CN110294751B

CN110294751B - 具生物活性的咪唑[4,5-b]并吡啶类化合物及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN110294751B
Application number: CN201810235537.4A
Authority: CN
Inventors: 刘民华; 柳爱平; 黄路; 党铭铭; 刘兴平; 李建明; 任叶果; 李中; 张宁; 周春格
Original assignee: Hunan Research Institute of Chemical Industry
Current assignee: Hunan Research Institute of Chemical Industry
Priority date: 2018-03-21
Filing date: 2018-03-21
Publication date: 2020-11-20
Anticipated expiration: 2038-03-21
Also published as: CN110294751A

Abstract

本发明公开了一种具生物活性的咪唑[4,5‑b]并吡啶类化合物及其制备方法和应用。该咪唑[4,5‑b]并吡啶类化合物具有通式(Ⅰ)所示结构：

式中：R代表氢或卤原子；R¹代表氢或甲基；R²代表氢、C₁～C₄直链或支链烷基、或杂环苄基，所述杂环为五元芳香杂环，杂环上氢原子未被取代，或任选被C₁～C₄直链或支链烷基取代，或任选被卤原子取代；Ar代表苯基、噻吩基、或噻唑基，其中环上氢原子未被取代，或任选被彼此独立选自卤原子、甲氧基、甲基和卤代甲基的取代基取代；X代表O、S、SO、或SO₂。本发明的式(I)化合物在15～5000克有效成分/公顷用量下具有杀菌、杀虫/螨广谱活性。

Description

具生物活性的咪唑[4,5-b]并吡啶类化合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及具有杀菌、杀虫/螨生物活性的咪唑[4,5-b]并吡啶类化合物及其制备方法，含有所述化合物的杀菌、杀虫/螨组合物以及这些化合物控制真菌、虫/螨的用途与方法。

背景技术

害虫、病菌和杂草的防治在实现高效农业的过程中非常重要。同时害虫、病菌、杂草的防治在林、牧、副、渔以及公共卫生中也很重要。虽然市场上已有很多害虫、病菌、杂草防治剂，但是由于市场的不断扩大以及害虫、病菌、杂草的抗性、药物的使用寿命及药物的经济学等问题和人们对环境的日益重视，需要科学家们不断研究，进而开发出新的高效、安全、经济、环境相容性和具有不同作用方式的杀虫、杀菌、除草剂新品种。

杂环化合物特别是含氮杂环化合物在药物化学中是一类重要化合物，它们具有广谱的生物活性。尽管有关杂环化合物特别是咪唑[4,5-b]并吡啶杂环化合物的报道很多，但主要体现在医用方面如dual DYRK1-CLK1抑制剂(WO 2017055530)、AMPK激活剂(WO2017188288)和AKT抑制剂(JMC,2016,59(13)：6455-6469)等。含咪唑[4,5-b]并吡啶类化合物在农用杀菌方面却难找到相关报道。

发明内容

为获得一类具有杀菌、杀虫/螨活性的含氮杂环化合物，发明人设计并合成未见文献报道的具有式(I)所示的咪唑[4,5-b]并吡啶类化合物及其农业化学活性盐。

式中：

R代表氢或卤原子。

R¹代表氢或甲基。

R²代表氢、C₁～C₄直链或支链烷基、或杂环苄基。

Ar代表苯基、苯甲基、噻吩基、或噻唑基。其中环上氢原子未被取代，或部分或全部被其它原子或基团取代，例如被彼此独立选自卤原子(如氟、氯)、甲氧基、甲基和卤代甲基(如三氟甲基)的基团取代。

X代表O、S、SO、或SO₂。

在本发明范围内，除非另作说明，各取代基所用术语的含义如下：

卤原子，指氟、氯、溴、碘。

烷基，指C₁～C₄直链或支链饱和脂肪族烃，例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基。

杂环苄基，指五元芳香杂环外连接一亚甲基。成环原子中至少有1个杂原子，杂原子彼此独立地选自N、O和/或S。优选的，成环原子中有1个N和1个S，如噻唑环。杂环上氢原子未被取代，或部分或全部彼此独立地被C₁～C₄直链或支链烷基取代，或部分或全部彼此独立地被卤原子所取代。

作为优选的方案，X为O，R为氢，R¹为氢，R²为C₁～C₄直链或支链烷基、或噻唑环苄基，Ar为苯基或噻吩基，环上氢原子未被取代，或部分被彼此独立选自卤原子、甲基和卤代甲基的基团取代。

作为优选的方案，X为S、SO、或SO₂，R为氢，R¹为氢，R²为甲基或乙基，Ar为苯基，环上氢原子未被取代，或部分被彼此独立选自卤原子和甲氧基的基团取代。

更优选的，通式(I)化合物是如下所示化合物：

就本发明所涉及的化合物而言，化合物结构对活性影响很大，主要体现如下：

(1)当X＝O时，Ar为2,6-二氟苯基时，R²随着碳原子数增加活性不断提高，如R²为n-C₄H₉或i-C₄H₉时，化合物I₇和I₈活性最好，且对白粉病菌和玉米绣菌均具有较好的普筛活性；而Ar为邻三氟甲基苯基时，R²为2-氯噻唑-5-亚甲基时，化合物I₁₆对玉米锈菌表现出很好的活性，其EC₅₀值为4.00mg/L；

(2)当其它取代基相同，Ar为不同取代基时，噻吩杂环活性高于苯环，但噻唑杂环则明显低于苯环，如化合物活性顺序为：I₁₂>I₂>I₁₀>I₁₅>I₄>I₁₄；当R²为C₂H₅时，苯环上不同取代基活性有差异，H>3,5-2OCH3>2-CF3>2,6-2F>2-methylbenzyl；

(3)当X＝S时，硫醚活性高于砜或亚砜，比如A15154>A15155、A15156，A15094>A15095、15096。

本发明人还研究了与本发明形成对比的化合物01、02：

化合物01、02的药效团SO₂C₂H₅在咪唑[4,5-b]并吡啶环上2-位取代吡啶基上，且N上取代基为甲基时活性最好。而本发明所涉及化合物药效团：-XCH₃则在咪唑[4,5-b]并吡啶环上，且N上取代基(R²)随其取代基或基团的空间增大而活性显著提高。

其次，对于咪唑[4,5-b]并吡啶环上2位取代基——芳基(Ar)而言，化合物01、02是乙磺酰基等取代的吡啶基，其具有很强的亲水性。而本发明所涉及化合物中的芳基(Ar)则主要为取代苯基/噻吩基/噻唑基，其具有较强的亲脂性。

因此，在生物活性方面，化合物01、02体现出杀虫/杀螨生物活性。但本发明所涉及化合物则主要显示出杀菌生物活性。

下面叙述的式(Ⅰ)化合物制备方法中，除非另有说明，各基团、取代基如上文定义。

式(Ⅰ)化合物可以这样来制备(反应式1-1)：在质子溶剂中，在还原剂存在下，使式(Ⅱ)和式(Ⅲ)的化合物反应。在一些实施例中，在质子溶剂如乙醇中，于还原剂连二亚硫酸钠(保险粉)/水存在下，式(Ⅱ)和式(Ⅲ)的化合物在回流温度下反应得式(Ⅰ)的化合物。

反应式1-1

式(Ⅰ)化合物也可以这样来制备(反应式1-2)：在脱水剂存在下，使式(Ⅳ)和式(Ⅴ)的化合物反应。在一些实施例中，在脱水剂三氯氧磷的存在下，式(Ⅳ)和式(Ⅴ)的化合物在回流温度下反应得式(Ⅰ)的化合物。

反应式1-2

式(Ⅰ)化合物还可以这样来制备(反应式1-3)：在催化剂作用下，使式(Ⅵ)的化合物发生反应。在一些实施例中，在溶剂甲苯、乙腈、或无溶剂，在催化剂如三氯氧磷等作用下，式(Ⅵ)的化合物在回流温度下反应得式(Ⅰ)的化合物。

反应式1-3

式(Ⅱ)化合物可以这样来制备(反应式2-1)：于缚酸剂存在下，使式(Ⅶ)和式(Ⅷ)的化合物反应得式(Ⅸ)的化合物，然后使式(Ⅸ)的化合物与式(Ⅹ)的化合物反应。在一些实施例中，在溶剂乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈中，于缚酸剂存在下，式(Ⅶ)和式(Ⅷ)的化合物在0℃-60℃温度下反应得式(Ⅸ)的化合物；将其溶解于甲醇或四氢呋喃中，与式(Ⅹ)的化合物在常温(如20℃～30℃，优选25℃)下反应得式(Ⅱ)的化合物。

反应式2-1

式(Ⅱ)化合物也可以这样来制备(反应式2-2)：于缚酸剂存在下，使式(Ⅶ’)和式(Ⅷ)的化合物反应。在一些实施例中，在溶剂甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈中，于缚酸剂存在下，式(Ⅶ’)和式(Ⅷ)的化合物在25℃-60℃温度下反应得式(Ⅱ)的化合物。

反应式2-2

在一些实施例中，式(Ⅳ)化合物可以这样来制备(反应式3)：在溶剂四氢呋喃、乙酸、乙醇中，于还原剂锌粉/氯化铵水溶液或铁粉/乙酸存在下，式(Ⅱ)的化合物在40℃-60℃温度下反应得式(Ⅳ)的化合物。

反应式3

在一些实施例中，式(Ⅵ)化合物可以这样来制备(反应式4)：在溶剂二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氢呋喃中，于碱如三乙胺和催化剂N,N-二甲氨基吡啶存在下，式(Ⅳ)和式(Ⅺ)的化合物在0℃-常温下反应得式(Ⅵ)的化合物。(式中L代表Cl)

反应式4

在一些实施例中，式(Ⅺ)化合物可以这样来制备(反应式5)：在溶剂甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或三氯甲烷中，在催化剂N,N-二甲基甲酰胺(DMF)存在下，式(Ⅴ)的化合物和二氯亚砜或草酰氯在常温(如20℃～30℃，优选25℃)～体系回流温度下反应得式(Ⅺ)的化合物。

反应式5

上述反应式1～5中的(Ⅲ)、(Ⅴ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅹ)、(Ⅶ’)可以通过购买或参考相关文献采用常规的方法合成得到。

本发明的化合物可以一种或多种异构体的形式存在。本发明化合物包括Z型异构体和E型异构体以及它们任何比例的混合物。本发明化合物包括R型异构体和S型异构体以及R异构体和S异构体任何比例的混合物。

本发明通式(I)化合物可采用常规的方法转化为酸加成盐的形式。

可以将本发明的咪唑[4,5-b]并吡啶类化合物制成杀菌、杀虫或杀螨组合物，该组合物含有生物有效量的式(I)化合物。例如可以将式(I)化合物与农业化学上合适的表面活性剂、固体稀释剂或液体稀释剂制成组合物。优选的，活性组分的重量百分含量为0.5％～99％，更优选为10％～50％。

本发明式(I)化合物以及以式(I)化合物作为有效成份的组合物，可以制成所希望的任何一种剂型，如粒剂、粉剂、悬浮剂、乳油、水乳剂、水剂等，适宜的助剂包括载体(稀释剂)和其它辅助剂如展着剂、乳化剂、湿润剂、分散剂、粘着剂等。均可采用常规方法来制备。

本发明防治病原菌、害虫或害螨的方法，包括将生物有效量的式(I)化合物施于所述病原菌、害虫、害螨或其生长介质上或其环境。也可以将含有生物有效量的式(I)化合物的组合物或制剂施于所述病原菌、害虫、害螨或其生长介质上或其环境。

本发明的式(I)化合物在15～5000克有效成分/公顷用量下具有广谱活性。主要显示出杀菌生物活性，同时少部分化合物还表现出杀虫/杀螨活性。可用于保护农业和园艺业重要的作物、家畜，以及人类常去的环境免于害虫/螨、病菌的伤害。

本发明的式(I)化合物可以用于如下的病菌的防治：小麦白粉病菌、小麦赤霉病菌、水稻纹枯病菌、玉米锈病病菌和烟草赤星病菌等。尤其对小麦白粉病菌、水稻纹枯病菌、玉米锈病病菌等表现出优异的活性。本发明化合物I₆、I₇、I₈、I₁₁和I₁₂等对小麦白粉病菌具有很好的活性，化合物I₂和I₃₃等对小麦白粉病具有较好的活性；化合物I₂、I₈、I₁₁、I₂₆和I₃₃等对水稻纹枯病菌具有较好的活性；I₇、I₁₆和I₂₃等对玉米锈病菌具有很好的活性，化合物I₈、I₁₇、I₂₀、I₂₄和I₂₆等对玉米锈病菌具有较好的活性。

本发明的式(I)化合物可以用于如下的害虫的防治：如粘虫/斜纹夜蛾、蚜虫和红蜘蛛等。尤其对粘虫表现出优异的活性。本发明化合物I₂₃和I₂₄等对粘虫具有很好的活性；化合物I₂₈等对粘虫具有较好的活性。

具体实施方式

本发明式(I)中的化合物的制备和应用通过下述实施例例示，但这些实施例的技术内容不限制本发明的范围。

下面用表1～表2列出的是本发明优选的一些化合物。所给熔点均未校正；表1中所有化合物在LC-MS(APCI,Pos)(Agilent1100Series LC/MSD)或GC-MS(Agilent 7890-5975C)中均可观察到其分子离子峰；表1中化合物的1H NMR(Varian INOVA-300spectrometer)以tetramethylsilane(TMS)作内标，氘代氯仿(CDCl₃)或氘代二甲基亚砜(DMSO)作溶剂。

表1:一些实施例的通式(I)所示的化合物

表2:一些实施例的通式(I)所示化合物的理化性质与核磁、质谱数据

合成实施例

实施例1表1中化合物I₈制备。

N-异丁基-3-硝基-6-甲氧基吡啶-2-胺的制备

在配有磁力搅拌和干燥管的250mL的圆底烧瓶中加入2-氯-3-硝基-6-甲氧基吡啶-2-胺(4.98g，26.41mmol)、三乙胺(2.67g，26.41mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(40mL)，搅拌15min后，于水浴下滴加异丁胺(1.93g，26.41mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液，完毕后继续反应2-3hr，将反应液倒入水中，析出固体，过滤，水洗三次(3×100mL)，干燥滤固得黄色固体5.0g，纯度：98％，收率：82％。

2-(2,6-二氟苯基)-3-仲丁基-5-甲氧基-3氢-咪唑[4,5-b]并吡啶(I₈)的制备

在配有磁力搅拌、冷凝管及干燥管的250mL的圆底烧瓶中加入N-异丁基-3-硝基-6-甲氧基吡啶-2-胺(1.60g，6.96mmol)﹑2,6-二氟苯甲醛(0.99g，6.96mmol)和乙醇(80mL)，充分搅拌10min后，加入连二亚硫酸钠(6.06g，34.81mmol)和水(20mL)，加热回流反应16hr，冷却，加水，析出固体，过滤，水洗三次(3×150mL)，干燥，得灰色固体1.32g，将其用乙酸乙酯/石油醚体系重结晶，得黄色固体，纯度：96％，mp：102.7-103.2℃，收率：57％。

实施例2表1中化合物I₁₄制备。

N-乙基-3-硝基-6-甲氧基吡啶-2-胺的制备

在配有磁力搅拌和干燥管的250mL的圆底烧瓶中加入2-氯-3-硝基-6-甲氧基吡啶-2-胺(18.86g，100mmol)和乙腈(60mL)，搅拌15min后，于水浴下滴加适量乙胺的水溶液，完毕后继续反应2-3hr，将反应液倒入水中，析出固体，过滤，水洗三次(3×100mL)，干燥滤固得黄色固体18.89g，纯度：98％，收率：94％。

N²-乙基-6-甲氧基吡啶-2,3-二胺的制备

在配有磁力搅拌、冷凝管及干燥管的125mL的单口烧瓶中加入N-乙基-3-硝基-6-甲氧基吡啶-2-胺(1.99g，9.89mmol)和乙醇(40mL)，充分搅拌10min后，加入连二亚硫酸钠(8.61g，49.45mmol)和适量水(12mL)，加热回流反应2-8hr，冷却，过滤，脱溶，所得残留物直接用于下一步，无需纯化。

邻甲基苯乙酰氯的制备

在配有磁力搅拌、冷凝管和干燥管的250mL的单口烧瓶中加入邻甲基苯乙酸(3.02g，20.11mmol)和1,2-二氯乙烷(40ml)，常温下搅拌10min，滴加二氯亚砜(4.79g，40.26mmol)，滴毕后回流反应3-4h，冷却，脱溶，所得残留物直接用于下一步。

N-[2-(乙氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)乙酰胺的制备

在配有磁力搅拌和干燥管的150mL的圆底烧瓶中加入N²-乙基-6-甲氧基吡啶-2,3-二胺(1.65g，9.87mmol)、三乙胺(1.26g，12.45mmol)和二氯甲烷(30mL)，于冰浴下搅拌15min后，滴加邻甲基苯乙酰氯(1.68g，9.96mmol)，和二氯甲烷(10mL)，保温反应30min后，撤冰浴，常温反应2-4hr，加水，分液，有机相水洗三次(3×100mL)，干燥，脱溶，柱层析纯化得白色固体(1.86g,5.96mmol)，纯度：96％，收率：61％。

2-(2-甲基苄基)-3-乙基-5-甲氧基-3氢-咪唑[4,5-b]并吡啶(I₁₄)的制备

在配有磁力搅拌、冷凝管和干燥管的100mL的圆底烧瓶中分别加入N-[2-(乙氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)乙酰胺(0.53g，1.70mmol)、三氯氧磷(0.31g，2.02mmol)和乙腈(30mL)，加热回流反应2-6hr，冷却，加水，饱和碳酸钠水溶液调节pH值至弱碱性，乙酸乙酯萃取，有机相水洗三次(3×100mL)，干燥，脱溶，得橙色粘液，经柱层析纯化得淡黄色固体(0.35g,1.21mmol)，纯度：97％，mp：87.3-88.4℃，收率：71％。

实施例3表1中化合物I₁₆制备。

2-氯-5-氨甲基噻唑的制备

在配有磁力搅拌、恒压滴液漏斗和干燥管的250mL三口圆底烧瓶中加入邻苯二甲酰亚胺钾盐(18.5g,100mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(60mL)，常温下搅拌10-15min后，滴加2-氯-5-氯甲基噻唑(16.7g,100mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液，室温反应4-6hr，将反应液倒入水中，过滤，干燥得25.3g灰白固体。

将上述25.3g固体和乙醇(150mL)加入到配有磁力搅拌、冷凝管和干燥管的250mL三口圆底烧瓶中，滴加水合肼(9.1g,80％,146mmol)，滴加完毕后回流反应4-6hr，过滤，滤液减压脱溶得9.1g橘红色液体，无需纯化直接用于下一步反应。

N-(2-氯噻唑-5-亚甲基)-3-硝基-6-甲氧基吡啶-2-胺的制备

在配有磁力搅拌250mL三口圆底烧瓶中加入2-氯-3-硝基-6-甲氧基吡啶(9.4g,50mmol)、碳酸钾(8.28g,60mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(85mL)，常温下搅拌10-15min后，滴加2-氯噻唑-5-甲胺(7.40g,50mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液，于30min内滴完，常温反应3-4hr，加水，充分搅拌0.5-1hr，过滤，水洗滤固，干燥，得13.2g淡黄色固体，纯度：98％，收率86％。

N²-(2-氯噻唑-5-亚甲基)-6-甲氧基吡啶-2,3-二胺的制备

在配有磁力搅拌100mL单口圆底烧瓶中加入N-(2-氯噻唑-5-甲基)-3-硝基-6-甲氧基吡啶-2-胺(3.0g,10mmol)、铁粉(1.68g,30mmol)和乙酸(40mL)，常温下搅拌反应2-3hr，过滤，减压脱溶除溶剂，残留物用二氯甲烷溶解，水洗有机相二次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，得2.50g黑色固体，纯度：98.0％，收率90.7％。

N-[2-(2-氯噻唑甲氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备

在配有磁力搅拌100mL单口圆底烧瓶中加入N²-(2-氯噻唑-5-甲基)-6-甲氧基吡啶-2,3-二胺(2.96g,10.96mmol)、三乙胺(1.66g,16.45mmol)和二氯甲烷(40mL)，冰浴条件下搅拌10-15min后，滴加邻三氟甲基苯甲酰氯(3.42g,16.45mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，滴加完毕保温继续反应30min，撤冰浴，常温反应2-3hr，加水，分液，水层再用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，得3.50g灰色固体，纯度：86％，收率62％。

N³-(2-氯噻唑-5-亚甲基)-2-(2-三氟甲基)苯基-5-甲氧基-3氢-咪唑[4,5-b]并吡啶(I₁₆)的制备

在配有磁力搅拌100mL单口圆底烧瓶中加入N-[2-(2-氯噻唑甲氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基]-2三氟甲基苯甲酰胺(3.0g,86％,5.84mmol)和三氯氧磷(15mL)，加热回流反应2-4hr，冷却，将反应液倒入水中，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至中性，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，经柱层析纯化(PE:EA＝5/1)，得目标物I₁₆(0.90g)，白色固体，纯度：99.4％，收率36％。

实施例4表1中化合物I₂₀、I₂₁和I₂₂制备。

N-乙基-3-硝基-6-氯吡啶-2-胺的制备

在配有磁力搅拌及干燥管的250mL的圆底烧瓶中加入2,6-二氯-3-硝基吡啶(19.30g，100mmol)﹑碳酸钠(10.60g，100mmol)和乙醇(150mL)，冰浴搅拌30min后，滴加适量乙胺的乙醇溶液，滴加完毕后保温反应30min，撤冰浴，常温反应至原料完全消失(TLC跟踪)，将反应液倒入水中，析出固体，过滤，水洗三次(3×150mL)，干燥，乙醇重结晶得黄色固体16.30g，纯度：95％，收率：77％。

N-乙基-3-硝基-6-甲硫基吡啶-2-胺的制备

在配有磁力搅拌和干燥管的250mL的圆底烧瓶中加入N-乙基-3-硝基-6-氯吡啶-2-胺(11.60g，54.66mmol)和四氢呋喃(60mL)，搅拌15min后，于常温下滴加甲硫醇钠的水溶液(26.38g，16％，60.31mmol)，完毕后继续反应2-3hr，将反应液倒入水中，析出固体，过滤，水洗三次(3×100mL)，干燥滤固得黄色固体11.80g，纯度：96％，收率：97％。

2-苯基-3-乙基-5-甲硫基-3氢-咪唑[4,5-b]并吡啶(I₂₀)的制备

在配有磁力搅拌、冷凝管及干燥管的250mL的圆底烧瓶中加入N-乙基-3-硝基-6-甲硫基吡啶-2-胺(2.67g，12.02mmol)﹑二甲氧基苯甲缩醛(1.83g，12.02mmol)和乙醇(80mL)，充分搅拌10min后，加入连二亚硫酸钠(10.90g，62.60mmol)和适量水(20mL)，加热回流反应8hr，冷却，加水，析出固体，过滤，水洗三次(3×150mL)，干燥，得灰色固体，经乙酸乙酯/石油醚重结晶得白色固体2.91g，纯度：98％，mp：127.9-130.0℃，收率：88％。2-苯基-3-乙基-5-甲亚砜基-3氢-咪唑[4,5-b]并吡啶(I₂₁)的制备

在配有磁力搅拌和干燥管的100mL的圆底烧瓶中分别加入2-苯基-3-乙基-5-甲硫基-3氢-咪唑[4,5-b]并吡啶(1.57g，5.71mmol)和二氯甲烷(40mL)，冰浴下搅拌0.5hr后，滴加间氯过氧化苯甲酸(1.14g，85％，5.62mmol)，完毕后继续保温搅拌0.5-1hr。将反应混合物倒入水中，加入适量碳酸钾，分液，水洗有机层二次、无水硫酸钠干燥、脱溶，所得固体用乙酸乙酯与石油醚经柱层析纯化得白色固体0.68g，纯度：95％，mp：165.3-165.4℃，收率：40％。

2-苯基-3-乙基-5-甲磺酰基-3氢-咪唑[4,5-b]并吡啶(I₂₂)的制备

在配有磁力搅拌和干燥管的100mL的圆底烧瓶中分别加入2-苯基-3-乙基-5-甲硫基-3氢-咪唑[4,5-b]并吡啶(0.59g，2.15mmol)和二氯甲烷(40mL)，常温搅拌0.5hr后，滴加间氯过氧化苯甲酸(0.98g，85％，4.83mmol)，完毕后继续保温搅拌2-3hr。将反应混合物倒入水中，加入适量碳酸钾，分液，水洗有机层二次、无水硫酸钠干燥、脱溶，所得固体用乙酸乙酯与石油醚经柱层析纯化得白色固体0.43g，纯度：96％，mp：187.4-188.1℃，收率：64％。

本发明其它化合物可以参照实施例1～实施例4的方法和相关参考文献制备。

生物活性测试实施例

1、试验靶标：

菌：小麦白粉病菌(Erysiphe graminis)；水稻纹枯病菌(Rhizoctonia solani)；玉米锈病病菌(Puccinia polysora)。

虫：粘虫(Mythimna separata)。

2、药剂配制：

称取适量的本发明的咪唑[4,5-b]并吡啶类化合物作为供试药剂，用N,N二甲基甲酰胺(DMF)溶解后，再加入0.2％的Tween80乳化剂，以玻璃棒搅拌均匀，再加入定量的清水配成所需浓度的母液，再用含0.2％Tween80乳化剂的水稀释成试验浓度进行试验，设含溶剂乳化剂的清水为对照。

3、试验方法及结果：

菌：药剂试验浓度为500mg/L，活性相对于对照以百分比计，抑制率在90％以上为A级，70～90％之间为B级，50～70％之间为C级，0～50％之间为D级。

虫：药剂普筛浓度为500mg/L，活性相对于对照以百分比计，死亡率在90％以上为A级，70～90％之间为B级，50～70％之间为C级，0～50％之间为D级。

实施例5对小麦白粉病菌(Erysiphe graminis)的生物活性评价

采用盆栽法：取直径为15cm左右的盆钵，每钵播种小麦饱满健壮种子20粒，待长出第一真叶后即可供试验用。将待测药剂按所需浓度配好，药剂以电动喷雾机均匀喷洒于叶片上，让其自然风干，24小时后取长满白粉病菌孢子堆的小麦叶片数片，用毛笔轻轻在病叶片上来回抖动使孢子散落在麦苗叶片上。将麦苗连盆放入保湿罩内保湿24小时，温度保持在20℃左右，一天后拿去保湿罩，以后正常管理。试验完毕后，逐日观察接菌叶片和新生叶的发病情况，当对照处理的麦苗出现白粉菌孢子堆后，即开始记载各处理的发病情况，计算病情指数及防治效果。

结果表明本发明化合物对小麦白粉病具有显著活性，如在500mg/L浓度下，本发明化合物I₆、I₇、I₈、I₁₁和I₁₂等对小麦白粉病菌具有A级活性，化合物I₂和I₃₃等对小麦白粉病具有B级活性。

表3：在500mg/L浓度下，化合物I₂、I₆、I₇、I₈、I₁₁和I₁₂等对小麦白粉病菌的抑制率

化合物	I<sub>2</sub>	I<sub>6</sub>	I<sub>7</sub>	I<sub>8</sub>	I<sub>11</sub>	I<sub>12</sub>	I<sub>20</sub>	I<sub>26</sub>	I<sub>33</sub>
										抑制率％	80.0	95	90	95	95	95	95	95	85.0

实施例6对水稻纹枯病菌(Rhizoctonia solani)的生物活性评价

采用盆栽法：将水稻纹枯病原菌转至PDA平板活化培养后转至PD培养基中，恒温水浴培养4天。将培养好的菌丝球用匀浆机粉碎并用清水调配至一定浓度的菌悬液。待黄瓜长至展平两片子叶时用于实验。喷施药液，24h后喷施菌悬液至幼苗表面，保湿培养。观察幼苗发病情况，当对照处理发病明显，即开始记载各处理的发病情况。

结果表明本发明化合物对水稻纹枯病菌具有较好活性，如在500mg/L浓度下，本发明化合物I₂、I₈、I₁₁、I₂₆和I₃₃等对水稻纹枯病菌具有B级活性。

表4：在500mg/L浓度下，化合物I₂、I₈、I₁₁、I₂₆和I₃₃等对水稻纹枯病菌的抑制率

化合物	I<sub>2</sub>	I<sub>8</sub>	I<sub>11</sub>	I<sub>26</sub>	I<sub>33</sub>
						抑制率％	79.5	78.4	72.8	83.4	84.6

实施例7对玉米锈病菌(Puccinia polysora)的生物活性评价

采用盆栽法：将发病玉米叶片剪下，用0.05％吐温-80或其它适合的表面活性剂水溶液洗下孢子，并用2层～4层纱布过滤，制成浓度为1×105个孢子/mL的悬浮液。药剂处理后24h后，孢子悬浮液喷雾接种，接种后移至保湿柜(相对湿度95％以上，温度20℃～22℃)，弱光条件下(光照强度5 000Lux～10000Lux)培养15h～24h。待空白对照病叶率达到50％以上时，分级调查各处理的发病情况。

结果表明本发明化合物对玉米锈病菌具有较好活性，如在500mg/L浓度下，本发明化合物I₇、I₁₆和I₂₃等对玉米锈病菌具有A级活性，化合物I₈、I₁₇、I₂₀、I₂₄和I₂₆等对玉米锈病菌具有B级活性。

表5：在500mg/L浓度下，化合物I₇、I₈、I₁₆和I₁₇等对玉米锈病菌的抑制率

化合物	I<sub>7</sub>	I<sub>8</sub>	I<sub>16</sub>	I<sub>17</sub>	I<sub>20</sub>	I<sub>23</sub>	I<sub>24</sub>	I<sub>26</sub>
									抑制率％	90.1	82.3	100	85.0	72.0	90.0	80.0	73.9

为进一步研究本发明化合物的杀菌活性，选择本发明化合物I₁₆为代表，其对玉米锈病的EC₅₀值为4.00mg/L。

实施例8对粘虫(Mythimna separata)的生物活性评价

采用Potter喷雾法：取鲜嫩的玉米叶剪成大小基本一致的片段，放入事先垫有滤纸的培养皿(Ф90mm)中。然后在皿中接入粘虫3龄幼虫10头，放到Potter喷雾塔下进行定量喷雾，喷药液量1mL，每浓度3次重复。处理完毕，盖上皿盖，置于观察室内培养，定期观察，于72h后统计死亡和存活的头数。实验重复三次，结果取平均值。活性相对于空白对照以百分比计。

结果表明本发明化合物对粘虫具有显著活性，如在500mg/L浓度下，本发明化合物I₂₃和I₂₄等对粘虫具有A级活性；化合物I₂₈等对粘虫具有B级活性。

表6：在500mg/L浓度下，化合物I₂₃、I₂₄、和I₂₈等对粘虫的抑制率

化合物	I<sub>23</sub>	I<sub>24</sub>	I<sub>28</sub>
				抑制率％	100	100	83.8

Claims

1.一种具生物活性的咪唑[4,5-b]并吡啶类化合物及其农业化学活性盐，其特征在于该咪唑[4,5-b]并吡啶类化合物具有通式(Ⅰ)所示结构：

式中

R代表氢或卤原子；

R¹代表氢或甲基；

R²代表C₁～C₄直链或支链烷基；

Ar代表苯基、噻吩基、或噻唑基，其中环上氢原子未被取代，或任选被彼此独立选自卤原子、甲氧基、甲基和卤代甲基的取代基取代；

X代表O、S、SO、或SO₂。

2.根据权利要求1所述的具生物活性的咪唑[4,5-b]并吡啶类化合物及其农业化学活性盐，其特征在于当X为O，R为氢，R¹为氢时，R²为C₁～C₄直链或支链烷基，Ar为苯基或噻吩基，Ar环上氢原子未被取代，或部分被彼此独立选自卤原子、甲基和卤代甲基的取代基取代；

或者，当X为S、SO、或SO₂，R为氢，R¹为氢时，R²为甲基或乙基，Ar为苯基，Ar环上氢原子未被取代，或部分被彼此独立选自卤原子和甲氧基的取代基取代。

3.一种具生物活性的咪唑[4,5-b]并吡啶类化合物及其农业化学活性盐，其特征在于，所述咪唑[4,5-b]并吡啶类化合物选自如下所示化合物：

4.一种权利要求1～3任一项所述的具生物活性的咪唑[4,5-b]并吡啶类化合物的用途，其特征在于15～5000克有效成分/公顷用量下具有农业杀菌或杀虫生物活性。

5.一种权利要求1～3任一项所述的具生物活性的咪唑[4,5-b]并吡啶类化合物用于制备具有农业杀菌或杀虫生物活性的药物的用途。

6.一种农业杀菌或杀虫组合物，其特征在于：含有作为活性组分的如权利要求1～3任一项所述的具生物活性的咪唑[4,5-b]并吡啶类化合物，组合物中活性组分的重量百分含量为0.5％～99％。

7.一种防治农业病原菌或害虫的方法，其特征在于：将有效量的权利要求1～3任一项所述的具生物活性的咪唑[4,5-b]并吡啶类化合物施于所述农业病原菌、害虫或其生长介质上或其环境。