：２５０〜１０：１である、 請求の範囲第１項に記載の組み合わせ。 ３． 式(I)の化合物がラミブジンまたは薬学上許容可能なその誘導体である 、請求の範囲第１項または２項に記載の組み合わせ。 ４． ジドブジンまたは薬学上許容可能なその誘導体をも含む、請求の範囲第 １〜３項のいずれか一項に記載の組み合わせ。 ５． ラミブジン：リトナビール：ジドブジンの比率が、重量で１：４：２で ある、請求の範囲第４項に記載の組み合わせ。 ６． 請求の範囲第１〜５項のいずれか一項に記載の組み合わせを、１種類以 上の薬学上許容可能なそのキャリヤーと組み合わせて含む、医薬処方物。 ７． ヒトを含む哺乳動物におけるウイルス感染症の治療法であって、請求の 範囲第１項に記載の式(I)の化合物または薬学上許容可能なその誘導体の治療上 有効量と、リトナビールまたは薬学上許容可能なその誘導体の治療上有効量との 同時投与を含んでなる、方法。 ８． ウイルス感染症がＨＩＶ感染症である、請求の範囲第７項に記載の方法 。 ９． 式(I)の化合物がラミブジンである、請求の範囲第７項または８項に記 載の方法。 １０． ラミブジンおよびリトナビールを、相乗的組み合わせとして同時また は遂時投与する、請求の範囲第９項に記載の方法。 １１． ジドブジンまたは薬学上許容可能なその誘導体の治療上有効量の投与 をも含む、請求の範囲第７〜１０項のいずれか一項に記載の方法。 １２． ヒトに、１日当たり１５０ｍｇのラミブジンを２回、１日当たり３０ ０ｍｇのジドブジンを２回、および１日当たり６００ｍｇのリトナビールを２回 投与することを含む、請求の範囲第１１項に記載の方法。