JP2002540151A

JP2002540151A - ウイルス治療

Info

Publication number: JP2002540151A
Application number: JP2000607621A
Authority: JP
Inventors: ベルガーカムデンジェームズ; ハーマンガードナージョーゼフ; トーマススタントンデービッド
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1999-03-31
Filing date: 2000-03-29
Publication date: 2002-11-26
Also published as: EP1165077B1; NZ514558A; US20030232851A1; DE60021065T2; CA2365495A1; CO5160292A1; EP1165077A2; WO2000057870A2; US6194430B1; AU763431B2; AU4048900A; CA2365495C; DE60021065D1; WO2000057870A3; ATE298569T1; AR018706A1

Abstract

(57)【要約】ウイルスの増殖を阻害または遅くする医薬組成物を開示する。本組成物を用い、ウイルス感染、特にＨＩＶおよび肝炎、ならびにクリプトコックスネオホルマンス属またはクルブラリアルナータ属の真菌感染を治療することができる。組成物は、式（Ｉ）であって、ｎが１から４であり、Ｒが水素、１から７個の炭素原子を有するアルキル、クロロ、ブロモまたはフルオロ、オキシクロロ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、および式−Ｏ（ＣＨ_２）_ｙＣＨ_３を有し、ｙが１から６であるアルコキシからなる群から選択される２−チエニル−イミダゾロ［４，５］ピリジン、そのプロドラッグおよび製薬上許容されるその塩約１０ｍｇから約６０００ｍｇを含む。好ましい抗ウイルス化合物は、（ａ）およびその塩酸塩である。２−チエニル−イミダゾロ［４，５］ピリジンと、他の抗ウイルス剤または相乗因子（例えば、ＡＺＴ、３−ＴＣ（ラミブジン）またはプロテアーゼ阻害剤）との混合物を用いてウイルス感染を治療することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、１つまたは複数の２−チエニル−イミダゾロ［４，５］ピリジン化
合物を含む医薬組成物による動物、具体的には哺乳類におけるウイルス感染の治
療である。本発明は、ウイルスの治療に有効な医薬組成物である。この組成物を
用い、ウイルス感染症、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）Ｂ型肝炎ウイルス（Ｈ
ＢＶ）を含む肝炎、ヒト免疫不全症候群（ＨＩＶ）、およびカポジ肉腫を治療す
ることができる。

【０００２】（発明の背景）ＨＩＶ、および肝炎などの他のウイルス感染は、いくつかの主な死亡原因であ
る。ＨＩＶは、ヒトにおいて後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を引き起こすこ
とが知られている。ＨＩＶは、体内または宿主細胞内でウイルスが複製される疾
患である。このウイルスは、身体の免疫系を攻撃する。

【０００３】この破壊的威力のある疾患を治療するために、アジドブジン（ａｚｉｄｏｖｕ
ｄｉｎｅ）（ＡＺＴ）、ジダノシン（ジデオキシイノシン、ｄｄＩ）、ｄ４Ｔ、
ザルシタビン（ジデオキシシトシン、ｄｄＣ）、ネビラピン、ラミブジン（エピ
ビル、３ＴＣ）、サキナビル（インビレース）、リトナビル（ノルビール）、イ
ンジナビル（クリキシバン）、およびデラビルジン（レスクリプター）を含むい
くつかの薬物が承認されている。Ｍ．Ｉ．ＪｏｈｎｓｔｏｎおよびＤ．Ｆ．Ｈｏ
ｔｈ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６０巻（５１１２号）、１２８６〜１２９３ページ（
１９９３年）およびＤ．Ｄ．Ｒｉｃｈｍａｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７２巻（５２
７０号）、１８８６〜１８８８ページ（１９９６年）を参照されたい。ＡＩＤＳ
ワクチン（ソークワクチン）が試験され、ＣＤ８由来のケモカインであるいくつ
かのタンパク質はＨＩＶサプレッサーとして働くことが発見されている。上記の
合成ヌクレオシド類似体、タンパク質および抗体の他に、いくつかの植物および
植物由来の物質がｉｎｖｉｔｒｏで抗ＨＩＶ活性を有することが見いだされて
いる。しかしながら、ＨＩＶウイルスを破壊することは容易でなく、ウイルスの
複製から宿主細胞を守るための優れた機構も存在しない。

【０００４】したがって、医学の専門家は、ＨＩＶ感染を予防し、疾患が本格的で致命的な
ＡＩＤＳに進行するのを防ぐためにＨＩＶウイルスのキャリアを治療し、ＡＩＤ
Ｓ患者を治療することのできる薬物を捜し求め続けている。

【０００５】１型および２型単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）は、一般的にヒトに感染する
持続性ウイルスである。それらは種々の面倒なヒトの病気を引き起こす。１型Ｈ
ＳＶは、口の「発熱性疱疹」（再発性口唇ヘルペス）を引き起こし、２型ＨＳＶ
は、陰部ヘルペスを引き起こし、これは世界中の多くの地域で主要な性病となっ
ている。現在、陰部ヘルペスの十分満足のいく治療は存在しない。さらに、まれ
にではあるが、ＨＳＶは、生命にかかわる脳の感染症である脳炎を引き起こすこ
ともある。（ＴｈｅＭｅｒｃｋＭａｎｕａｌ、Ｈｏｌｖｅｙ、編、１９７２
年；Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、第２版、ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ（１９９０年）中のＷ
ｈｉｔｌｅｙ、ＨｅｒｐｅｓＳｉｍｐｌｅｘＶｉｒｕｓｅｓ）。ＨＳＶが原
因となる最も重篤な障害は、角膜の分岐病巣を引き起こす眼科感染である樹枝状
角膜炎であり、さらに永続的な傷および失明に至ることもある。ＨＳＶによる眼
科感染は、失明の主な原因である。ＨＳＶはまた、不可能ではないが治癒の困難
なウイルスである。

【０００６】肝炎は、ヒト肝臓の疾患である。肝炎は肝臓の炎症を発現し、通常はウイルス
感染が原因であるが毒物による場合もある。肝炎は、肝硬変、肝臓癌、および最
終的には死まで進行することがある。Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型およびＧ型
肝炎などのいくつかのウイルスは、様々なタイプのウイルス肝炎を引き起こすこ
とが知られている。その中でも、ＨＢＶおよびＨＣＶは最も重篤である。ＨＢＶ
は、４２ｎｍのビリオンサイズを持つＤＮＡウイルスである。ＨＣＶは、３０〜
６０ｎｍのビリオンサイズを持つＲＮＡウイルスである。Ｄ．Ｓ．Ｃｈｅｎ、Ｊ
．Ｆｏｒｍｏｓ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．、９５巻（１号）、６〜１２ページ（１
９９６年）を参照されたい。

【０００７】Ｃ型肝炎は、ＨＩＶに感染した人数の４から５倍感染する。Ｃ型肝炎は、治療
が困難であり、世界中で５億人の感染者が存在すると推定されている（ＨＩＶ感
染者の約１５倍）。有効な免疫法は今のところ存在せず、Ｃ型肝炎は、衛生およ
び公衆衛生環境の改善および伝染経路の妨害などの他の予防的手段によって抑え
られているに過ぎない。現在、慢性Ｃ型肝炎に対して受け入れられている唯一の
治療は、少なくとも６カ月の治療を必要とするインターフェロン、およびまたは
感染細胞におけるウイルスの複製を阻害し、一部の人々では肝機能も改善できる
リババリンである。しかしながら、リババリンを併用するか、または併用しない
インターフェロンでの治療の長期の有効性は、約２５％という有効率に限られて
いる。

【０００８】Ｂ型肝炎ウイルス感染は、広範囲な肝損傷につながる。さらに、慢性Ｂ型肝炎
感染は、引き続き主な死亡原因である肝細胞癌への発達に関連づけられている。
ＨＢＶ感染の現在の予防法は安全かつ有効なＢ型肝炎ワクチン接種である。しか
しながら、既感染者（すなわち、キャリアおよび患者）の治療にはワクチン接種
も有効ではない。慢性Ｂ型肝炎の治療には多くの薬物が用いられているが、イン
ターフェロン以外に有効性が証明された薬物は存在しない。

【０００９】インターフェロンによるＨＣＶおよびＨＢＶの治療は、限られた成功にとどま
り、疲労、発熱、悪寒、頭痛、筋肉痛、関節痛、軽度の脱毛、精神医学作用およ
び関連障害、自己免疫現象および関連障害ならびに甲状腺機能障害などの副作用
を伴うことも多い。

【００１０】インターフェロン療法は有効性が限られ、有害作用も多いため、より有効な措
置が必要である。

【００１１】本発明では、前述の化合物がＣ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、単純ヘル
ペスの治療、およびＨＩＶ感染および他のウイルス感染の治療に有用であること
を発見した。

【００１２】（発明の概要）治療を必要とする患者、特に温血動物およびヒトにおいてウイルス感染を治療
するための医薬組成物であって、製薬学的担体および

【００１３】

【化２】

【００１４】からなる群から選択される有効量の抗ウイルス化合物であって、ｎが１〜４であり、Ｒが水素、１から７個の炭素原子を有するアルキル、クロロ
、ブロモまたはフルオロ、オキシクロロ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、および
式−Ｏ（ＣＨ₂）_yＣＨ₃を有し、ｙが０から６であるアルコキシからなる群から
選択される化合物、そのプロドラッグおよび製薬上許容されるその付加塩を含む
組成物。

【００１５】好ましい材料は、

【００１６】

【化３】

【００１７】またはその製薬学的付加塩、特に塩酸塩である。

【００１８】本発明では、抗ウイルス２−チエニル−イミダゾロ［４，５］ピリジン化合物
が、ＨＩＶの阻害およびＨＩＶ感染の治療ならびにＢ型肝炎感染の治療に有用で
あることを発見した。本発明はまた、ＨＩＶ感染の治療方法であって、薬剤とし
てまたは治療上有効な量の本明細書に記載の抗ウイルス化合物をＨＩＶに感染し
た宿主に投与することを含む方法を提供する。

【００１９】これらの材料は、クリプトコックスネオホルマンスおよびクルブラリアル
ナータに対して活性である。これらはいずれもＡＩＤＳ患者に見いだされる真菌
である。

【００２０】この組成物は、ウイルス感染を治療するために他の治療と併せて使用すること
ができる。

【００２１】この薬物は、１つまたは複数回の投与で毎日、または１週に１から４回投与す
ることができる。

【００２２】（発明の詳細な説明）Ａ．定義：本明細書で用いるように、「製薬上許容される」成分は、妥当な利益／危険比
に見合う、過度な有害副作用（毒性、刺激性、アレルギ−反応など）もなく、ヒ
トおよび／または動物に用いるのに適している成分である。

【００２３】本明細書で用いるように、「安全かつ有効な量」という用語は、本発明の方法
で用いた場合に、妥当な利益／危険比に見合う、過度な有害副作用（毒性、刺激
性、アレルギ−反応など）もなく、所望の治療応答をもたらすのに十分な成分の
量を意味する。

【００２４】「治療有効量」は、所望の治療応答を得るのに有効な本発明の化合物の量を意
味する。例えば、ＨＩＶ感染を阻害するか、宿主の感染症の症状を治療するため
。具体的な安全かつ有効な量または治療有効量は、治療される特定の状態、患者
の体調、治療される哺乳類および動物のタイプ、治療の期間、併用療法の性質（
もしあれば）、および用いられる特定の製剤、および抗ウイルス化合物またはそ
の誘導体の構造などの要素で異なることは明らかである。

【００２５】本明細書で用いるように、「製薬学的付加塩」は、抗ウイルス化合物の酸また
は塩基塩を製造することによって修飾されたチエニル−イミダゾロ［４，５］ピ
リジン化合物の塩である。製薬上許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残
基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩が
含まれるが、これらに限定されるものではない。有機または無機酸を用いて塩を
製造することが好ましい。これらの好ましい酸付加塩は、塩化物、臭化物、硫酸
塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リン
ゴ酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などである
。

【００２６】本明細書で用いるように、「製薬学的担体」は、チエニルイミダゾロ［４，５
］ピリジン誘導体を動物またはヒトに送達するための製薬上許容される溶媒、懸
濁化剤または賦形剤である。担体は、液体であっても固体であってもよく、計画
された投与方法により選択される。

【００２７】本明細書で用いるように、「チエニル−イミダゾロ［４，５］ピリジン誘導体
」または「２−チエニル−イミダゾロ［４，５］ピリジン化合物」または２−（
２−チエニル）イミダゾロ［４，５−ｂ］ピリジン化合物誘導体」は、式

【００２８】

【化４】

【００２９】を有し、ｎが１〜４であり、Ｒが水素、１から７個の炭素原子を有するアルキル
、クロロ、ブロモまたはフルオロ、オキシクロロ、ヒドロキシ、スルフヒドリル
、および式−Ｏ（ＣＨ₂）_yＣＨ₃を有し、ｙが１から６であるアルコキシからな
る群から選択される化合物、そのプロドラッグおよび製薬上許容されるその付加
塩の群の１つである。

【００３０】本明細書で用いるように、「アルキル」には直鎖、分枝鎖および環式アルカン
が含まれる。「プロドラッグ」は、そのプロドラッグが哺乳類対象に投与された
ときに、ｉｎｖｉｖｏで前述のチエニルイミダゾロ［４，５］ピリジン化合物
の式に従う活性な親薬物を放出する、共有結合した坦体であると考えられる。チ
エニルイミダゾロ［４，５］ピリジン化合物のプロドラッグは、修飾が通常の操
作またはｉｎｖｉｖｏのどちらかで切断されて親化合物になるように、化合物
に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、ヒド
ロキシ、アミン、またはスルフヒドリル基が、哺乳類対象に投与されたときに切
断してそれぞれ、遊離のヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基を生成する
いかなる基とも結合する化合物が含まれる。プロドラッグの例には、チエニルイ
ミダゾロ［４，５］ピリジン誘導体におけるアルコールおよびアミン官能基のア
セテート、ホルメート、ベンゾエート誘導体；アミノ基のホルムアミド、アセト
アミドおよびベンズアミド誘導体；チエニルイミダゾロ［４，５］ピリジン誘導
体におけるアルコールおよびフェノール官能基のリン酸エステル、ジメチルグリ
シンエステル、アミノアルキルベンジルエステル、アミノアルキルエステルおよ
びカルボキシアルキルエステルなどが含まれるが、これらに限定されるものでは
ない。さらに保護基には、「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒ
ｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」、（ＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｓによる、１９
９９年、第３版）；「ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓ（ＴｉｅｍｅＦｏ
ｕｎｄａｔｉｏｎｓＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙＳｅｒｉｅｓＮ
Ｇｒｏｕｐ）」（Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉｅによる、ＴｉｅｍｅＭｅｄｉｃａｌ
Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９４年）に開示されているカルボキシル保護基が
含まれ、その関連する開示を参照により本明細書に組み込む。

【００３１】本明細書で用いるように、「抗ウイルス化合物」は、チエニル−イミダゾロ［
４，５］ピリジン誘導体、好ましくは２−（２−チエニル）イミダゾロ［４，５
］ピリジンまたは製薬上許容されるその酸付加塩またはプロドラッグである。

【００３２】本明細書で用いるように、「ウイルス」には、動物またはヒトを含む哺乳類に
感染するウイルスが含まれる。ウイルスには、レトロウイルス、ＨＩＶ、インフ
ルエンザ、ポリオウイルス、単純ヘルペス、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、他の肝炎ウイ
ルス、カポジ肉腫、ライノウイルス、ウシ下痢症ウイルスなどが含まれる。ＨＩ
ＶおよびＡＩＤＳは、免疫抑制疾患である。

【００３３】本明細書で用いるように、「併用療法」は、薬物を必要とする患者が２−チエ
ニル−イミダゾロ［４，５］ピリジン誘導体と併せ、疾患用の別の薬物で治療ま
たは薬物を投与されることを意味する。この併用療法は、患者をまず１つまたは
複数の薬物で、次いでその他の薬物で治療する逐次治療であっても、２つ以上の
薬物を同時に投与してもよい。Ｂ．抗ウイルス化合物本明細書で有用な２−チエニル−イミダゾロ［４，５］ピリジン化合物は、式

【００３４】

【化５】

【００３５】を有し、上式で、ｎは１〜４であり、Ｒは水素、１から７個の炭素原子を有するアルキル
、クロロ、ブロモまたはフルオロ、オキシクロロ、ヒドロキシ、スルフヒドリル
、および式−Ｏ（ＣＨ₂）_yＣＨ₃を有し、ｙが０から６、好ましくは１から６で
あるアルコキシからなる群から選択される。２−（２−チエニル）イミダゾロ［
４，５−ｂ］ピリジンは、７または８位で炭素数４個未満のアルキル、ハロゲン
、好ましくはクロロ、ニトロ、ヒドロキシ、またはオキシクロロで置換され、ピ
リジンの残りの置換基は水素であることが好ましい。

【００３６】好ましい抗ウイルス剤は、２−（２−チエニル）イミダゾロ［４，５］ピリジ
ン、

【００３７】

【化６】

【００３８】またはその製薬学的付加塩である。

【００３９】Ｃ．合成チエニルイミダゾロ［４，５］ピリジン誘導体は、有機合成の技術分野におけ
る当業者によく知られている多くの方法で調製することができる。チエニルイミ
ダゾロ［４，５］ピリジン誘導体は、有機化学の技術分野における当業者に知ら
れている合成方法、または当業者によって理解されるようなその変形形態と共に
、後述の方法を用いて合成することができる。好ましい方法には、後述の方法が
含まれるが、これらに限定されるものではない。以下に引用するそれぞれの参考
文献を参照により本明細書に組み込む。

【００４０】一般的合成経路は２−クロロピリジンから始まり、硫酸の存在下にニトロ化し
て２−クロロ−３−ニトロピリジンを製造する。この材料をジグリムの存在下に
約１６０℃で酢酸アンモニウムと反応させると２−アミノ−３−ニトロピリジン
が生成し、これを還元すると２，３−ジアミノピリジンが生成する。この２，３
−ジアミノピリジンを、ポリリン酸の存在下に約１２５℃で２−チオフェンカル
ボン酸と反応させ、２−（２−チエニル）イミダゾロ［４，５］ピリジンを調製
する。

【００４１】２−（２−チエニル）イミダゾロ［４，５］ピリジンの調製は、Ｇｅｒｍａｉ
ｓｅ、他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２９巻、３４０３ページ、１９６４年およ
びＶａｎｄｅｎＥｙｎｄｅ、他、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｌｇ．、
２巻（５号）、１９９３年に記載されている。Ｃｏａｔｅｓ、Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉ
ｎｅ、３６巻、１３８７〜１３９２ページ、１９９３年は、他のイミダゾロ［４
，５］ピリジン誘導体の合成について記載している。

【００４２】本発明の製薬上許容される塩は、塩基性または酸性部分を含むチエニルイミダ
ゾロ［４，５］ピリジン誘導体から従来の化学的方法によって合成することがで
きる。一般的に、このような塩は、これら抗ウイルス化合物の遊離酸または塩基
型を水または有機溶媒、あるいはその２つの混合物中で化学量論的な量の適当な
塩基または酸と反応させることによって調製することができる。一般的に、エー
テル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのよ
うな非水媒体が好ましい。適当な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓＰｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、ＭａｃｋＰｕｂｌ
ｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１４１８ページ、１９
８５年に見いだされ、その開示を参照により本明細書に組み込む。

【００４３】チエニルイミダゾロ［４，５］ピリジン化合物の製薬上許容される塩には、例
えば、非毒性無機または有機酸から形成されるチエニルイミダゾロ［４，５］ピ
リジン誘導体の従来型の非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば
、このような従来型の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸
、リン酸、硝酸などの、無機塩から誘導される塩；酢酸、プロピオン酸、コハク
酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコ
ルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、
安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセ
チオン酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。

【００４４】Ｄ．用量本発明の方法では適当ないかなる用量でも投与することができる。担体のタイ
プおよび量は、温血動物の種またはヒト、および治療されるウイルスに応じて大
きく異なる。投与量は、特定の薬剤の薬力学的特性および投与方法および経路；
レシピエントの年齢、健康および／または体重；症状の性質および広がり；薬物
および患者の代謝特性、併用治療の種類；治療の頻度；または所望の効果などの
知られている要素によって異なることは言うまでもない。

【００４５】チエニルイミダゾロ［４，５］ピリジンは、体で容易に分散し可溶化するよう
に微粉にするか粉末にすることが好ましい。薬物を粉砕または微粉砕する方法は
、当技術分野ではよく知られている。例えば、ハンマーミルまたは同様の粉砕装
置を用いることができる。好ましい粒径は約１００μ未満であり、５０μ未満が
好ましい。

【００４６】一般的に体重１キログラム（ｋｇ）あたり約１ミリグラム（ｍｇ）程度の少な
い用量が適当であるが、１０ｍｇ／ｋｇ程度に少ないことが好ましく、約１０，
０００ｍｇ／ｋｇまで使用することができる。１０ｍｇ／ｋｇから約５０００ｍ
ｇ／ｋｇを用いることが好ましい。投与量は２５０ｍｇ／ｋｇから約５０００ｍ
ｇ／ｋｇであることが最も好ましい。ウイルス感染の治療に有用な投与量は、２
５０ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、２５００ｍｇ／ｋｇ、３５００ｍｇ／ｋｇ
、４０００ｍｇ／ｋｇ、５０００ｍｇ／ｋｇおよび６０００ｍｇ／ｋｇである。
いずれの投与量範囲も用いることができる。一般的に、２−チエニル−イミダゾ
ロ［４，５］ピリジン誘導体は、毎日、１日１回または複数回投与するか、２−
チエニル−イミダゾロ［４，５］ピリジン誘導体は、単回あるいは１日の間に分
割し、１週に１から４回投与することができる。少なくとも数週間にわたり毎週
２回投与することが好ましく、投与がさらに長い期間続くことも多く、患者の一
生にわたることもある。しかしながら、用量および用法は、血中に抗ウイルス剤
の所望かつ有効な血漿濃度を維持する患者の能力によって異なる。

【００４７】静脈内では、定速注入の間約１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の投与量が最も好ま
しい。

【００４８】ヒト用の用量は、マウスで用いるより一般的に少なく、通常マウスで有効な投
与量の約１／１２である。したがって、マウスで５００ｍｇ／ｋｇで有効ならば
、ヒトでは４２ｍｇ／ｋｇの投与量を用いることになる。６０ｋｇの男性の場合
、この投与量は２５２０ｍｇとなる。

【００４９】抗ウイルス化合物は、一般的に安全である。ＬＤ₅₀はかなり高く、マウスの経
口投与で約１５００ｍｇ／ｋｇであり、特別な取扱要件はない。抗ウイルス化合
物は経口投与できるが、あまり可溶性ではないため、錠剤形または懸濁液として
投与することが好ましい。

【００５０】Ｅ．投与方法および用量送達形本発明の化合物は、例えば、経口、直腸、経鼻、局所（経皮、エアロゾル、口
腔および舌下を含む）、経膣、非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む
）、小胞内またはウイルス中もしくは回りへの注射を含むがこれらに限定されな
い適当ないかなる手段によっても投与することができる。

【００５１】用量は、抗ウイルス試験で観察された有効阻害濃度に基づく。好ましい経路は
、（１）レシピエントの状態および年齢、（２）治療されるウイルス、（３）感
染の性質および（４）所望の血中濃度によって異なる。適当な担体、他の抗ウイ
ルス剤または投与を容易にするための化合物または希釈剤と共に製剤化された本
発明の化合物の静脈内、皮下、または筋肉内投与による非経口治療は、温血動物
に化合物を投与する好ましい方法と考えられる。

【００５２】チエニルイミダゾロ［４，５］ピリジン誘導体は、体で容易に分散し可溶化す
るように微粉にするか粉末にすることが好ましい。薬物を粉砕または微粉砕する
方法は、当技術分野ではよく知られている。例えば、ハンマーミルまたは同様の
粉砕装置を用いることができる。好ましい粒径は約１００μ未満であり、５０μ
未満が好ましい。これらの化合物は、あまり可溶性ではないため、錠剤形または
懸濁液として投与することが好ましい。本発明の化合物を投与する適当な方法お
よび剤形は、以下の本明細書中に見いだすことができる。

【００５３】本発明のチエニルイミダゾロ［４，５］ピリジン誘導体は、活性な薬剤と体内
の薬剤作用部位との接触を生み出すいかなる手段によっても、ウイルス感染の治
療として投与することができる。個々の治療薬、あるいは治療薬と併用して用い
ることができる従来のいかなる手段によっても投与することができる。本発明の
化合物は、１つまたは複数の製薬上許容される担体と共に上述のような少なくと
も１つの本発明の化合物を含む医薬組成物として投与することが好ましい。凝塊
形成した粉末として錠剤またはカプセル剤の形、または液体形またはリポソーム
として同時投与することができる。

【００５４】本発明の化合物はまた、小さな単ラメラ小胞、大きな単ラメラ小胞、および多
重ラメラ小胞などのリポソーム送達系で投与することもできる。リポソームは、
コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの様々な
リン脂質から形成することができる。

【００５５】本発明のチエニルイミダゾロ［４，５］ピリジン化合物または誘導体は、目標
を定めることができる薬物担体としての可溶性ポリマーと結合することができる
。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒ
ドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパ
ルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシ
ド−ポリリジンが含まれる。さらに、本発明の化合物は、例えば、ポリ乳酸、ポ
リグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロ
ンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール
、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または
両親媒性ブロックコポリマーといった薬物の徐放を達成するのに有用な生物分解
性ポリマーと結合することもできる。

【００５６】１．併用療法本発明の化合物はさらに、他の抗ウイルス化合物と併用して、適切な組合せを
提供することができる。本明細書で用いるように、「併用療法」は、薬物を必要
とする患者がチエニル−イミダゾロ［４，５］ピリジン誘導体と併せ、疾患用の
別の薬物で治療または薬物を投与されることを意味する。この併用療法は、患者
をまず少なくとも１つの薬物で、次いでその他の薬物で治療する逐次療法であっ
ても、２つ以上の薬物を同時に投与してもよい。組合せの正確な投与量および投
与方法は、治療される具体的なウイルスおよび併用療法のタイプおよび程度によ
って決まる。組合せが本発明の化合物群の抗ウイルス活性をなくさない限り、本
発明の化合物群と、本発明の他の化合物群または本発明以外の他の化合物群と化
学的に適合するいかなる組合せも含まれることを意図している。例えば、１つま
たは複数のチエニルイミダゾロ［４，５］ピリジン誘導体を、他の抗ウイルス剤
または相乗因子と混合することができる。相乗因子は、抗ウイルス剤に対する体
の反応に影響を与える材料である。ＨＩＶの場合には、ＡＺＴ、ＴＣ−３または
プロテアーゼ阻害剤との併用療法が有効である。肝炎の場合には、シクロビル、
ファムシクロビルまたはバラシクロビル、リバビリン、インターフェロンまたは
リバビリンとインターフェロンまたはベータグロブリンとの組合せを併用療法と
して投与する。ヘルペスの場合には、併用療法として組換えアルファインターフ
ェロンを用いることができる。

【００５７】一部の実施態様では、２−（２−チエニル）イミダゾロ［４，５］ピリジン化
合物を、ウイルス感染の治療のために１つまたは複数の相乗因子および／または
抗ウイルス剤と併用する。相乗因子の例は、化学療法剤および２−（２−チエニ
ル）イミダゾロ［４，５］ピリジン化合物と併用するトリプロリジンおよびその
シス異性体である。トリプロリジンは、ＵＳ５，１１４，９５１（１９９２年）
に記載されている。別の相乗因子は、プロコダゾール、１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル−２−プロパン酸；［β−（２−ベンゾイミダゾール）プロピオン酸；２−（
２−カルボキシエチル）ベンゾイミダゾール；プロパゾール］である。プロコダ
ゾールは、本明細書の特許請求の範囲に記載される組成物と一緒に使用されるウ
イルスおよび細菌感染に対して活性な非特異的免疫保護剤である。ウイルス感染
の治療では、２−（２−チエニル）イミダゾロ［４，５］ピリジン化合物と共に
有効である。プロコダゾールはまた、２−チエニルイミダゾロ［４，５］ピリジ
ン化合物および他の抗ウイルス剤と混合することができる。２−（２−チエニル
）イミダゾロ［４，５−ｂ］ピリジン化合物と共に使用できる他の相乗因子には
、モネンシン、ＲＡＤ５１遺伝子のアンチセンス阻害剤、ブロモデオキシウリジ
ン、ジピリダモール、インドメタシン、モノクローナル抗体、抗トランスフェリ
ン受容体イムノトキシン、メトクロプラミド、７−チア−８−オキソグアノシン
、Ｎ−ソラネシル−Ｎ，Ｎ′−ビス（３，４−ジメトキシベンジル）エチレンジ
アミン、ロイコボリン、ヘパリン、Ｎ−［４−［（４−フルオロフェニル）スル
ホニル］フェニル］アセトアミド、ヘパリン硫酸、シメチジン、放射線増感剤、
化学増感剤、低酸素性細胞細胞毒性剤、ムラミルジペプチド、ビタミンＡ、２′
−デオキシコホルマイシン、ビス−ジケトピペラジン誘導体、およびジメチルス
ルホキシドが含まれる。

【００５８】本発明の一部の実施態様では、２−（２−チエニル）イミダゾロ［４，５］ピ
リジン化合物を、抗炎症剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、殺アメーバ剤、殺トリコ
モナス剤、鎮痛剤、抗新生物薬、抗高血圧薬、抗菌剤および／またはステロイド
薬などの１つまたは複数の治療薬と併用して抗ウイルス感染を治療する。一部の
好ましい実施態様では、ウイルス感染患者を、１つまたは複数の２−（２−チエ
ニル）イミダゾロ［４，５］ピリジン化合物と、１つまたは複数のベータラクタ
ム抗生物質、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、グラミ
シジン、バシトラシン、スルホンアミド、ニトロフラゾン、ナリジクス酸、コル
チゾン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルオコルトロン
、プレドニゾロン、トリアムシノロン、インドメタシン、スリンダク、アシクロ
ビル、アマンタジン、リマンタジン、組換え可溶性ＣＤ４（ｒｓＣＤ４）、抗受
容体抗体（ライノウイルスの場合）、ネビラピン、シドフォビル（ビスチド（Ｖ
ｉｓｔｉｄｅ）（商標））、ホスホノギ酸三ナトリウム（ホスカルネット（商標
））、ファムシクロビル、ペンシクロビル、バラシクロビル、核酸／複製阻害剤
、インターフェロン、ジドブジン（ＡＺＴ、レトロビル（商標））、ジダノシン
（ジデオキシイノシン、ｄｄＩ、ヴァイデックス（商標））、スタブジン（ｄ４
Ｔ、ゼリット（商標））、ザルシタビン（ジデオキシシチジン、ｄｄＣ、ハイビ
ッド（商標））、ネビラピン（ビラミューン（商標））、ラミブジン（エピビル
（商標）、３ＴＣ）、プロテアーゼ阻害剤、サキナビル（インビレース（商標）
、フォルトベース（商標））、リトナビル（ノルビール（商標））、ネルフィナ
ビル（ビラセプト（商標））、エファビレンツ（サスティバ（商標））、アバカ
ビル（ザイアゲン（商標））、アンプレナビル（アジェネレース（商標））、イ
ンジナビル（クリキシバン（商標））、ガンシクロビル、ＡｚＤＵ、デラビルジ
ン（レスクリプター（商標））、リファンピン、クラシロマイシン（ｃｌａｔｈ
ｉｒｏｍｙｃｉｎ）、エリスロポエチン、コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦおよび
ＧＭ−ＣＳＦ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド阻害剤、アド
リアマイシン、フルオロウラシル、メトトレキセート、アスパラギナーゼおよび
それらの組合せとの組合せで治療する。

【００５９】併用療法は、まず一剤と、次いで第二の薬剤で逐次治療しても、両方の薬剤で
同時に治療してもよい。逐次療法は、第一の治療終了後、妥当な時間内に第二の
治療を始めることができる。両剤による同時治療は、毎日同じ投与量であっても
別々の投与量であってもよい。例えば、１日目に一剤で、２日目にもう一方で治
療する。正確な投薬計画は、治療される疾患、感染の重症度および治療の効果に
よって決まる。

【００６０】２．単位用量本発明の化合物は、単位剤形で投与し、当業者によく知られているいかなる方
法によっても調製することができる。このような方法には、本発明の化合物を、
１つまたは複数の補助的成分を構成する坦体または希釈剤と混ぜることが含まれ
る。通常、活性成分を液状坦体または細粉化した固形坦体またはその両者と均一
に混ぜ、必要ならば生成物を成形することにより製剤を調製することができる。
製薬担体は、選ばれた投与経路および標準的医療行為に基づいて選択する。それ
ぞれの坦体は、製剤の他の成分と適合し、対象に無害であるという意味において
「許容される」ものでなくてはならない。坦体は液体であっても固体であっても
よく、そのタイプは一般に、用いられる投与のタイプに基づいて選択される。適
当な固体坦体の例には、ラクトース、スクロース、ゼラチン、寒天および原末が
含まれる。適当な液体坦体には、水、製薬上許容される脂肪および油、アルコー
ルまたは他の有機溶媒が含まれ、エステル剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシ
ル剤、懸濁剤、水剤および／または懸濁剤、および溶液およびまたは非発泡性顆
粒から再構成される懸濁剤、発泡性顆粒から再構成される発泡性調製物が含まれ
る。このような液体は、例えば、適当な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈
剤、甘味料、増粘剤、および融解剤を含んでもよい。好ましい坦体は、例えばト
ウモロコシ油またはキャノーラ油といった食用油である。ポリエチレングリコー
ル類、例えばＰＥＧも良い坦体である。

【００６１】剤形（投与に適当な組成物）は、用量単位あたり約１ミリグラムから約１００
０ミリグラムの活性成分を含む。剤形は、約１０ｍｇから約５００ｍｇを含むこ
とが好ましい。これらの医薬組成物では、活性成分は通常、用量単位の全重量に
対し、約０．５から約９５重量％の量で存在することができる。

【００６２】３．医薬品キット本発明にはまた、例えば肝炎感染の治療に有用な医薬品キットであって、治療
有効量のチエニルイミダゾロ［４，５］ピリジン誘導体を含む医薬組成物を含有
する１つまたは複数の容器を含むキットが含まれる。このようなキットはさらに
、当業者には明らかなように、所望ならば例えば、１つまたは複数の製薬上許容
される坦体、追加の容器などの様々な従来型の医薬品キット成分を１つまたは複
数含むことができる。投与される成分の量、投与の指針、および／または成分を
混合するための指針を表示した挿入物、またはラベルなどの印刷された使用説明
書もまた、キットに含まれる。本開示では、特定の材料および条件は本発明を実
施する際に重要であるが、不特定の材料および条件は、それらが本発明の有益性
の理解を妨げない限りは除外されるものでないことは理解されるであろう。

【００６３】本発明の経口剤形を製剤化するのに用いることができる製薬上許容される坦体
の具体例は、１９７５年９月２日発行のＲｏｂｅｒｔによる米国特許第３，９０
３，２９７号に記載されている。

【００６４】本発明で有用な剤形を製造するための技法および組成物は、本明細書中で以下
に記載する。

【００６５】本発明の実施に際して使用するのに適当な経口製剤には、カプセル剤、ゲル剤
、カシェ剤、錠剤、発泡性または非発泡性散剤または錠剤、散剤または顆粒剤；
水性または非水液体の溶液または懸濁液；または水中油液体エマルジョンもしく
は油中水エマルジョンが含まれる。本発明の化合物はまた、ボルス、舐剤または
ペーストとして存在してもよい。

【００６６】経口投与のための製剤は、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、
メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カル
シウム、マンニトール、ソルビトール、シクロデキストリンおよびシクロデキス
トリン誘導体などの非毒性の製薬上許容される不活性坦体を含むことができる。

【００６７】カプセル剤または錠剤は、容易に製剤化でき、飲み込みやすくまたは噛みやす
くすることができる。錠剤は、適当な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤
、香味剤、流動化剤、および融解剤を含むことができる。錠剤は、任意選択で１
つまたは複数の追加成分と共に圧縮または成形することにより製造することがで
きる。圧縮錠剤は、任意選択で結合剤（例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、ナトリ
ウムデンプングリコレート、架橋カルボキシメチルセルロース）界面活性剤また
は分散化剤と混合した自由流動形（例えば、粉末、顆粒）の活性成分を圧縮する
ことによって調製することができる。適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、
グルコースまたはベータ−ラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味料、アラ
ビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム
、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋などが含まれる。
これらの剤形で使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナ
トリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、
塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒
天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれるが、これらに限定されるもの
ではない。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混合物を
適当な機械の中で成形することによって製造することができる。

【００６８】錠剤は、任意選択でコーティングするか刻み目をつけ、活性成分がゆっくりと
放出されるか制御されて放出されるように製剤化することができる。錠剤はまた
、任意選択で腸溶コーティングして提供され、胃以外の腸管の所々で放出させる
ことができる。

【００６９】適当な坦体中に活性成分が溶解または懸濁している、口内への局所投与に適当
な製剤には、味の付いた坦体、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラ
ガカント；ゼラチン、グリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴム中に活
性成分を含むトローチ剤、および適当な液体坦体中に活性成分を含む含漱剤が含
まれる。

【００７０】本発明の方法による投与の局所適用例には、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ロ
ーション、散剤、水剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー、エアロゾルまたは油が
含まれる。あるいは、製剤は、活性成分および任意選択で１つまたは複数の坦体
または希釈剤を染みこませた包帯などの経皮パッチまたは包帯剤を含むことがで
きる。経皮送達系の形で投与するために、用量投与は、もちろん、投与計画を通
して断続的ではなくむしろ連続的である。

【００７１】局所製剤は、皮膚または他の罹患領域を通して活性成分が吸収または浸透しや
すくする化合物を含むことが望ましい。このような皮膚浸透エンハンサーの例は
、ジメチルスルホキシドおよび関連する類似体である。

【００７２】本発明で対象を治療するのに用いられるエマルジョン組成物の油層は、知られ
ている方法で知られている成分から構成することができる。この層は、１つまた
は複数の乳化剤を含むことができる。例えば、油層は、脂肪もしくは油または脂
肪と油の両方と共に少なくとも１つの乳化剤を含むか、親水性乳化剤が、安定剤
としての働く親油性乳化剤と一緒に含まれる。安定剤があってもなくても、乳化
剤は乳化を助け、蝋は、油および／または脂肪と共に、クリーム製剤の油分散相
を形成する乳化軟膏基剤を構成する。

【００７３】製剤で用いるのに適当な乳化剤およびエマルジョン安定剤には、Ｔｗｅｅｎ６
０、Ｓｐａｎ８０、セトステリルアルコール、ミリスチリルアルコール、グリセ
リルモノステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウム、パラフィン、直鎖または
分枝鎖、一または二塩基性アルキルエステル、鉱油が含まれる。製剤に適当な油
または脂肪の選択は、所望の化粧特性、必要とされる特性および活性成分との適
合性が得られるかどうかに基づく。

【００７４】化合物は、経膣で、例えば、活性成分の他に含むペッサリー、タンポン、クリ
ーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡体またはスプレー製剤として投与することが
できる。このような坦体は、当技術分野で知られている。

【００７５】直腸投与用の製剤としては、例えば、カカオ脂またはサリチレートを含む適当
な基剤の座剤を挙げることができる。

【００７６】経鼻投与に適当な製剤は、例えば、鼻内スプレー、点鼻薬の液体形か、成分の
水性または油性溶液を含むネブライザーによるエアロゾル投与によっても投与す
ることができる。坦体が固体である経鼻投与用製剤には、例えば約１００ミクロ
ン未満、好ましくは約５０ミクロン未満の粒径を有する粗い粉末が含まれ、鼻か
ら吸い込む方法、すなわち鼻を塞ぐように保持された粉末容器からの鼻孔を通る
急速吸入によって投与する。

【００７７】非経口投与に適当な製剤には、目的のレシピエントの血液と等張の水性または
非水溶液；化合物の目標を血液成分または１つまたは複数の器官に定めるように
設計された懸濁系を含む水性または非水滅菌懸濁液が含まれる。この製剤は、単
位投与量または多投与量の密封容器、例えば、アンプルおよびバイアル中に存在
させることができる。即時調合注射溶液および懸濁剤は、前述の無菌散剤、顆粒
剤および錠剤から調製することができる。２−チエニル−イミダゾロ［４，５−
ｂ］ピリジン化合物の静脈内投与にはリポソームが好ましい。

【００７８】一般的に、水、適当な油、食塩水、水性ブドウ糖（グルコース）、および関連
する糖溶液およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグ
リコールが、非経口溶液に適当な坦体である。非経口投与用の水剤は、活性成分
の水溶性塩、適当な安定化剤と、必要ならば緩衝性物質を含むことが好ましい。
単独あるいは混合した重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコル
ビン酸などの抗酸化剤は、適当な安定化剤である。クエン酸およびその塩ならび
にＥＤＴＡナトリウムも使用することができる。さらに、非経口水剤は、塩化ベ
ンザルコニウム、メチルまたはプロピルパラベン、およびクロロブタノールなど
の保存剤を含むことができる。適当な医薬坦体は、当技術分野における標準的参
考書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅ
ｎｃｅｓ、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙに記載されている
。

【００７９】静脈内では、定速注入の間約１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の投与量が最も好ま
しい。チエニルイミダゾロ［４，５］ピリジン誘導体は、単回で１日量を投与す
るか、総１日量を、毎日２、３、または４回に分割して投与してもよい。チエニ
ルイミダゾロ［４，５］ピリジン誘導体は、毎日１回または複数回、１週間に１
から３回投与することができる。

【００８０】本発明にはさらに、本明細書に記載の化合物を、例えば、当技術分野では従来
型の方法によって調製することができる獣医学製剤の形で用いるように投与する
ことが含まれる。

【００８１】本発明の化合物の投与に有用な医薬剤形を以下の通り例示する。

【００８２】カプセル剤標準的な、ツーピース硬ゼラチンカプセルにそれぞれ、粉末活性成分１００ミ
リグラム、ラクトース１５０ミリグラム、セルロース５０ミリグラム、およびス
テアリン酸マグネシウム６ミリグラムを充填することにより、多数の単位カプセ
ル剤を調製する。

【００８３】軟ゼラチンカプセル剤活性成分の大豆油、綿実油またはオリーブ油などの消化可能な油との混合物を
調製し、陽圧置換ポンプによりゼラチンに注入し、活性成分１００ミリグラムを
含有する軟ゼラチンカプセル剤を作る。次いで、カプセル剤を洗浄し、乾燥する
。

【００８４】錠剤用量単位が活性成分１００ミリグラム、コロイド状二酸化ケイ素０．２ミリグ
ラム、ステアリン酸マグネシウム５ミリグラム、微結晶セルロース２７５ミリグ
ラム、デンプン１１ミリグラム、およびラクトース９８．８ミリグラムとなるよ
うに、慣用の手順により多数の錠剤を調製する。適切なコーティングを加え、口
当たりをよくしたり、あるいは吸収を遅らせることができる。

【００８５】注射剤１０容量％のプロピレングリコールと水の中で、活性成分１．５重量％を撹拌
することにより、注射による投与に適当な非経口組成物を調製する。溶液を塩化
ナトリウムで等張とし、滅菌する。

【００８６】懸濁剤各５ｍｌが細粉化した活性成分１００ｍｇ、ナトリウムカルボキシメチルセル
ロース２００ｍｇ、安息香酸ナトリウム５ｍｇ、ソルビトール溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ
．、１．０ｇ、およびバニリン０．０２５ｍｌを含むように、経口投与用の水性
懸濁剤を調製する。

【００８７】Ｆ．治療方法治療方法は、治療される特定のウイルスまたはウイルス感染の治療に有効であ
るいずれの適当な方法であってもよい。治療には、治療有効量の本発明の化合物
を本明細書で前述した形で、治療を必要とする対象に投与することが含まれる。
前述のように、組成物は、経口、直腸、局所、経膣、経鼻、非経口、静脈内など
で投与することができる。有効量を投与する方法は、治療されるウイルス感染お
よび所望の血中濃度によって異なる。適当な坦体、一つまたは複数の追加のウイ
ルス阻害化合物または投与を容易にするための希釈剤と共に製剤化されたチエニ
ルイミダゾロ［４，５］ピリジン誘導体の静脈内、皮下、または筋肉内投与によ
る非経口治療は、哺乳類または温血動物に化合物を投与する好ましい方法である
と考えられる。

【００８８】機構２−（２−チエニル）−イミダゾロ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体の作用機構
は不明である。２−（２−チエニル）−イミダゾロ［４，５−ｂ］ピリジンおよ
びその塩酸塩は共に、蛍光分析法を用いてスクリーニングしたときのプロテアー
ゼ阻害剤として、またはインテグラーゼ阻害剤としての活性を示さなかった。こ
れらの結果を下表にまとめて示す。２−チエニル−イミダゾロ［４，５］ピリジ
ン塩酸塩は自己蛍光を発し、この試験を一部妨害する可能性もある。

【００８９】プロテアーゼ阻害分析蛍光分析法を用いてプロテアーゼ阻害を評価する。酵素（Ｂａｃｈｅｍ）は、
５０ｍＭＮａＯＡＣ、５ｍＭＤＴＴ、２ｍＭＥＤＴＡ、１０％グリセロー
ル（ｐＨ５．０）中で１１６μｇｍ／ｍｌに希釈し、−２０℃で１０μｌのサン
プルとして保存し、ＨＩＶプロテアーゼ基質Ｉ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂ
ｅｓ）は、作業濃度０．３２ｎｍｏｌｅｓ／μｌに希釈する。酵素（２０μｌ）
および薬物（２０μｌ）を適宜、マイクロタイタープレートのそれぞれのウエル
に加える。陽性および陰性対照を並行して評価する。３７℃で３５５ｎｍ／４６
０ｎｍを用い、ゼロ時間および３０分間隔で２時間、ＬａｂｓｙｓｔｅｍｓＦ
ｌｕｒｏｓｋａｎＩＩで蛍光を定量する。自己蛍光が蛍光分析によるＨＩＶ−
１プロテアーゼ分析の使用を妨害するか、または結果の確認が必要な場合には、
ＨＰＬＣをベースとするプロテアーゼ分析法を用いることができる。

【００９０】インテグラーゼ阻害分析法Ｃｒａｉｇｉｅ他（ＨＩＶ、第２巻：ＡｐｒａｃｔｉｃａｌＡｐｐｒｏａ
ｃｈ）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙａｎ
ｄＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｊ．Ｋａｒｎ編、１９９５年）により記載
されている生物化学的インテグラーゼ分析法で、薬剤のＨＩＶ−１インテグラー
ゼ阻害能力をスクリーニングする。このシステムでは、キナーゼ処理した（ｋｉ
ｎａｓｅｄ）オリゴヌクレオチドが、３′プロセシングの標的およびその後の鎖
転位反応（ｓｔｒａｎｄｔｒａｎｓｆｅｒｒｅａｃｔｉｏｎ）としての役割
を果たす。３′プロセシング反応には、基質の３′末端からの２個のヌクレオチ
ドの除去が含まれ、これに鎖転位反応が続き、３′末端は露出した５′末端と結
合する。２０μｌの反応混合物は、２５ｍＭＭＯＰＳ（ｐＨ７．２）、１００
ｇ／ｍｌＢＳＡ、１０ｍＭ β−メルカプトエタノール、１０％グリセロール、
７．５ｍＭＭｎＣｌ₂、２５ｎＭ（７ｎｇ）の基質（Ｏｌｉｇｏ′ｓＥｔｃ
．、Ｗｉｌｓｏｎｖｉｌｌｅ、ＯＲ）および２００ｎＭ（１２８ｎｇ）のインテ
グラーゼ（ＮＩＡＩＤＡＩＤＳＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＲｅｆｅｒｅｎ
ｃｅＲｅａｇｅｎｔＰｒｏｇｒａｍ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）を含む。反
応は、３７℃、１〜２時間で進行し、シークエンシング停止溶液（ＵＳＢＡｍ
ｅｒｓｈａｍ、ＡｒｌｉｎｇｔｏｎＨｅｉｇｈｔｓ、ＩＬ）２０μｌの添加に
よって終了する。反応生成物は、オートラジオグラフィと続く１５％ポリアクリ
ルアミド６Ｍ尿素ゲル中の電気泳動によって描出する。基質は３０量体として移
動し、３′プロセシングの生成物はＮ−２バンドとして移動し、鎖転位生成物は
、基質よりも大きな様々なサイズでよりゆっくりと移動する。

【００９１】

【表１】

【００９２】

【表２】

【００９３】

【表３】

【００９４】ＥＣ₅₀値は、６５４０２１の場合に０．６９９μＭである。

【００９５】

【表４】

【００９６】

【表５】

【００９７】

【表６】

【００９８】ＴＰＸの場合、ＥＣ₅₀値は０．６４８μＭであり、２−（２−チエニル）−イ
ミダゾロ［４，５−ｂ］ピリジンとその塩酸塩の場合は共に＞１００μｇ／ｍｌ
である。

【００９９】以下の実施例は例示であって、本発明を限定することを意味するものではない
。これらの試験では以下の方法を用いた。

【０１００】ウイルス調製：予め滴定したウイルスの一定分量をフリーザー（−８０℃）から取り出し、生
物学的に安全なキャビネット中で室温までゆっくりと解凍させる。ウイルスを再
懸濁し、容量５０μｌのそれぞれのウエルに加えるウイルスの量が、感染後６日
目に細胞の完全な死をもたらすように決定された量となるように組織培養液中に
希釈する。一般的に、ＨＩＶのＩＩＩＢ分離株で生成するウイルスプールは、１
ウエルあたりウイルス５μｌの添加を必要とした。ＲＦウイルスのプールは、５
から１０倍強力であり、１ウエルあたりウイルス０．５〜１μｌを必要とした。
ＣＥＭ−ＳＳ細胞におけるエンドポイント滴定によるＴＣＩＤ₅₀計算は、これら
の分析法の感染の多重度が０．００５から２．５にわたることを示した。

【０１０１】プレートフォーマット：テストプレートのフォーマットを標準化した。それぞれのプレートは、細胞対
照ウエル（細胞のみ）、ウイルス対照ウエル（細胞プラスウイルス）、薬物毒性
対照ウエル（細胞プラス薬物単独）、薬物蛍光定量対照ウエル（薬物のみ）なら
びに実験ウエル（薬物プラス細胞プラスウイルス）を含む。

【０１０２】スクリーニングプレートのＸＴＴ染色：５％二酸化炭素インキュベーター中、３７℃で６日間（または実験期間）のイ
ンキュベーションの後、テトラゾリウム染料ＸＴＴで染色することによりテスト
プレートを分析した。ＸＴＴ−テトラゾリウムは、代謝的に活性な細胞のミトコ
ンドリア酵素によって代謝され可溶性のホルマザン生成物となり、抗ＨＩＶ試験
物質によるＨＩＶ誘発細胞死の阻害を迅速かつ定量的に分析することを可能にす
る。感染後６日目に、インキュベーターからプレートを取り出し、観察する。丸
底のマイクロタイタープレートを使用すると、ペレットサイズの評価により所与
の試験化合物の活性を迅速に肉眼で分析することができる。肉眼観察の結果は、
その後の顕微鏡分析によって裏付けられかつ強化された。

【０１０３】ＸＴＴ溶液は、１ｍｇ／ｍｌのＰＢＳ保存液として毎日調製する。フェナジン
メトスルフェート（ＰＭＳ）溶液は、１５ｍｇ／ｍｌのＰＢＳ溶液を調製し、暗
所に−２０℃で保存する。ＸＴＴ／ＰＭＳ保存液は、ＰＭＳをＰＢＳで１：１０
０に希釈し、ＸＴＴ溶液１ｍｌあたり４０μｌを加えることにより使用直前に調
製する。ＸＴＴ／ＰＭＳ５０マイクロリットルをプレートのそれぞれのウエルに
加え、３７℃で４時間、プレートを再びインキュベートする。ふたの代わりに粘
着性のプレートシーラーを使用し、密封されたプレートを数回ひっくり返して可
溶性ホルマザン生成物を混ぜ、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓＶｍａｘ
プレートリーダーにより４５０ｎｍで分光光度的にプレートを読み取る。次いで
、細胞減少パーセント、細胞生存パーセント、ＩＣ_{25,50,および95}およびＴＣ₂₅ _{,50,および95} を計算することができる。

【０１０４】逆転写酵素活性分析：マイクロタイターをベースとする逆転写酵素（ＲＴ）反応を利用する（Ｂｕｃ
ｋｈｅｉｔ他、ＡＩＤＳＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＨｕｍａｎＲｅｔｒｏ
ｖｉｒｕｓｅｓ、７巻、２９５〜３０２ページ、１９９１年）。トリチウム化し
たチミジントリリン酸（ＮＥＮ）（ＴＴＰ）を、５Ｃｉ／ｍｌで蒸留水に再懸濁
する。保存溶液としてポリｒＡおよびオリゴｄＴを調製し、−２０℃に保つ。Ｒ
Ｔ反応緩衝液は毎日新たに調製し、１ＭＥＧＴＡ１２５μｌ、水１２５μｌ、
ＴｒｉｔｏｎＸ−１００１２５μｌ、Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）５０μｌ、１Ｍ
ＤＤＴ５０μｌ、１ＭＭｇＣｌ₂４０μｌから構成される。これらの３溶液
を、ＴＴＰ１部、ポリｒＡ：オリゴｄＴ２．５部、反応緩衝液２．５部および蒸
留水４部の割合で混ぜる。この反応混合物１０マイクロリットルを丸底マイクロ
タイタープレート中に置き、ウイルスを含有する上清１５μｌを加えて混ぜる。
プレートを、３７℃で６０分間インキュベートする。反応後、反応容積をフィル
ターマット上にスポットし、５％リン酸ナトリウム緩衝液でそれぞれ５分間６回
、蒸留水でそれぞれ１分間２回、７０％エタノールでそれぞれ１分間２回洗浄し
、次いで乾燥する。乾燥したフィルターマットをプラスチックのサンプルバッグ
に入れ、Ｂｅｔａｐｌａｔｅシンチレーション液を加えてバッグを熱シールする
。取り込まれた放射性を、ＷａｌｌａｃＭｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーション
カウンターを利用して定量する。

【０１０５】最も確立したヒト細胞系のＨＩＶ−１による急性感染の結果、構成ウイルスを
産生する慢性的に感染した細胞系が確立する。この細胞は、ウイルス産生の欠損
もなく培養で長期間継代培養することができる。これらの細胞を利用し、シンシ
チウム形成に対する抗ＨＩＶ化合物の効果を評価するか、これらの細胞からのウ
イルス産生のレベルに対する抗ＨＩＶ化合物の効果を評価することができる。慢
性的に感染した細胞系には、細胞表面ＣＤ４がほとんどまたはまったく見られず
、ＨＩＶ−１の他の分離株によって重感染することはない。それぞれの細胞は、
組込まれたＨＩＶゲノムまたはプロウイルスを含む。慢性的に感染したＣＥＭ、
Ｈ９およびＵ９３７細胞系は、ＳｏｕｔｈｅｒｎＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｓｔ
ｉｔｕｔｅ、ＦｒｅｄｅｒｉｃｋＭＤによって調製および培養され、そこから
入手できる。

【０１０６】ＨＩＶ分離株で慢性的に感染したＣＥＭ−ＳＳ細胞、例えばＳＫＩ（ＣＥＭ−
ＳＫＩ）は、１０％ウシ胎児血清および抗生物質を補充されたＲＰＭＩ１６４０
組織培養液中で培養する。化合物の存在下に細胞を培養することにより選択を行
い、Ｔ２５フラスコ中で試験する。薬物を加えないＣＥＭ−ＳＫＩまたは他の感
染細胞を対照細胞として用いる。約１×１０６細胞／ｍｌの密度まで細胞を成長
させ、次いで１：１０希釈で継代培養する。一定期間後、通常薬物処理の１週間
の間隔をおいて、細胞を評価し、どの化合物で細胞を処理することで化合物の阻
害活性が影響を受けたかどうかを決定する。次いで、フラスコ中の薬物濃度を２
倍に増やし、上記のように細胞を維持する。

【０１０７】細胞集団は、ＨＩＶゲノムの組込まれたコピーを含み、比較的高いレベルで構
成的にＨＩＶを産生するか、または潜在的に感染し、ホルボールエステル、腫瘍
壊死因子またはＩＬ６（Ｕ１およびＡＣＨ２）による刺激後にウイルスを産生す
るに過ぎないかである。上清の逆転写酵素活性を定量すると、ウイルス産生の低
下が観察された。

【０１０８】毒性値は、ＸＴＴによって測定し、試験中の化合物の活性は、逆転写酵素分析
によって測定する。

【０１０９】実施例１ＨＩＶＨＩＶ−２ウイルスのＣＥＭＲＯＤに対する２−（２−チエニル）−イミダゾ
ロ［４，５−ｂ］ピリジンのｉｎｖｉｔｒｏスクリーニング試験では、以下の
データが得られた。表１は一試験の結果を示し、表２は反復研究の結果を示す。

【０１１０】

【表７】

【０１１１】

【表８】

【０１１２】

【表９】

【０１１３】

【表１０】

【０１１４】高濃度で見ることができるように、２−（２−チエニル）−イミダゾロ［４，
５−ｂ］ピリジンに毒性はなく、ＨＩＶを治療する際に有効性を示す。

【０１１５】実施例２ＨＩＶ−１ＨＩＶ−１細胞系のＣＥＭＳＫＩに対し、２−（２−チエニル）−イミダゾロ
［４，５−ｂ］ピリジンの長期ｉｎｖｉｔｒｏ試験を３つの異なる濃度で行っ
た。ＣＥＭＳＫＩ細胞についての結果は、１週間毎に報告した。逆転写酵素デー
タを以下にまとめて示す。

【０１１６】

【表１１】

【０１１７】

【表１２】

【０１１８】この試験には２４２日を要し、データには一貫性があった。

【０１１９】ＣＥＭＳＫＩ細胞系は、ＣＥＭＳＳ細胞系のウイルス株である。

【０１２０】２−（２−チエニル）−イミダゾロ［４，５−ｂ］ピリジンの塩酸塩を同様に
試験すると、６０日間は同様の結果が得られた。

【０１２１】実施例３ＣＥＭＲＦＨＩＶ−１細胞系のＣＥＭＲＦに対し、２−（２−チエニル）−イミダゾロ［
４，５−ｂ］ピリジンの長期ｉｎｖｉｔｒｏ試験を３つの異なる濃度で行った
。ＣＥＭＲＦ細胞についての結果は、１週間毎に報告した。逆転写酵素データを
以下にまとめて示す。２−（２−チエニル）−イミダゾロ［４，５−ｂ］ピリジ
ンで処理した培養液は、１５および３０μｇ／ｍｌの濃度で１８６日目まで、耐
性の発現を示さなかった。ＣＥＭＲＦは、慢性ＨＩＶ細胞系である。

【０１２２】

【表１３】

【０１２３】

【表１４】

【０１２４】この試験には２４２日を要し、データには一貫性があった。

【０１２５】実施例４ＣＥＭＩＩＩＢＨＩＶ−１細胞系のＣＥＭＩＩＩＢに対し、２−（２−チエニル）−イミダゾ
ロ［４，５−ｂ］ピリジンの長期ｉｎｖｉｔｒｏ試験を３つの異なる濃度で行
った。ＣＥＭＩＩＩＢ細胞についての結果は、１週間毎に報告した。逆転写酵素
データを以下にまとめて示す。ＣＥＭＩＩＩＢは、ＣＥＭＳＳ細胞系のウイルス
株であり、慢性ＨＩＶ細胞系である。

【０１２６】

【表１５】

【０１２７】

【表１６】

【０１２８】この試験には２４２日を要し、データには一貫性があった。

【０１２９】２−（２−チエニル）−イミダゾロ［４，５−ｂ］ピリジンの塩酸塩を同様に
試験すると、６０日間は同様の結果が得られた。

【０１３０】実施例５ＣＥＭＲＯＤＨＩＶ−２細胞系のＣＥＭＲＯＤに対し、２−（２−チエニル）−イミダゾロ
［４，５−ｂ］ピリジンの長期ｉｎｖｉｔｒｏ試験を３つの異なる濃度で行っ
た。ＣＥＭＲＯＤ細胞についての結果は、１週間毎に報告した。逆転写酵素デー
タを以下にまとめて示す。

【０１３１】

【表１７】

【０１３２】

【表１８】

【０１３３】この試験には２４２日を要し、データには一貫性があった。

【０１３４】実施例６Ｕ９３７ＩＩＩＢＨＩＶ−１細胞系のＵ９３７ＩＩＩＢに対し、２−（２−チエニル）−イミダ
ゾロ［４，５−ｂ］ピリジンの長期ｉｎｖｉｔｒｏ試験を３つの異なる濃度で
行った。Ｕ９３７ＩＩＩＢ細胞についての結果は、１週間毎に報告した。逆転写
酵素データを以下にまとめて示す。

【０１３５】

【表１９】

【０１３６】

【表２０】

【０１３７】この試験には２４２日を要し、データには一貫性があった。

【０１３８】実施例７Ｕ９３７ＲＦプロテアーゼ耐性株のＵ９３７ＲＦに対し、２−（２−チエニル）−イミダゾ
ロ［４，５−ｂ］ピリジンの長期ｉｎｖｉｔｒｏ試験を３つの異なる濃度で行
った。Ｕ９３７ＲＦ細胞についての結果は、１週間毎に報告した。逆転写酵素デ
ータを以下にまとめて示す。

【０１３９】

【表２１】

【０１４０】

【表２２】

【０１４１】この試験には２４２日を要し、データには一貫性があった。

【０１４２】２−（２−チエニル）−イミダゾロ［４，５−ｂ］ピリジンの塩酸塩を同様に
試験すると、６０日間は同様の結果が得られた。

【０１４３】プロテアーゼ耐性株のＵ９３７ＫＮ１２７２について得られた同様の結果を以
下に報告する。

【０１４４】

【表２３】

【０１４５】

【表２４】

【０１４６】この試験には２４２日を要し、データには一貫性があった。

【０１４７】２−（２−チエニル）−イミダゾロ［４，５−ｂ］ピリジンの塩酸塩を同様に
試験すると、６０日間は同様の結果が得られた。

【０１４８】実施例８肝炎Ｂ型肝炎、ＨＥＰＧ２２．２．１５のｉｎｖｉｔｒｏウイルス産生試験に
おいては、２−（２−チエニル）−イミダゾロ［４，５−ｂ］ピリジンについて
以下の結果が得られた。

【０１４９】

【表２５】

【０１５０】

【表２６】

【０１５１】ＩＣ₅₀は１．６μｇ／ｍｌであり、ＴＣ₅₀は１６．３μｇ／ｍｌであり、治療
係数ＴＩは１０．１である。

【０１５２】反復実験では、ＩＣ₅₀は１０．７１μｇ／ｍｌであり、ＴＣ₅₀は１６．８μｇ
／ｍｌであり、治療係数ＴＩは２３．４である。

【０１５３】比較のために３ＴＣを試験し、以下のデータを得た。

【０１５４】

【表２７】

【０１５５】

【表２８】

【０１５６】ＩＣ₅₀は０．０８９μｇ／ｍｌであり、ＴＣ₅₀は＞１μｇ／ｍｌであり、ＴＩ
は１４．６である。

【０１５７】反復実験では、ＩＣ₅₀は０．０２１μｇ／ｍｌであり、ＴＣ₅₀は＞１μｇ／ｍ
ｌであり、ＴＩは＞４７．６である。

【０１５８】２−（２−チエニル）−イミダゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを用いてＢ型肝炎
を治療することができる。

【０１５９】実施例９単純ヘルペスの試験ベロ細胞における２型単純ヘルペスウイルスのＨＳＶ−２ＭＳに対し、２−（
２−チエニル）−イミダゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを試験し、アシクロビルと
比較した。アシクロビルのＩＣ₅₀は０．８１であり、反復研究では０．８５であ
った。ＴＣ₅₀は＞１であり、ＴＩすなわち治療係数は＞１．２であった。２−（
２−チエニル）−イミダゾロ［４，５−ｂ］ピリジンの場合、ＩＣ₅₀は６２．１
であり、ＴＣ₅₀は８２．８であり、ＴＩすなわち治療係数は１．３であった。

【０１６０】実施例１０カポジ肉腫ＴＰＡ誘発性ＢＣＢＬ−１細胞であるＨＨＶ８細胞系を用い、ｉｎｖｉｔｒ
ｏにおけるヘルペスウイルスのカポジ肉腫に対して２−（２−チエニル）−イミ
ダゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを試験した。ＤＮＡコピー数および毒性値を測定
し、シドフォビルと比較した。

【０１６１】

【表２９】

【０１６２】

【表３０】

【０１６３】ＩＣ₅₀μＭ＝１．１ＴＣ₅₀μＭ＝２１．１ＴＩ＝１９．２

【０１６４】

【表３１】

【０１６５】

【表３２】

【０１６６】ＩＣ₅₀μＭ＝３６．４ＴＣ₅₀μＭ＝３２．６

【０１６７】実施例１１抗真菌活性多くの真菌に対しｉｎｖｉｔｒｏで２−（２−チエニル）−イミダゾロ［４
，５−ｂ］ピリジンを試験した。クリプトコックスネオホルマンスおよびクル
ブラリアルナータに対して活性であった。クリプトコックスネオホルマンス
に対する殺活性は十分に高く、この酵母に対し静菌的であるのは明らかである。
この試験は、１９９７年に制定されたＮＣＣＬＳ参照方法Ｍ−２７Ａに基づく方
法を用いて行った。溶媒、培地および増殖制御は、試験毎に設定した。これらを
読み取って試験性能の妥当性を検査し、ＱＣの真菌を読み取って予想した結果で
あることを確認した。これらのステップにより試験系の妥当性を検査した。薬物
・化学（ｄｒｕｇ−ｃｈｅｍｉｃａｌ）溶媒としてＤＭＳＯを用いた。ＱＣ微生
物（カンジダ菌）が良好な成長を示した場合には、３５℃でインキュベートした
後にこれらの試験を読み取った。ＭＩＣ値は、対照の成長に比較して成長が少な
くとも９０％阻害されるか減少する濃度とした。アゾールには９０％カットオフ
が必要で、静菌的で殺菌的ではなかった。ＦＭＣまたは殺濃度は、成長を示さな
いそれぞれの試験管のサンプルを継代培養することによって決定した。

【０１６８】クルブラリアルナータは、糸状菌性角膜炎、洞および深部器官感染を引き起
こす。免疫無防備状態の患者では日和見的である。

【０１６９】クリプトコックスネオホルマンスは、ＡＩＤＳ患者において中枢神経系に関
与する日和見病原菌であり、防護的な多糖類のきょう膜を有する担子菌類の酵母
である。

【０１７０】試験化合物に用いる略語は、ＡｍｂはアムホテリシンＢであり、Ｔｈｉａはチアベンダゾールであり、Ｍｅｔｈｙｌはメチル１，２−ベンゾイミダゾールカーバメートすなわちベノ
ミルであり、Ｉｔｒａはイトラコナゾールであり、ＴＨＰは２−（２−チエニル）−イミダゾロ［４，５−ｂ］ピリジンである。

【０１７１】

【表３３】

【０１７２】

【表３４】

【０１７３】

【表３５】

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年５月９日（２００１．５．９）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】式中、ｎが１から４であり、Ｒが水素、１から７個の炭素原子を有するアルキル
、クロロ、ブロモ、フルオロ、オキシクロロ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、お
よび式−Ｏ（ＣＨ_２）_ｙＣＨ_３を有し、ｙが０から６であるアルコキシからなる
群から選択される治療有効量の２−チエニルイミダゾロ［４，５］ピリジン誘導
体、そのプロドラッグまたはその製薬上許容される付加塩を含むことを特徴とす
る医薬組成物の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 9/46 Ａ６１Ｋ 9/46 47/26 47/26 47/36 47/36 47/40 47/40 47/42 47/42 Ａ６１Ｐ 31/12 Ａ６１Ｐ 31/12 31/18 31/18 31/20 31/20 31/22 31/22 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 471/04 １０５Ｃ０７Ｄ 471/04 １０５Ｃ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者デービッドトーマススタントンアメリカ合衆国 45011 オハイオ州ハミルトンフォレストヒルレーン 6672 Ｆターム(参考） 4C065 AA04 BB06 CC01 DD03 EE02 HH01 KK10 PP06 4C076 AA12 AA17 AA19 AA36 AA48 BB01 CC35 CC42 CC44 CC46 DD67A EE39A EE42A FF04 4C086 AA01 AA02 BB02 CB05 MA01 MA04 MA17 MA22 MA24 MA35 NA14 ZB33

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下式を有し、【化１】式中、ｎが１から４であり、Ｒが水素、１から７個の炭素原子を有するアルキル
、クロロ、ブロモまたはフルオロ、オキシクロロ、ヒドロキシ、スルフヒドリル
、および式−Ｏ（ＣＨ₂）_yＣＨ₃を有し、ｙが０から６であるアルコキシからな
る群から選択される治療有効量の２−チエニルイミダゾロ［４，５］ピリジン誘
導体、そのプロドラッグおよび製薬上許容される塩を含むことを特徴とするウイ
ルス感染を治療する薬剤を製造するための医薬組成物の使用。
【請求項２】製薬上許容される坦体および１ｍｇから６０００ｍｇの２−
チエニルイミダゾロ［４，５］ピリジンまたはその製薬学的付加塩を含むことを
特徴とする請求項１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３】前記の製薬上許容される酸付加塩が、塩化物、臭化物、硫酸
塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リン
ゴ酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩およびそれ
らの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項２に記載の医薬組
成物の使用。
【請求項４】前記組成物がさらに併用療法を含むことを特徴とする、請求
項１、２、または３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項５】ラクトース、スクロース、ゼラチン、シクロデキストリン、
置換シクロデキストリンおよび寒天からなる群から選択される坦体を含む固体形
であることを特徴とする請求項４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項６】前記液体剤形が水溶液、乳剤、リポソーム懸濁溶液、および
非発泡および発泡調製物から再構成される懸濁剤からなる群から選択される液体
形であることを特徴とする請求項４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項７】前記液体剤形がさらに、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、香味剤
、着色料、保存剤、乳化剤および着色剤、およびそれらの混合物からなる群から
選択されるものを含むことを特徴とする請求項５または６に記載の医薬組成物の
使用。
【請求項８】ＡＺＴ、ＴＣ−３およびプロテアーゼ阻害剤からなる群から
選択される構成員をさらに含むことを特徴とする、請求項１、２、３、４、５、
６、または７に記載の組成物の使用。
【請求項９】前記組成物がさらに相乗因子を含むことを特徴とする、請求
項１、２、３、４、５、６、７または８に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１０】ウイルスが、ＨＩＶ、単純ヘルペス、肝炎およびカポジ肉
腫からなる群から選択されることを特徴とする請求項９に記載の組成物の使用。