CZ20004242A3 - Farmaceutický prostředek účinný při léčení virových infekcí a způsob snížení rychlosti syntézy RNA nebo proteinu v buňce, která má virovou infekci - Google Patents

Abstract

Farmaceutický prostředek účinný při léčení virových infekcí, který obsahuje farmaceutický nosič a terapeuticky účinné množství benzimidazolu obecného vzorce I, v němž X znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl s méně než 7 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s méně než 7 atomy uhlíku, n znamená celé kladné číslo menší než 4, Y znamená atom vodíku, atom chloru, nitroskupinu, oxychlorskupinu, methyl nebo ethyl, R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a R2 znamená 4-thiazolylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli. Tento farmaceutický prostředekje účinný také pro potlačení virové proliferace u virové infekce, pro prevenci vývoje virového kmene, který je rezistentní na ošetření virové infekce, při léčení virové infekce, která je rezistentní vůči léčení inhibitorem proteasy, pro snížení rychlosti syntézy RNA nebo proteinu v buňce, která má virovou infekci. Je popsán také způsob snížení rychlosti syntézy RNA nebo proteinu v buňce, která má virovou infekci, podle kterého se buňka ošetří účinným množstvím benzimidazolu obecného vzorce I nebo soli.

Description

Farmaceutický prostředek účinný při léčení virových infekcí a způsob snížení rychlosti syntézy RNA nebo proteinu v buňce, která má virovou infekci

Oblast techniky

Tento vynález se týká farmaceutického prostředku účinného pňo léčení virových infekcí a způsobu snížení rychlosti syntézy RNA nebo proteinu v buňce, která má virovou infekci. Farmaceutický prostředek obsahuje jeden nebo více benzimidazolových derivátů, zvláště thiabendazolovou sloučeninu.

Dosavadní stav techniky

HIV a další virové infekce jsou jednou z hlavních příčin způsobujících smrt. HIV je onemocnění, při kterém virus, který napadá imunitní systém těla, je v těle replikován. HIV virus není snadno zničitelný ani neexistuje dobrý mechanismus, který bý způsobil, že se v hostitelských buňkách nebude replikovat.

Pro léčení tohoto devastujícího onemocnění jsou schválena některá léčiva, mezi něž patří zidovudin (AZT, Retrovir™), didanosin (dideoxyinosin, ddl, Videx™), stavudin (d4T, Zerit™), zalcitabin (dideoxycytosin, ddC, Hivid™), nevirapin (Viramune™), lamivudin (Epivir™, 3TC), inhibitory proteasy, saquinavir (Invirase™, Fortovase™), ritonavir (Norvir™), nelfinavir (Viracept™), efevirenz (Šustivá™), abakavir (Ziagen™), Amprenavir (Agenerase™), indinavir (Crixivan™), ganciklovir, AzDU, delavirdin (Rescriptor™), erythropoietin, faktory stimulující kolonie (G-CSF a GM-CSF), nenuklosidové inhibitory a nukleosidové inhibitory. Viz Μ. I. Johnston a D. F. Hoth: Science 1993, 260(5112), 1276 až 1293, a D. D. Richman: Science 1996, 272(5270), 1886 až 1888. Byla testována AIDS vakcína (Salkova vakcína) a bylo popsáno, že několik proteinů, které jsou chemokiny z CD8, působí jako HIV supresory. Vedle shora uvedených syntetických nukleosidových analogů, proteinů a protilátek, bylo zjištěno, že některé rostliny a látky odvozené od rostlin mají in vitro • · · • · · • ···· · • · ···· · anti-HIV aktivitu. Virus HIV se však neničí snadno ani neexistuje dobrý mechanismus pro to, aby hostitelské buňky nereplikovaly tento virus.

Lékařští odborníci tedy pokračují v hledání léčiv, která mohou zabránit HIV infekcím, mohou léčit nositele HIV, aby se zabránilo progresi rozvinutí smrtelného AIDS, a mohou léčit pacienty s AIDS. Materiál, který je zacílen na HIV virus a který inhibuje virovou replikaci, je tedy vysoce žádoucí.

Jinou virovou infekcí, která se obtížně léčí, je Herpes simplex. Virus Herpes simplex (HSV) typu 1 a 2 je stálý virus, který obvykle infikuje člověka. HSV typu 1 způsobuje orální horečkovité puchýřky (vracející se opar na rtech) a HSV typu 2 způsobuje genitální herpes, který se stal hlavní pohlavní chorobou v mnoha částech světa. V současné době neexistuje žádné plně uspokojivé léčení genitálního herpes. Navíc, i když to není obvyklé, HSV může způsobovat také encefalitidu, život ohrožující infekci mozku (The Merck Manual, Holvey, red., 1972; Whitley, Herpes Simplex Viruses ve Virology, druhé vydání, Raven Press (1990).). Nejzávažnější poruchou způsobenou HSV je dendritická keratitida, oční infekce, která způsobuje rozvětvené poranění rohovky, které dále může způsobit stabilní zjizvení a ztrátu zraku. Oční infekce HSV jsou hlavní příčinou slepoty.

Hepatitida je onemocnění jater člověka. Projevuje se zánětem jater a je obvykle způsobena virovými infekcemi a někdy toxickými činidly. Hepatitida může vést až k cirhoze jater, rakovině jater a eventuelně i ke smrti. O některých virech, jako je virus hepatitidy A, B, C, D, E a G, je známo, že způsobují různé typy virových hepatitid. Nejvážnější jsou z nich HBV a HCV. HBV je DNA virus s velikostí virionu 42 nm. HCV je RNA virus s velikostí virionu 30 až 60 nm. Viz D. S. Chen: J. Formos. Med. Assoc. 1996, 95(1), 6 až 12.

Hepatitida C infikuje čtyřikrát až pětkrát větší počet lidí než kolik se jich infikuje HIV. Hepatitida C se obtížně léčí. Odhaduje se, že na světě je infikováno tímto virem 500 milionů lidí (asi 15krát více než je infikováno HIV). V současné době není • · • · • · • · dostupná žádná imunizace. Hepatitida C může být regulována pouze jinými preventivními podmínkami, jako je zlepšení hygieny a sanitárních podmínek, a přerušením cesty přenosu. V současné době je jediným přijatelným léčením chronické hepatitidy C interferon, který vyžaduje alespoň šestiměsíční léčení, a/nebo ribavarin, který může inhibovat virovou replikaci v infikovaných buňkách a také u některých lidí zlepšit funkci jater. Léčení interferonem s nebo bez ribavarinu je však omezeno účinností za dlouhou dobu s odpovědí kolem 25 %.

Infekce virem hepatitidy B vede k rozsáhlému spektru poškození jater. Navíc chronická infekce hepatitidy B souvisí s následujícím vyvinutím hepatocelulámího karcinomu, hlavní příčině úmrtí. V dnešní době je prevencí HBV infekce očkování proti hepatitidě B, které je terapeuticky účinné. Očkování však není účinné při léčení těch, kteří jsou již infikováni (tj. nosičů a pacientů). Pro léčení chronické hepatitidy B byla použita mnohá léčiva, ale žádné z nich se neukázalo být účinným léčivem, vyjma interferonu.

Léčení HCV a HBV interferonem má omezený úspěch a často souvisí s nepříznivými vedlejšími účinky, jako je únava, horečka, mrazení, bolení hlavy, myalgie, artralgie, mírná alopecie, psychiatrické účinky a související poruchy, autoimunní jevy a související poruchy a disfunkce štítné žlázy. Protože interferonová terapie má omezenou účinnost a časté nepříznivé účinky, je potřeba účinnější režim léčení těchto virových infekcí.

Lovett (D/ss. Abstr. Int. (Sci.) 1979, 39(11), 5315 až 5316.) popisuje použití thiabendazolu pro léčení rakoviny. Edlind a spol. (Chem. Abstr. 1994, 121,175012x.), Brown a spol. (J. Amer. Chem. Soc. 1961, 83, 1764 až 1765.) a Aur (J. Pediatr. 1971, 78(1), 129 až 131.) popisují použití thiabendazolu pro léčení helmintikálních infekcí. Wagner a spol. (USA patent 3 370 957) popisují protihoubové prostředky thiabendazolu.

• · ·

Do dnešní doby nebylo popsáno ani navrženo použití thiabendazolu pro léčení virových infekcí. Kvůli mnoha nevýhodám uvedeným u léčení virových infekcí existuje neustálá potřeba nových a zlepšených způsobů léčení virových infekcí.

Podstata vynálezu

Nárokuje se farmaceutický prostředek pro léčení živočichů, zvláště teplokrevných živočichů a lidí, který se vyznačuje tím, že obsahuje farmaceutický nosič a účinné množství protivirové sloučeniny obecného vzorce I

vněm

X znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl s méně než 7 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s méně než 7 atomy uhlíku, n znamená celé kladné číslo menší než 4,

Y znamená atom vodíku, atom chloru, nitroskupinu, oxychlorskupinu, methyl nebo ethyl,

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a

R₂ znamená 4-thiazolylovou skupinu.

Benzimidazol je s výhodou substituován buď atomem chloru (CI-) nebo oxychlorskupinou (CIO-) v poloze 5 nebo 7 (meta k můstkovým atomům uhlíku benzenového kruhu) a zbývající substituenty benzenového kruhu znamenají atom vodíku.

Výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce III

v němž R₃ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo jejich netoxické farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, jak organickou tak anorganickou kysleinou. Nejvýhodnější sloučeninou je 2-(4-thiazolyl)benzimidazol.

Tyto prostředky se mohou používat také pro léčení HIV a jiných virových infekcí. Léčivo se může podávat denně nebo 1 až 4krát týdně.

V předloženém vynálezu je popsáno, že shora popsané sloučeniny jsou užitečné pro inhibování HIV a pro léčení HIV infekce. Předložený vynález poskytuje také způsoby léčení HIV infekce, které zahrnují podávání hostiteli, který je infikován HIV, farmaceuticky nebo terapeuticky efektivní nebo přijatelné množství shora popsané sloučeniny, zvláště těch, v nichž R znamená 4-thiazolylovou skupinu.

Konkrétněji - tento vynález poskytuje protvirový prostředek, který obsahuje farmaceutický nosič a zde definovaný benzimidazolový derivát spolu se způsobem léčení virových infekcí. Tyto prostředky mohou zabránit replikaci viru, vytvořit virovou rezistenci u pacienta, zabránit nebo zpozdit infekci buněk virem, předcházet vytvoření virové rezistence na léčení protivirovými činidly, zvýšit životnost buněk infikovaných virem a/nebo zpozdit opětovný výskyt viru u ošetřených buněk.

Tento vynález poskytuje prostředky a způsoby léčení takových virových infekcí, jako je HIV, herpes, hepatitida, chřipka a/nebo rhinovirus, protivirovým prostředkem buď samotným nebo společně s jinými ošetřeními.

V následující části tohoto popisu je uveden podrobný popis vynálezu.

• ·

A. Definice: Pojem 'farmaceuticky přijatelná složka, jak se zde používá, znamená takovou složku, která je vhodná pro použití u lidí a/nebo zvířat bez nepatřičných vedlejších účinků (jako je toxicita, dráždění a alergická odpověď) souměřitelných s odůvodněným poměrem příznivé účinky/riziko.

Pojem terapeuticky účinné množství, jak se zde používá, znamená takové množství složky, které je postačující pro dosažení žádané terapeutické odpovědi bez nepatřičných vedlejších účinků (jako je toxicita, dráždění a alergická odpověď) souměřitelných s odůvodněným poměrem příznivé účinky/riziko, jestliže se používá způsobem podle tohoto vynálezu. Konkrétně se terapeuticky účinné množství bude měnit podle takových faktorů, jako jsou příslušný léčený stav, fyzický stav pacienta, typ savce, který má být léčen, trvání léčení, povaha současně probíhající terapie (pokud nějaká existuje), specifický použitý přípravek a struktura použité sloučeniny. Terapeuticky účinné množství obvykle znamená bezpečné a účinné množství.

Farmaceutická adiční sůl nebo 'farmaceuticky přijatelná sůl, jak se zde tyto pojmy používají, znamenají sůl protivirové sloučeniny s organickou nebo anorganickou kyselinou. Těmito výhodnými adičními solemi s kyseliny jsou chloridy, bromidy, sírany, dusičnany, fosforečnany, sulfonáty, mravenčany, vínany, maleináty, jablečnany, citráty, benzoáty, salicyláty, askorbáty a další sloučeniny známé odborníkům z oblasti techniky.

Pojem 'farmaceutický nosič, jak se zde používá, znamená farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo, suspendační činidlo nebo ředidlo pro dodávání protivirového činidla zvířeti nebo člověku. Nosičem může být kapalina nebo pevná látka, která se vybere podle zamýšleného způsobu podávání.

Protivirové sloučeniny podle vynálezy jsou benzimidazoly a/nebo jiné soli. Benzimidazoly jsou popsány níže. Výhodnou protivirovou sloučeninou je produkt prodávaný firmou Merck pod obchodním názvem thiabendazol.

• · • · • · · » ♦··· ·

Pojem viry, jak se zde používá, znamená viry, které infikují živočichy nebo savce, včetně člověka. Mezi viry patří HIV, chřipka, virus dětské obmy, hepatitida, herpes, rhinovirus a další, které jsou známy odborníkům z oblasti techniky.

Pojem doprovodná (další) terapie, jak se zde používá, znamená, že pacient, který potřebuje léčivo, je léčen nebo je mu podáváno léčivo pro onemocnění spolu s benzimidazolovými deriváty. Tato doprovodná terapie může znamenat postupnou terapii, při níž se pacient léčí nejdříve jedním léčivem a potom dalším v daném období nebo může znamenat souběžně probíhající terapii, kdy se dvě léčiva podávají v podstatě současně.

B. Protivirové sloučeniny: Protivirové benzimidazolové sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I nebo II. Výhodnou sloučeninou je 2-(4-thiazolyl)benzimidazol nebo jeho netoxické, farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou. Vhodnými adičními solemi s kyselinou jsou adiční soli s organickými nebo anorganickými kyselinami vybranými ze skupiny sestávající z chloridů, bromidů, síranů, dusičnanů, fosforečnanů, sulfonátů, mravenčanů, vínanů, maleinátů, jablečnanů, citrátů, benzoátů, salicylátů, askorbátů a dalších solí známých odborníkům z oblasti techniky.

Podle předloženého vynálezu se získávají také proléčiva benzimidazolových sloučenin. Za proléčivo je považována taková sloučenina obecného vzorce I, II nebo III, která má jednu nebo více funkčních skupin nebo nosičů kovalentně na ní navázaných, při čemž tyto funkční skupiny nebo nosiče se ze sloučenin obecných vzorců I, II nebo III odstraní za vzniku příslušné sloučeniny. Proléčivo benzimidazolové sloučeniny se vyrobí modifikováním jedné nebo více funkčních skupin přítomných ve sloučenině jednou nebo více maskujícími skupinami takovým způsobem, aby se maskující skupina odštěpila buď rutinní manipulací ex vivo, in vivo nebo in vitro nebo také aby se vytvořila rodičovská sloučenina. Mezi proléčiva patří sloučeniny, v nichž je hydroxylová, aminová nebo merkaptanová skupina navázána na jakoukoliv ·· ··

I ♦ * · » ♦ · · • · · · * · · ♦ ·· ♦· skupinu, která se štěpí za vzniku vodné hydroxylové, aminové nebo merkaptanové skupiny. Mezi příklady proléčiv patří, ale bez omezení na ně, acetátové, formiátové nebo benzoátové deriváty alkoholových a aminových funkčních skupin v benzimidazolových derivátech, fosforečnanové estery, dimethylglycinové estery, aminoalkylbenzylové estery, aminoalkylové estery a karboxyalkylové estery alkoholových a fenolových funkčních skupin v benzimidazolových derivátech, a další, které jsou známy odborníkům z oblasti techniky.

Mezi farmaceuticky přijatelné soli benzimidazolových derivátů patří konvenční netoxické soli nebo kvartemí amoniové soli vytvořených benzimidazolových sloučenin, například od netoxických anorganických a organických kyselin. Například mezi takové konvenční netoxické soli patří ty, které jsou odvozeny od anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, sulfamová, fosforečná, dusičná a podobně, a soli vyrobené z organických kyselin, jako je kyselina octová, propionová, jantarová, glykolová, stearová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, pamoová, maleinová, hydroxymaleinová, fenyloctová, glutamová, benzoová, salicylová, sulfanilová, 2-acetoxybenzoová, fumarová, toluensulfonová, methansulfonová, ethandisulfonová, šťavelová, isethionová a podobné.

Farmaceuticky přijatelné soli podle předloženého vynálezu se syntetizují z benzimidazolových derivátů, které obsahují bazickou nebo kyselou část, konvenčími chemickými způsoby. Obecně se takové soli vyrábějí zreagování těchto sloučenin ve formě volné kyseliny nebo báze se stechiometrickým množstvím příslušné báze nebo kyseliny ve vodě nebo v organickém rozpouštědle nebo v jejich směsi; obecně jsou výhodná nevodná media, jako je ether, ethylacetát, ethanol, isopropanol nebo acetonitril. Seznam vhodných solí lze nalézt v Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 17. vydání, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, str. 1418,; tento popis je zde uveden jako odkaz. Popisy všech citací uvedených v tomto popisu je zde celý zahrnut jako odkaz.

• 9 • · ·

9 9

9999 • ·

9999 9

Benzimidazolové deriváty se vyrábějí četnými způsoby dobře známými odborníkům z oblasti organické syntézy. Benzimidazolové deriváty se syntetizují níže popsanými způsoby společně se syntetickými způsoby známými odborníkům z oblasti syntetické organické chemie nebo jejich variacemi, jak si uvědomí odborníci z oblasti techniky. Mezi výhodné způsoby patří, ale bez omezení na ně, níže popsané způsoby. Tyto sloučeniny se vyrábějí podle způsobu popsaného v USA patentu č. 3 738 995, vydaném 12. června 1973 (Adams a spol.). Thiazolylové deriváty se vyrábějí podle způsobu popsaného Brownem a spol.: J. Amer. Chem. Soc. 1961, 83, 1764, a Grendou a spol.: J. Org. Chem. 1965, 30,259. Popisy obou shora uvedených citací jsou zde uvedeny jako odkaz.

C. Dávkování a formy dodávání: Identita protivirové sloučeniny, farmaceutického nosiče a množství podávané sloučeniny se mění v širokých mezích podle druhu a tělesné hmotnosti savce a podle viru nebo virové infekce, která má být léčena. Podávaná dávka závisí na známých faktorech, jako jsou farmakodynamické vlastnosti specifické protivirové sloučeniny a její způsob a cesta podávání, na věku, pohlaví, rychlosti metabolismu, účinností absorpce, zdraví a hmotnosti toho, komu je dávka určena, na povaze a rozsahu příznaků, na druhu a současně podáváném dalším léčení, na frekvenci léčení sloučeninou obecného vzorce I, II nebo III a na žádaném terapeutickém účinku.

Benzimidazol je s výhodou mikronizován nebo rozpráškován tak, aby se snadněji dispergoval a solubilizoval v těle. Způsoby rozemletí nebo práškování léčiv jsou dobře známy v oblasti techniky. Například se používá kladivový mlýn nebo podobné mlecí zařízení. Výhodná velikost částic je menší než 100 μιτι, s výhodou menší než 50 pm.

Dávkové formy (prostředky) vhodné pro vnitřní podávání obsahují od 1,0 miligramu od 5000 mg účinné složky v jednotce. V těchto farmaceutických prostředcích bude účinná složka obvykle přítomna v množství 0,5 až 95 % hmotn. vztaženo na celkovou hmotnost prostředku. Vztaženo na celkovou hmotnost paci0000 · • 0 ♦ 0 • 0 0 0 enta, může být dávka podávána v jedné nebo ve více dávkách několikrát za den nebo za týden. Pro dosažení terapeuticky účinného množství může být zapotřebí více dávkových jednotek. Například jestliže dávková forma je 1000 mg a pacient má hmotnost 40 kg, jedna tabletka poskytuje dávku 25 mg na kg u tohoto pacienta. Tato tabletka poskytuje dávku pouze 12,5 mg/kg u pacienta s hmotností 80 kg.

Protivirové sloučeniny podle vynálezu vykazují účinnost in vivo na viry a rakoviny u myší v dávkách 500 mg/kg, 2500 mg/kg, 3500 mg/kg, 4000 mg/kg, 5000 mg/kg a 6000 mg/kg. Účinná dávka u myší činí obvykle dvanáctinásobek očekávané účinné dávky u lidí. Obecným návodem pro dávkování u lidí je 30 mg na kg tělesné hmotnosti a jako terapeuticky účinná dávka je vhdoné množství až 10 000 mg na kg tělesné hmotnosti. S výhodou se používá 250 mg/kg až 5000 mg/kg tělesné hmotnosti. Další výhodné dávky jsou v rozmezí mezi 100 mg/kg a 3000 mg/kg tělesné hmtonosti. Pro léčení některých virových infekcí je však vhodná také dávka mezi 2 mg na kg tělesné hmotnosti až 400 mg na kg tělesné hmotnosti.

Nejvýhodnější rychlost podávání při intravenózním podávání je v rozmezí od 1 do 1000 mg/kg/minutu při konstatní rychlosti infuze. Benzimidazolové deriváty se mohou podávat v jedné denní dávce nebo se celková denní dávka může podávat rozdělená do dvou, tří nebo čtyř dávek denně. Benzimidazolové deriváty se podávají v jedné nebo více dávkách denně nebo jednou až třikrát za týden.

Protivirové sloučeniny (účinné složky) podle tohoto vynálezu se podávají, aby se inhiboval růst virů nebo aby se inhibovala virová infekce jakýmikoliv způsoby, které vedou ke kontaktu účinné složky s místem působení činidla v těle savce nebo živočicha. Podávají se jakýmikoliv konvenčími způsoby dostupnými pro použití spolu s farmaceutickými činidly, buď jako jedno terapeutické činidlo nebo v kombinaci s dalšími terapeutickými činidly.

Dávková jednotka může obsahovat jedinou sloučeninu nebo její směsi s jinými sloučeninami, jinými sloučeninami inhibujícími viry nebo jinými protivirovými φφφφ · • Φ *· • · φ φ · ♦ φ φ * , · · φ φφ φφ sloučeninami. Benzimidazolové deriváty se mohou podávat v orálních dávkových formách jako tablety, tobolky, pilulky, prášky, granule, tinktury, suspenze, sirupy a emulze. Benzimidazolové deriváty se mohou také podávat v intravenózní (jako bolus nebo injekce), intraperitoneální, subkutánní nebo intramuskulámí formě, všechny používají dávkové formy dobře známé odborníkům z oblasti farmacie.

Sloučeniny podle vynálezu jsou popsány v podrobné formě účinné složky a jsou typicky podávány ve směsi s vhodnými farmaceutickými ředidly, plnidly, excipiens nebo nosiči (souhrnně zde označované jako farmaceuticky přijatelný nosič nebo materiály nosiče) vhodně vybranými tak, aby respektovaly zamýšlenou formu podávání a aby byly v souladu s konvenční farmaceutickou praxí. Tato jednotka bude v kapalné formě vhodné pro orální, rektální, místní, intravenózní injekční nebo parenterální podávání.

Benzimidazolové deriváty se mohou podávat samotné, ale obvykle se smíchají s farmaceuticky přijatelným nosičem. Tímto nosičem může být pevná látka nebo kapalina. Typ nosiče je obvykle vybrán podle typu podávání, který se bude používat.

Tablety mohou obsahovat vhodná vazebná činidla, mazací činidla, dezintegrační činidla, barvící činidla, ochucovací činidla, činidla indukující tok a tající činidla. Například pro orální podávání v jednotkové dávkové formě tablety nebo tobolky se účinná léčivá složka může zkombinovat s orálním netoxickým, farmaceuticky přijatelným, inertním nosičem, jako je laktosa, želatina, agar, škrob, sacharosa, glukosa, methylcelulosa, stearát hořečnatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, síran vápenatý, mannitol, sorbitol a podobné.

Mezi vhodná vazebná činidla patří škrob, želatina, přírodní cukry, jako je glukosa nebo beta-laktosa, kukuřičná sladidla, přírodní a syntetické pryskyřice, jako je akacie, tragant nebo alginát sodný, karboxymethylcelulosa, polyethylenglykol, vosky a podobně. Mezi mazadla používaná v těchto dávkových formách patří oleát sodný, stearát sodný, stearát hořečnatý, benzoát sodný, octan sodný, chlorid sodný a • ·· * • « • · · » · · ·· • · ·

9 ·

9 9

9 9 podobné. Mezi dezintegrační činidla patří, bez omezení, škrob, methylcelulosa, agar, bentonit, xanthanová guma a podobné.

Benzimidazolové deriváty se mohou podávat také ve formě liposomových dodávacích systémů, jako jsou malé unilamelámí váčky, velké unilamelámí váčky a vícelamelámí váčky. Liposomy se mohou vytvořit z rozmanitých fosfolipidů, jako je cholesterol, stearylamin a fosfatidylcholiny.

Benzimidazolové deriváty se mohou také kondenzovat s rozpustnými polymery jako cílené nosiče léčivé látky. Mezi tyto polymery patří polyvinylpyrrolidon, pyranový kopolymer, polyhydroxypropylmethakrylamid-fenol, polyhydroxethylaspartamidfenol nebo polyethylenoxid-polylysin substituovaný palmitoylovými skupinami. Dále se pak sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou kondenzovat se skupinou biodegradovatelných polymerů užitečných pro dosažení regulovaného uvolnění léčiva, například polymléčné kyseliny, polyglykolové kyseliny, kopolymerů polymléčné a polyglykolové kyseliny, polyespilon-kaprolaktonu, polyhydroxymáselné kyseliny, polyorthoesterů, polyacetálů, polydihydropyranů, polykyanacylátů a zesíťovaných nebo amfipatických blokových kopolymerů hydrogelů.

Účinná složka se může podávat orálně v pevných dávkových formách, jako jsou tobolky, tablety a prášky, nebo v kapalných dávkových formách, jako jsou elixíry, sirupy a suspenze. Lze je také podávat parenterálně, ve sterilních kapalných dávkových formách.

Želatinové tobolky mohou obsahovat účinnou složku a práškované nosiče, jako je laktosa, škrob, celulosové deriváty, stearát hořečnatý, kyselina stearová a podobné. Pro výrobu lisovaných tablet se mohou používat podobná ředidla. Jak tablety tak tobolky se mohou vyrábět jako bezprostředně uvolňované produkty nebo jako produkty s trvalým uvolňováním, takže se dosáhne kontinuální uvolňování léčiva po dobu hodin. Lisované tablety se mohou potáhnout cukrem nebo filmem, aby se »· * • φ φφφφ · *

φφ ·♦

• Φ φφ maskovala nepříjemná chuť a aby se tableta chránila před působením atmosféry, nebo se potáhne entericky pro selektivní dezintegraci v gastrointestinálním traktu.

Pro orální podávání v kapalné dávkové formě se orální léčivé složky kombinují s jakýmkoliv orálním, netoxickým, farmaceuticky přijatelným inertním nosičem, jako je ethanol, glycerol, voda a podobně. Mezi příklady vhodných kapalných dávkových forem patří roztoky nebo suspenze ve vodě, farmaceuticky přijatelné tuky a oleje, alkoholy nebo jiná organická rozpouštědla, včetně esterů, emulze, sirupy nebo elixíry, suspenze, roztoky a/nebo suspenze rekonstituované z neefervescentních granulí a efervescentní přípravky rekonstituované z efervescentních granulí. Tyto kapalné dávkové formy mohou obsahovat například vhodná rozpouštědla, ochranná činidla, emulgační činidla, suspendační činidla, ředidla, sladící činidla, zahušťovací činidla a tající činidla.

Kapalné dávkové formy pro orální podávání mohou obsahovat barvící a ochucovací činidla, která zvyšují přijatelnost pro pacienta. Obecně jsou pro parenterální roztoky vhodnými nosiči voda, vhodný olej, solný roztok, vodná dextrosa (glukosa) a podobné cukerné roztoky a glykoly, jako je propylenglykol nebo polyethyleglykoly. Roztoky pro parenterální podávání s výhodou obsahují sůl účinné složky rozpustnou ve vodě, vhodná stabilizující činidla a, jestliže je to nutné, pufrovací látky. Vhodnými stabilizujícími činidly jsou antioxidační činidla, jako je hydrogensiřičitan sodný, siřičitan sodný nebo kyselina askorbová, bud samotné nebo v kombinaci. Také se používají kyselina citrónová a jeji soli a sodná sůl EDTA. Navíc mohou parenterální roztoky obsahovat ochranná činidla, jako je benzalkoniumchlorid, methylnebo propyl-paraben a chlorbutanol. Vhodné farmaceutické nosiče jsou popsány v Remingtonů Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, standardním textu s odkazy v této oblasti.

Benzimidazolové deriváty se mohou podávat také v intranazální formě použitím vhodných intranazaálních ředidel nebo transdermálními způsoby použitím těch forem transdermálních náplastí na kůži, které jsou dobře známy odborníkům z oblasti »« · • · 9

9 9

9999 9 techniky. Při podávání ve formě transdemnálního dodávacího systému dávkové podávání bude obecně svým režimem spíše kontinuální než přerušované.

Parenterální a intravenózní formy mohou obsahovat také minerály a další materiály, které způsobují, že jsou slučitelné s typem vybraného injekčního nebo dodávacího systému.

Užitečné farmaceutické dávkové formy pro podávání sloučenin podle tohoto vynálezu jsou ilustrovány následujícími formami.

Tobolky: Velký počet jednotkových tobolek se vyrobí naplněním standardních tobolek z tvrdé želatiny sestávajících ze dvou částí 100 až 500 miligramy práškované aktivní složky, 5 až 150 miligramy laktosy, 5 až 50 miligramy celulosy a 6 miligramy stearátu hořečnatého.

Tobolky z měkké želatiny: Připraví se směs účinné složky v jedlém oleji, jako je sojový olej, bavlníkový olej nebo olivový olej, a injekčně se zavedou objemovým čerpadlem do želatiny. Vyrobí se tak tobolky z měkké želatiny, které obsahují 100 až 500 miligramů účinné složky. Tyto tobolky se omyjí a vysuší.

Tablety: Velké množství tablet se vyrábí konvenčními postupy tak, aby dávková jednotka obsahovala 100 až 500 miligramů účinné složky, 0,2 miligramy koloidního oxidu křemičitého, 5 miligramů stearátu hořečnatého, 50 až 275 mikrokrystalické celulosy, 11 miligramů škrobu a 98,8 miligramů laktosy. Mohou se aplikovat příslušné potahy, aby se zvýšila chuť a aby se zpozdila absorpce.

Injektovatelný roztok: Parenterální prostředek vhodný po podávání injekcí se vyrobí mícháním 1,5 % hmotn. aktivní složky v 10% (obj.) propylenglykolu ve vodě. Tento roztok se vyrobí jako isotonický úpravou chloridem sodným a steriluje se.

9· * • * *

4 4 • ···· * ♦

• 9 >4 ·

4* 4*

4 · ·

4 4 * «444 • · · » • 4 ♦«

Suspenze: Vodná suspenze se vyrobí pro orální podávání tak, že každých 5 ml obsahuje 100 mg jemně práškované účinné složky, 200 mg sodné soli karboxymethylcelulosy, 5 mg benzoátu sodného, 1,0 g roztoku sorbitolu, U.S.P., a 0,025 ml vanilinu.

Předložený vynález zahrnuje také farmaceutické sestavy, který jsou užitečné například pro léčení HIV infekce. Tyto sestavy obsahují jednu nebo více nádob obsahujících farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství benzimidazolového derivátu. Tyto sestavy mohou dále obsahovat, jestliže je to žádoucí, jednu nebo více různých konvenčních farmaceutických složek sestavy, jako jsou například nádoby s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči, další nádoby atd., jak je ihned zřejmé odborníkům z oblasti techniky. K sestavě mohou být přiloženy také tištěné pokyny, buď jako vložka nebo jako nápis, které uvádějí množství složek, která se mají podávat, návod podávání a/nebo návod na smíchání složek. Tomu by mělo být rozuměno tak, že i když specifikované materiály a podmínky jsou důležité pro praktické provádění tohoto vynálezu, nejsou z něho vyloučeny nespecifikované materiály a podmínky, pokud nezabraňují příznivým vlastnostem vynálezu při jeho realizací.

Doprovodná terapie: Při jediném léčení se může používat jeden nebo více benzimidazolů. Jeden nebo více benzimidazolů může být kombinováno s dalšími protivirovými činidly nebo potenciačními činidly. Potenciační činidla jsou materiály, které ovlivňují odpověď těla na protivirové činidlo. V případě HIV bude obecně účinná doprovodná terapie zahrnující AZT, TC-3 nebo proteasové inhibitory. V případě hepatitidy se může jako doprovodná terapie používat acyklovir, famcyklovir nebo valacyklovir, Ribavirin, interferon nebo kombinace Ribavirinu a interferonu nebo beta-imunoglobulinu. U herpes se může použít rekombinantní alfa-interferon.

V některých provedeních vynálezu se pro léčení protivirových infekcí používá thiabendazol v kombinaci s jedním nebo více jinými protizánětlivými, protivirovými, protihoubovými, amoebicidálními, trichomonocidálními, analgetickými, antinovotva16

<

φ ··· * • ΦΦΦ • Φ* φφ φ

• φ <

φφ φ · • φ φ φ φ φ •Φ rovými, antihypertenzivními, antimikrobiálními a/nebo steroidními léčivy. V některých výhodných provedeních se virové infekce léčí kombinací thiabendazolu s jedním nebo více beta-laktamovými antibiotiky, tetracykliny, chloramfenikolem, neomycinem, gramicidinem, bacitracinem, sulfonamidy, nitrofurazonem, kyselinou nalidixovou, kortisonem, hydrokortisonem, betamethasonem, dexamethasonem, fluorkortolonem, prednisolonem, triamcinolonem, indomethacinem, sulindakem, acyklovirem, amantadinem, rimantadinem, rekombinantním rozpustným CD4 (rsCD4), antireceptorovými protilátkami (pro rhinovirus), nevirapinem, cidofovirem (Vistide™), fosfonoformiátem trojsodným (Foscamet™), famcyklovirem, pencyklovirem, valacyklovitrem, inhibitory replikace nukleové kyseliny, interferonem, zidovudinem (AZT, Retrovir™), didanosinem (ddeoxyinosin, ddl Videx™), stavudinem (d4T, Zerit™), zalcitabinem (dideoxycytosin, ddC, Hivid™), nevirapinem (Viramune™), lamivudinem (Epivir™, 3TC), inhibitory proteasy, saquinavirem (Invirase™, Fortovase™), ritonavirem (Norvir™), nelfinavirem (Viracept™), efavirenzem (Šustivá™), abakavirem (Ziagen™), amprenavirem (Agenerase™), indinavirem (Crixivan™), ganciklovirem, AzDU, delavirdinem (Rescriptor™), rifampinem, klathiromycinem, erythropoietinem, faktory stimulujícími kolonie (G-CSF a GM-CSF), nenukleosidovými inhibitory reversní transkriptasy, nukleosidovými inhibitory, adriamycinem, fluoruracilem, methotrexátem, asparaginasou a jejich kombinacemi.

Jestliže se používá thiabendazol v kombinaci s jinými terapeutickými činidly, poměr thiabendazolu k jinému terapeutickému činidlu se bude měnit podle potřeby podle žádaného terapeutického účinku, podle pozorovaných vedlejších účinků kombinace nebo podle dalších takových úvah známých odborníkům z oblasti lékařství. Poměr thiabendazolu k dalšímu terapeutickému činidlu bude v rozmezí od 0,5:99,5 do 99,5:0,5 % hmotn.

Jestliže se thiabendazol podává před nebo po terapeutických činidlech pro léčení virových infekcí, příslušné dávky a režim dávkování thiabendazolu a dalšího terapeutického činidla se může měnit. Doprovodná terapie může být postupná, to znamená léčení nejdříve jedním činidlem a potom druhým činidlem, nebo může • · znamenat současné léčení, při němž se dvě nebo více činidel podává v podstatě ve stejnou dobu. Postupná terapie může být v odůvodněné době po ukončení první terapie před tím, než začne druhá terapie. Léčení oběma činidly ve stejnou dobu může být ve stejné denní dávce nebo v oddělených dávkách. Například léčení jedním činidlem v den 1 a jiným činidlem v den 2. Přesný režim bude záviset na onemocnění, které je léčeno, na intenzitě infekce a na odpovědi na léčení.

Například plný dávkový režim thiabendazolu může být podáván buď před nebo po plném dávkovém režimu jiného teraputického činidla nebo se mohou podávat střídavě dávky thiabendazolu a dalšího terapeutického činidla. Jako další příklad se thiabendazol může podávat současně s dalším terapeutickým činidlem.

E. Způsob léčení: Způsobem léčení může být jakýkoliv vhodný způsob, který je účinný při léčení příslušného typu viru, který je léčen. Léčení může znamenat orální, rektální, místní, parenterální nebo intravenózní způsob a podobně. Způsob aplikování účinného množství se také mění a závisí na viru nebo virové infekci, která má být léčena. Předpokládá se, že parenterální léčení intravenózní, subkutánní nebo intramuskulámí aplikací benzimidazolových sloučenin, připravených ve formě prostředku s příslušným nosičem, další sloučeninou nebo dalšími sloučeninami inhibujícími virus nebo ředidlem pro usnadnění aplikace bude výhodným způsobem podávání sloučenin teplokrevným živočichům.

Způsobem léčení virových infekcí může být také orální, rektální, místní, parenterální nebo intravenózní podávání. Skutečná doba a skutenčé dávkování budou záviset na viru, který je léčen, a na žádaných hodnotách v krvi.

Následující příklady jsou ilustrativní a nejsou míněny jako omezení vynálezu. Následující příklady ilustrují účinnost thiabendazolu, 2-(4-thiazolyl)-1 H-benzimidazolu, na HIV a benzimidazolových derivátů na četné viry.

Thiabendazol je účinný pro celkové potlačování produkce HIV viru v chronicky infikovaných buňkách. Mimobuněčné virové číslo se účinně blíží k nule nebo nedetegovatelným hodnotám. Thiabendazol nezabíjí chronicky infikované buňky, i když snižuje rychlost proliferace infikovaných buněk pň terapeuticky účinných koncentracích. Thiabendazol neovlivňuje CD₄ experesi v neinfikovaných buňkách. Při účinných koncentracích thiabendazol zpomaluje, ale nemění syntézu normální buněčné RNA nebo proteinu ať infikovaných nebo neinfikovaných buněk. Thiabendazol je účinný u rozmanitých chronicky infikovaných typů buněk (tento účinek se nezdá být specifický pro typ buněk).

Thiabendazol je účinný na rozmanité kmeny HIV viru (není specifický na kmen viru, i když jisté variace vůči kmenům lze pozorovat: SK-1 >IIIB>RF). Thiabendazol se nezdá být účinný na SIV in vitro nebo in vivo za použitých podmínek testu.

Po 20 měsících podávání činidla se nevyvinul žádný virový kmen rezistentní na thiabendazol v testech navržených pro podporu tohoto vývoje. Rezistence se vyvinula během šesti nebo méně měsíců v testu používaném u existujících HIV léčiv, při čemž rezistence kmenů na inhibitory proteasy se vyvinula během 3 až 4 měsíců.

Thiabendazol neovlivňuje nepříznivě aktivitu existujících HIV léčiv, AZT, 3TC, ddC, ddl nebo inhibitorů proteas (saquinavir a indinavir) v akutně infikovaných buňkách ani žádné z těchto existujících léčiv neinterferuje s účinnosti thiabendazolu u chronicky infikovaných buněk.

Thiabendazol je účinný také na viry rezistentní na inhibitor proteasy.

Thiabendazol poskytuje dočasné potlačení produkce HIV virů od 4 do 80 dnů po zastavení léčení.

Výsledky těchto studií jsou podrobně shrnuty níže.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

HIV testování

Studie replikace HIV viru

Thiabendazol byl testován u chronicky infikovaného HIV viru. Tyto buněčné populace obsahují integrované kopie HIV genomu a v podstatě produkují HIV v relativně vysokých hladinách (CEM-SK1, U937-SK1 a H9-SK1 od Frederick Research Center, Maryland) nebo jsou latentně infikovány a pouze produkují virus po stimulaci forbolovými estery, nádorovým nekrotickým faktorem nebo IL6 (U1 a ACH2). Jestliže se ošetří sloučeninou obecného vzorce II, virové produkty se sníží ve testovaných všech buněčných liniích a tyto sloučeniny nestimulují produkci viru z latentně infikovaných buněk. Snížení produkce viru bylo pozorováno tehdy, jestliže kvantifikující aktivita reversní transkriptasy supematantu, supematant p24 stejně jako intracelulámí p24, indikující sloučeniny inhibuje produkci viru ve stupni replikace před produkcí intracelulámřch proteinů.

Kvantitativní vyhodnocení infekčnosti virionů produkovaných infikovanými buňkami demonstruje snížení počtu infekčních virionů současně se sníženími u supematantu RT nebo p24, což ukazuje, že sloučeniny snižují množství vyprodukovaného viru, ale nikoliv kvalitu virionů. Inhibice produkce virů z chronicky infikovaných buněk byla pozorována v koncentracích, které nebyly toxické pro cílové buňky. Thiabendazol inhiboval produkci virů v koncentracích větších než 1 až 10 ,ug/ml.

Toxicita na chronicky infikované buňky byla podobná jako toxicita pozorovaná u neinfikovaných buněk. Vyhodnocení thiabendazolu na chronicky infikované buňky bylo prováděno vyhodnocením zahrnutí thymidinu (DNA), uridinu (RNA) a leucinu (protein) do buněčných makromolekul. Inhibice syntézy buněčné makromolekuly bylo paralelní s toxicitou těchto dvou sloučenin, jak by bylo očekáváno, a nevyskytovalo se při nižších netoxických koncentracích zjištěných při inhibicí produkce virů z chronicky infikovaných buněk.

Po 28 dnech léčení těmito sloučeninami chronicky infikovaných buněk byla toxicita sloučenin na cílových buňkách podobná jak u neinfikovaných tak u chronicky infikovaných buněk. Sloučeniny nezabíjejí preferenčně buňky infikované HIV. Snížení množství produkce virů bylo stabilní a bylo pozorováno v koncentracích větších než 10 pg/ml u thiabendazolu.

Tyto výsledky ukazují, že thiabendazol může rychle snižovat hladinu produkce virů z buněčných populací chronicky infikovaných HIV-1 a protivirový účinek se uchovává po prodlouženém působení sloučenin. K tomuto snížení produkce virů dochází při takových koncentracích, které jsou v podstatě netoxické pro hostitelskou buňku a které v podstatě nemají žádný vliv na syntézu buněčné DNA, RNA a proteinu.

Studie virové rezistence

Chronicky infikované HIV buňky byly kultivovány v přítomnosti thiabendazolu v množství 1 pg/ml první měsíc, 5 mg/ml druhý měsíc, 10 mg/ml třetí měsíc, 20 a 40 pg/ml čtvrtý měsíc a 80 pg/ml pátý a šestý měsíc. Na konci každého měsíce byly buňky hodnoceny na produkci virů a srovnány s chronicky infikovanými buňkami neošetřenými těmito sloučeninami. Pro každých šest měsíců pokusného léčení nebyla zaznamenána žádná změna v protivirovém účinku, toxicita zůstávala identická, thiabendazol zůstával aktivní na HIV a rezistence na thiabendazol nebyla dosažena rychle selekcí rezistentních virů nebo adaptací buněk tak, aby se sloučenině zabránilo indukovat toxicitu. Produkce virů zůstala úplně potlačena u kultur ošetřených thiabendazolem v množství 40 a 80 pg/ml.

I · · <

Znovuobjevení se produkce virů z chronicky infikovaných buněk ošetřených dříve

Chronicky infikované buňky byly ošetřovány sloučeninou obecného vzorce II po prodloužené doby, sloučenina byla vymyta, a buňky byly kultivovány, aby se stanovilo, jestli a kdy dojde opět k produkci virů. V těchto testech byly použity ty kultury, u nichž ošetření vedlo k úplnému odstranění produkce virů. Tyto kultury zahrnovaly chronicky infikované buňky v přítomnosti 20, 40 a 80 pg/ml thiabendazolu. Během 4 dnů se objevila produkce virů u buněk kultivovaných v přítomnosti koncentrací každé sloučeniny (20 pg/ml a 4 pg/ml). K obnově produkce virů došlo u buněk kultivovaných s koncentrací thiabendazolu 40 μg/ml po 12 dnech. U buněk, které byly kultivovány při nejvyšších kocnentracích thiabendazolu, byla produkce virů po prvé pozorována po přibližně 70 dnech.

Infekčnost buněk ošetřených thiabendazolem

Buňky, které byly předem ošetřeny thiabendazolem po prodlouženou dobu, byly promyty, aby se zbavily sloučeniny, a byly použity pro cílovou populaci buněk. Buňky byly rozděleny do 3 populací a označeny jako skupina 1, 2 nebo 3. Skupina 1 byla ošetřována sloučeninou po dobu 24 hodin (ve stejné koncentraci, jako byla koncentrace použitá ve fázi prodlouženého ošetření), sloučenina byla vymyta a byla kultivována v přítomnosti infekčního viru a čerstvé sloučeniny. Skupina 2 byla předem ošetřována 24 hodin, zbavena sloučeniny promytím a kultivována v přítomnosti pouze infekčních virů. Skupina 3 byla kultivována jak při předběžném ošetření tak v infekční fázi jenom v čerstvém mediu (bez virů a bez sloučeniny). Produkce virů z buněčné populace byla stejná bez ohledu na podmínky kultivace. Tyto výsledky ukazují, že chronicky infikované buňky ošetřované po prodloužené doby nebyly lepší než ty, které byly infikovány HIV.

Další chronické HIV studie

Chronické HIV-1 infikované buňky U1 byly odvozeny od akutní HIV-1 infekce monocytické buněčné linie U937. Chronicky HIV-1 infikované buňky ACH-2 byly odvozeny od akutní HIV-1 infekce na T buněčné linii, A3.01.

Tyto buňky byly kultivovány v mediu v přítomnosti forbolového esteru, PMA. PMA způsobuje, že buňky (jak U1 tak ACH-2) jsou aktivovány a nedělí se. Způsobuje také to, že buňky U-1 se diferencují. To vedlo k méně buňkám u PMA-ošetřených buněk než u kultur v samotném mediu. Životaschopnost buněk byla měřena, když byly tyto buněčné linie ošetřeny testovanou sloučeninou.

Obě buněčné linie v podstatě produkují malé množství HIV-1. Buněčné linie ACH-2 mají tendenci produkovat více HIV-1 než buňky U1, jak je ukázáno p-24 ELISA testem. Jestliže se jakákoliv buněčná linie kultivuje v přítomnosti PMA, existuje zvýšení množství produkovaného HIV-1 při měření p-24 antigenovým ELISA testem. Navíc byl změřen počet positivních HIV mRNA exprimujících buněk v mikroskopickém poli. Z těchto čísel byla provedena srovnání, protože na skleněné podložní sklíčko přilnul stejný počet buněk pro každou koncentraci léčiva (přibližně 10.10⁶ buněk/ml).

Tyto buňky byly ošetřeny testovanými vzorky. Thiabendazol v koncentraci 60 pg/ml potlačoval replikaci u HIV monocytů o 74 % a replikace T-buněčného HIV byla zvýšena o 26 %. Positivní kontrolou byl interferon, který potlačoval replikaci HIV monocytů o 80 %. AZT nevykazoval v tomto modelu žádnou aktivitu.

2-(Methoxykarbonylamino)benzimidazol potlačoval replikaci u HIV monocytů o 9 % a replikace T-buněčného HIV byla zvýšena o 44 %. Positivní kontrolou byl interferon, který potlačoval replikaci HIV monocytů o 80 % a T-buněčnou HIV replikaci o 60%.

• · ·

I ···· • ·

·* ··

Testování akutního HIV

U in vitro akutního molelu HIV 2-(4-thiazolyl)-1 H-benzimidazol inhiboval virovou replikaci o 98 % při 60 μρ/ιτιΙ, AZT inhiboval virovou replikaci o 98 % při 1 μ/ml.

Terapeutický index (TI), poměr toxické dávky léčiva k účinné dávce léčiva, u 2-(4-thiazolyl)-1H-benzimidazolu byl 2,8 proti 12 500 u AZT.

Příklad 2

Herpes

V in vivo herpes testu 2-(4-thiazolyl)-1H-benzimidazolu v dávce 200 mg/kg 10 % myší mělo střední dobu života 10,4 dne, v dávce 100 mg/kg 50 % myší mělo střední dobu života 9,2 dne. Positivní kontrolou byl acyklovir, u kterého v dávce 75 mg/kg 60 % myší přežilo střední dobu života 17,2 dne.

2-(4-Thiazolyl)-1 H-benzimidazol byl testován v in vitro herpes modelu a nevykazoval žádnou aktivitu.

Příklad 3

Chřipka

2-(4-Thiazolyl)-1 H-benzimidazol byl testován na in vitro modelu chřipky a nevykazoval žádnou aktivitu.

V in vivo modelu u chřipky 2-(4-thiazolyl)-1 H-benzimidazol byl testován v dávce 200 mg/kg; 67 % myší mělo střední dobu života 8 dnů, v dávce 100 mg/kg 62 % myší mělo střední dobu života 8,7 dne. Positivní kontrolou byl amantadin, u kterého v dávce 75 mg/kg 100 % myší přežilo 21. den.

• 9

9999

99

9 9 9

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9

Příklad 4

Rhinovirus

2-(4-Thiazolyl)-1 H-benzimidazol byl testován v in vitro rhinovirus modelu a srovnán se sloučeninou A-36683. Terapeutický index (TI), poměr toxické dávky léčiva k účinné dávce léčiva, byl pro 2-(4-thiazolyl)-1 H-benzimidazol 1 až 2 proti 1000 až 3200 pro sloučeninu A-36683.

Claims (19)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutický prostředek účinný při léčení virových infekcí, vyznačující se t í m, že obsahuje farmaceutický nosič a terapeuticky účinné množství benzimidazolu obecného vzorce I x_n- (O, v němž X znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl s méně než 7 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s méně než 7 atomy uhlíku, n znamená celé kladné číslo menší než 4, Y znamená atom vodíku, atom chloru, nitroskupinu, oxychlorskupinu, methyl nebo ethyl, R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a R₂ znamená 4-thiazolylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
2. 2. Farmaceutický prostředek účinný při léčení virových infekcí podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a od 25 mg do 6000 mg benzimidazolu obecného vzorce II v němž R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a R₂ znamená 4-thiazolylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s organickou nebo anorganickou kyselinou.

   • 4

   4·44
3. 3. Farmaceutický prostředek účinný při léčení virových infekcí podle nároku 2, vyznačující se tím, že benzimidazol znamená 2-(4-thiazolyl)benzimidazol přítomný v množství od 250 mg do 5000 mg.
4. 4. Farmaceutický prostředek účinný při léčení virových infekcí podle nároku 2, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelná sůl znamená adiční sůl s organickou nebo anorganickou kyselinou vybranou ze skupiny sestávající z chloridových, bromidových, síranových, dusičnanových, fosforečnanových, sulfonátových, mravenčanových, vínanových, maleinanových, jablečnanových, citrátových, benzoátových, salicylátových a askorbátových solí a jejich směsí.
5. 5. Farmaceutický prostředek účinný pro potlačení virové proliferace u virové infekce, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství benzimidazolů obecného vzorce I v němž X znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl s méně než 7 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s méně než 7 atomy uhlíku, n znamená celé kladné číslo menší než 4, Y znamená atom vodíku, atom chloru, nitroskupinu, oxychlorskupinu, methyl nebo ethyl, R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a R₂ znamená 4-thiazolylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
6. 6. Farmaceutický prostředek účinný pro potlačení virové proliferace u virové infekce podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsahuje od 25 mg do 5000 mg benzimidazolů obecného vzorce II • · • φ φ φ φ φ φ φ

   R

   X (Π).

   v němž R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a R₂ znamená 4-thiazolylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
7. 8. Farmaceutický prostředek účinný pro potlačení virové proliferace u virové infekce podle nároku 7, vyznačující se tím, že benzimidazol znamená 2-(4-thiazolyl)benzimidazol nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a obsahuje od 100 mg do 6000 mg tohoto benzimidazolu.
8. 9. Farmaceutický prostředek účinný pro prevenci vývoje virového kmene, který je rezistentní na ošetření virové infekce, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutický nosič a terapeuticky účinné množství benzimidazolu obecného vzorce I

   R v němž X znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl s méně než 7 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s méně než 7 atomy uhlíku, n znamená celé kladné číslo menší než 4, Y znamená atom vodíku, atom chloru, nitroskupinu, oxychlorskupinu, methyl nebo ethyl, R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a R₂ znamená 4-thiazolylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

   * 9 • · • * « · • ·
9. 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a od 25 mg do 5000 mg benzimidazolu.
10. 11. Farmaceutický prostředek účinný při léčení virové infekce, která je rezistentí vůči léčení inhibitorem proteasy, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutický nosič a terapeuticky účinné množství benzimidazolu obecného vzorce I

    R v němž X znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl s méně než 7 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s méně než 7 atomy uhlíku, n znamená celé kladné číslo menší než 4, Y znamená atom vodíku, atom chloru, nitroskupinu, oxychlorskupinu, methyl nebo ethyl, R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a R₂ znamená 4-thiazolylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
11. 12. Farmaceutický prostředek účinný pro snížení rychlosti syntézy RNA nebo proteinu v buňce, která má virovou infekci, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutický nosič a terapeuticky účinné množství benzimidazolu obecného vzorce I v němž X znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl s méně než 7 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s méně než 7 atomy uhlíku, n znamená celé kladné • · číslo menší než 4, Y znamená atom vodíku, atom chloru, nitroskupinu, oxychlorskupinu, methyl nebo ethyl, R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a R₂ znamená 4-thiazolylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
12. 13. Farmaceutický prostředek účinný pro zvýšení délky života savce, který má virovou infekci, vy z n a č uj í c í se t í m, že obsahuje farmaceutický nosič a terapeuticky účinné množství benzimidazolu obecného vzorce I

    R x

    v němž X znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl s méně než 7 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s méně než 7 atomy uhlíku, n znamená celé kladné číslo menší než 4, Y znamená atom vodíku, atom chloru, nitroskupinu, oxychlorskupinu, methyl nebo ethyl, R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a R₂ znamená 4-thiazolylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
13. 14. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že obsahuje další terapii.
14. 15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačuj ící se t í m, že další terapie znamená protivirové činidlo.
15. 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačuj ící se tím, že další terapie znamená člen vybraný ze skupiny sestávající z acykloviru, amantadinu, rimantadinu, rekombinantního rozpustného CD4 (rsCD4), anti-receptorových protilátek, nevirapinu, cidofoviru, fosfonoformiátu trojsodného, famcykloviru, pencykloviru, valacykloviru, inhibitorů replikace nukleové kyseliny, • 9 • · · · interferonu, zidovudinu (AZT), didanosinu (ddl), stavudinu (d4T), zalcitabinu (ddC), nevirapinu, lamivudinu (3TC), inhibitorů proteas, saquinaviru, ritonaviru, nelfinaviru, efevirenzu, abakaviru, amprenaviru, indinaviru, gancikloviru, AzDU, delavirdinu, rifampinu, klathiromycinu, erythopoíetinu, faktorů stimulujících kolonie, nenukleosidových inhibitorů reversní transkriptasy a nukleosidových inhibitorů.
16. 17. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že virová infekce je způsobena jedním nebo více viry vybranými z HIV, chřipky, hepatitidy a rhinoviru.
17. 18. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že existuje ve vodné kapalné dávkové formě vybrané ze skupiny sestávající z roztoku, emulze, suspenzního roztoku a suspenze rekonstituované z neefeverscentního nebo efeverscentního prostředku.
18. 19. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 17, vyznačující se tím, že existuje v pevné dávkové formě obsahující nosič vybraný ze skupiny sestávající z laktosy, sacharosy, želatiny a agaru.
19. 20. Způsob snížení rychlosti syntézy RNA nebo proteinu v buňce, která má virovou infekci, vyznačující se tím, že zahrnuje ošetření této buňky účinným množstvím benzimidazolu obecného vzorce I

    R v němž X znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl s méně než 7 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s méně než 7 atomy uhlíku, n znamená celé kladné číslo menší než 4, Y znamená atom vodíku, atom chloru, nitroskupinu, oxy31 chlorskupinu, methyl nebo ethyl, R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a R₂ znamená 4-thiazolylovou skupinu, nebo jeho soli.