JP2023534723A - コロナウイルス感染症の治療におけるベンフルメトール及びその誘導体の応用 - Google Patents

コロナウイルス感染症の治療におけるベンフルメトール及びその誘導体の応用 Download PDF

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Abstract

本発明は、ベンフルメトール及びその誘導体のコロナウイルス感染症治療への応用に関し、特に、薬物の製造における、式Ａで表される化合物、及びその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物又は水和物の使用を提供する。この薬物は、コロナウイルス（好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）によって引き起こされる疾患又は感染症を治療するために使用される。TIFF2023534723000034.tif86128

Description

本発明は、生物医学の分野に関し、特に、コロナウイルス感染症の治療におけるベンフルメトール及びその誘導体の応用に関する。
ルメファントリン／ベンフルメトールは、市販の複合薬（drug compound）であるアルテメテル－ベンフルメトール錠（商品名：Ｃｏａｒｔｅｍ／Ｒｉａｍｅｔ）の主要有効成分であり、良好な抗マラリア活性を有する。複合剤（Compound）のベンフルメトールは、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）によって引き起こされる急性単純感染症を有する体重５ｋｇ超（５ｋｇを含む）の患者の治療について承認されている。同時に、複合剤のベンフルメトールは、クロロキン耐性地域において、熱帯熱マラリア原虫に感染した患者に対して理想的な治療効果を有する。複合剤アルテメテル－ベンフルメトール錠（アルテメテル－ルメファントリン）は、２０ｍｇのアルテメテルと１２０ｍｇのベンフルメトールとを含有する。上記２つは、主要有効成分として一緒に使用され、互いの抗マラリア効果を補完するのに役立ち、熱帯熱マラリア原虫及びその疾患に対して大きな治療効果を示す。マラリア治療における使用に加えて、ベンフルメトールは強力な抗腫瘍活性を有し、インビトロ及びインビボモデルにおいてプロトタイプ及び薬物抵抗性神経膠芽腫の増殖を効果的に阻害することができる。更に、臨床試験の結果は、複合剤のベンフルメトールがヒトサイトメガロウイルスに対して特定の阻害効果を有し得ることを示している。現在、複合剤アルテメテル－ベンフルメトール錠は、中国、米国、スイスなどの世界中の国々で販売が承認されている。
２０１９新型コロナウイルス（２０１９－ｎＣｏＶ）は、ヒトにおいて発見されたことのないコロナウイルスの新しい株である。２０２０年２月１１日に、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｔａｘｏｎｏｍｙ ｏｆ Ｖｉｒｕｓｅｓ（ＩＣＴＶ）は、２０１９新型コロナウイルス（２０１９－ｎＣｏＶ）の正式分類が重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）であると発表した。同日、世界保健機関（ＷＨＯ）は、このウイルスによって引き起こされる疾患の正式名称がＣＯＶＩＤ－１９であると発表した。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の症状は主に肺炎であり、疾患の重症度に従って単純感染症、軽度肺炎、重度肺炎、急性呼吸窮迫症候群、敗血症、及び敗血症性ショックに分けることができる。単純感染症の患者は、発熱、咳、咽喉痛、鼻閉、倦怠感、頭痛、筋肉痛又は不快感などの非特異的症状を有する場合があり、高齢者及び免疫抑制された個体は、非定型症状になる場合がある。軽度肺炎を有する患者は、主に咳、呼吸困難、及び頻呼吸の症状を有する。重度肺炎は、青年、成人、又は小児に認められ得る。重度肺炎の主な症状は、呼吸数増加、重度の呼吸不全又は呼吸困難、中心性チアノーゼ、嗜眠、意識喪失又は痙攣、及び息切れなどである。また、急性呼吸窮迫症候群の肺像は両側性のすりガラス状混濁であり、これは滲出（effusion）、大葉性滲出（lobar exudation）、無気肺、又は肺腫瘤では完全に説明することができない。また、急性呼吸窮迫症候群の主症状は肺水腫である。敗血症患者は、致命的な臓器機能不全を有することが多く、敗血症性ショックを有する患者は死亡の確率が高い最も重体の患者である。現在、新型コロナウイルス感染症に対して、支持治療が主に臨床で使用されており、利用可能な特定の抗ウイルス薬はない。
本発明の目的は、コロナウイルス、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗ウイルス活性を有し、その感染によって引き起こされる関連疾患、例えば、発熱、咳及び咽喉痛などの単純感染症、肺炎、急性又は重症急性呼吸器感染症、低酸素性呼吸不全及び急性呼吸窮迫症候群、敗血症及び敗血症性ショックなどに使用できる薬物を見出すことである。本発明は、創造的な研究によって、式Ａで表される化合物（ベンフルメトール及びその誘導体）がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の複製を阻害する機能を有し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患の治療において良好な潜在的治療効果を有することを見出している。
上記の目的のために、本発明の第１の態様において、本発明は、コロナウイルス（好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）によって引き起こされる疾患又は感染症の治療のための薬剤の製造における、式Ａで表される化合物、又はその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物の使用を提供し；
Figure 2023534723000002
 式中、
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
本発明者らは、式Ａで表される化合物が、細胞上のウイルス複製を阻害すること、及び細胞培養においてウイルス核酸負荷を低減することができることを見出した。
いくつかの実施形態において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患は、ＣＯＶＩＤ－１９である。
いくつかの実施形態において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患又は感染症は、単純感染症、軽度肺炎、重度肺炎、急性呼吸器感染症、重症急性呼吸器感染症（ＳＡＲＩ）、低酸素性呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、敗血症、敗血症性ショックなどの呼吸器疾患である。
いくつかの実施形態において、単純感染症は、発熱、咳、咽喉痛、鼻閉、倦怠感、頭痛、筋肉痛又は不快感を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、軽度肺炎は、咳、呼吸困難、及び／又は頻呼吸を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、重度肺炎は、呼吸数増加、重度の呼吸不全又は呼吸困難、中心性チアノーゼ、嗜眠、意識喪失又は痙攣、及び息切れを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、急性呼吸窮迫症候群は、肺水腫を含むが、これに限定されない。いくつかの実施形態において、敗血症は、臓器機能不全を含むが、これに限定されない。
いくつかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂは、各々独立して、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂは、各々独立して、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の構造は、式Ｉで表される。
Figure 2023534723000003
本発明の第２の態様において、本発明は、コロナウイルス（好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）によって引き起こされる疾患又は感染症の治療のための薬剤の製造における医薬組成物の使用を提供し、当該医薬組成物は、式Ａで表される化合物、又はその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を含み、式Ａで表される化合物は上記のとおりである。
いくつかの実施形態において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患は、ＣＯＶＩＤ－１９である。
いくつかの実施形態において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患又は感染症は、単純感染症、軽度肺炎、重度肺炎、急性呼吸器感染症、重症急性呼吸器感染症（ＳＡＲＩ）、低酸素性呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、敗血症、敗血症性ショックなどの呼吸器疾患である。
いくつかの実施形態において、単純感染症は、発熱、咳、咽喉痛、鼻閉、倦怠感、頭痛、筋肉痛又は不快感を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、軽度肺炎は、咳、呼吸困難、及び／又は頻呼吸を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、重度肺炎は、呼吸数増加、重度の呼吸不全又は呼吸困難、中心性チアノーゼ、嗜眠、意識喪失又は痙攣、及び息切れを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、急性呼吸窮迫症候群は、肺水腫を含むが、これに限定されない。いくつかの実施形態において、敗血症は、臓器機能不全を含むが、これに限定されない。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、アルテエテル、アルテメテル、アルテミソン、ジヒドロアルテミシニン、アルテスネイト、アルテアンヌインＢ、アルテミシン酸及びアルテミシニンからなる群から選択される１つ以上を更に含む。いくつかの好ましい実施形態において、医薬組成物は、アルテメテルを更に含み、例えば、それは、複合剤アルテメテル－ベンフルメトール錠であり得る。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、医薬的に許容される担体又は賦形剤を更に含み、具体的には、医薬組成物は、固形製剤、注射剤、外用製剤、スプレー剤、液体製剤、又は複合製剤（compound preparation）である。
本発明の第３の態様において、本発明は、コロナウイルス（好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）によって引き起こされる疾患又は感染症の治療に使用するための、式Ａで表される化合物、又はその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を提供し；
Figure 2023534723000004
 式中、
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患は、ＣＯＶＩＤ－１９である。
いくつかの実施形態において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患又は感染症は、単純感染症、軽度肺炎、重度肺炎、急性呼吸器感染症、重症急性呼吸器感染症（ＳＡＲＩ）、低酸素性呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、敗血症、敗血症性ショックなどの呼吸器疾患である。
いくつかの実施形態において、単純感染症は、発熱、咳、咽喉痛、鼻閉、倦怠感、頭痛、筋肉痛又は不快感を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、軽度肺炎は、咳、呼吸困難、及び／又は頻呼吸を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、重度肺炎は、呼吸数増加、重度の呼吸不全又は呼吸困難、中心性チアノーゼ、嗜眠、意識喪失又は痙攣、及び息切れを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、急性呼吸窮迫症候群は、肺水腫を含むが、これに限定されない。いくつかの実施形態において、敗血症は、臓器機能不全を含むが、これに限定されない。
いくつかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂは、各々独立して、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂは、各々独立して、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の構造は、式Ｉで表される。
Figure 2023534723000005
本発明の第４の態様において、本発明は、コロナウイルス（好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）によって引き起こされる疾患又は感染症の治療に使用するための医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は、式Ａで表される化合物、又はその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を含み、式Ａで表される化合物は上記のとおりである。
いくつかの実施形態において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患は、ＣＯＶＩＤ－１９である。
いくつかの実施形態において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患又は感染症は、単純感染症、軽度肺炎、重度肺炎、急性呼吸器感染症、重症急性呼吸器感染症（ＳＡＲＩ）、低酸素性呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、敗血症、敗血症性ショックなどの呼吸器疾患である。
いくつかの実施形態において、単純感染症は、発熱、咳、咽喉痛、鼻閉、倦怠感、頭痛、筋肉痛又は不快感を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、軽度肺炎は、咳、呼吸困難、及び／又は頻呼吸を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、重度肺炎は、呼吸数増加、重度の呼吸不全又は呼吸困難、中心性チアノーゼ、嗜眠、意識喪失又は痙攣、及び息切れを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、急性呼吸窮迫症候群は、肺水腫を含むが、これに限定されない。いくつかの実施形態において、敗血症は、臓器機能不全を含むが、これに限定されない。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、アルテエテル、アルテメテル、アルテミソン、ジヒドロアルテミシニン、アルテスネイト、アルテアンヌインＢ、アルテミシン酸及びアルテミシニンからなる群から選択される１つ以上を更に含む。いくつかの好ましい実施形態において、医薬組成物は、アルテメテルを更に含み、例えば、それは、複合剤アルテメテル－ベンフルメトール錠剤であり得る。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、医薬的に許容される担体又は賦形剤を更に含み、具体的には、医薬組成物は、固形製剤、注射剤、外用製剤、スプレー剤、液体製剤、又は複合製剤である。
本発明の第５の態様において、本発明は、疾患を治療する方法を提供し、当該方法は、治療有効量の式Ａで表される化合物、又はその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を、それを必要とする対象に投与することを含み、上記疾患は、コロナウイルス、好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患又は感染症であり、
Figure 2023534723000006
 式中、
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患は、ＣＯＶＩＤ－１９である。
いくつかの実施形態において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患又は感染症は、単純感染症、軽度肺炎、重度肺炎、急性呼吸器感染症、重症急性呼吸器感染症（ＳＡＲＩ）、低酸素性呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、敗血症、敗血症性ショックなどの呼吸器疾患である。
いくつかの実施形態において、単純感染症は、発熱、咳、咽喉痛、鼻閉、倦怠感、頭痛、筋肉痛又は不快感を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、軽度肺炎は、咳、呼吸困難、及び／又は頻呼吸を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、重度肺炎は、呼吸数増加、重度の呼吸不全又は呼吸困難、中心性チアノーゼ、嗜眠、意識喪失又は痙攣、及び息切れを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、急性呼吸窮迫症候群は、肺水腫を含むが、これに限定されない。いくつかの実施形態において、敗血症は、臓器機能不全を含むが、これに限定されない。
いくつかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂは、各々独立して、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂは、各々独立して、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の構造は、式Ｉで表される。
Figure 2023534723000007
本発明の第６の態様において、本発明は、治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、疾患を治療するための方法を提供し、上記疾患は、コロナウイルス（好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）によって引き起こされる疾患又は感染症であり、上記医薬組成物は、式Ａで表される化合物、又はその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を含み、式Ａで表される化合物は上記のとおりである。
いくつかの実施形態において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患は、ＣＯＶＩＤ－１９である。
いくつかの実施形態において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患又は感染症は、単純感染症、軽度肺炎、重度肺炎、急性呼吸器感染症、重症急性呼吸器感染症（ＳＡＲＩ）、低酸素性呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、敗血症、敗血症性ショックなどの呼吸器疾患である。
いくつかの実施形態において、単純感染症は、発熱、咳、咽喉痛、鼻閉、倦怠感、頭痛、筋肉痛又は不快感を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、軽度肺炎は、咳、呼吸困難、及び／又は頻呼吸を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、重度肺炎は、呼吸数増加、重度の呼吸不全又は呼吸困難、中心性チアノーゼ、嗜眠、意識喪失又は痙攣、及び息切れを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、急性呼吸窮迫症候群は、肺水腫を含むが、これに限定されない。いくつかの実施形態において、敗血症は、臓器機能不全を含むが、これに限定されない。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、アルテエテル、アルテメテル、アルテミソン、ジヒドロアルテミシニン、アルテスネイト、アルテアンヌインＢ、アルテミシン酸及びアルテミシニンからなる群から選択される１つ以上を更に含む。いくつかの好ましい実施形態において、医薬組成物は、アルテメテルを更に含み、例えば、それは、複合剤アルテメテル－ベンフルメトール錠剤であり得る。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、医薬的に許容される担体又は賦形剤を更に含み、具体的には、医薬組成物は、固形製剤、注射剤、外用製剤、スプレー剤、液体製剤、又は複合製剤である。
本発明の第７の態様において、本発明は、コロナウイルス（好ましくは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の阻害剤としての薬剤の製造における、式Ａで表される化合物、又はその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物の使用を提供し、
Figure 2023534723000008
 式中、
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂは、各々独立して、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂは、各々独立して、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の構造は、式Ｉで表される。
Figure 2023534723000009
本発明の第８の態様において、本発明は、コロナウイルス（好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の阻害剤としての薬剤の製造における医薬組成物の使用を提供し、上記医薬組成物は、式Ａで表される化合物、又はその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を含み、式Ａで表される化合物は上記のとおりである。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、アルテエテル、アルテメテル、アルテミソン、ジヒドロアルテミシニン、アルテスネイト、アルテアンヌインＢ、アルテミシン酸及びアルテミシニンからなる群から選択される１つ以上を更に含む。いくつかの好ましい実施形態において、医薬組成物は、アルテメテルを更に含み、例えば、それは、複合剤アルテメテル－ベンフルメトール錠剤であり得る。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、医薬的に許容される担体又は賦形剤を更に含み、具体的には、医薬組成物は、固形製剤、注射剤、外用製剤、スプレー剤、液体製剤、又は複合製剤である。
本発明の第９の態様において、本発明は、コロナウイルス（好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の阻害剤である、式Ａで表される化合物、又はその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を提供し、
Figure 2023534723000010
 式中、
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂは、各々独立して、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂは、各々独立して、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の構造は、式Ｉで表される。
Figure 2023534723000011
本発明の第１０の態様において、本発明は、コロナウイルス（好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の阻害剤である医薬組成物を提供し、上記医薬組成物は、式Ａで表される化合物、又はその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を含み、式Ａで表される化合物は上記のとおりである。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、アルテエテル、アルテメテル、アルテミソン、ジヒドロアルテミシニン、アルテスネイト、アルテアンヌインＢ、アルテミシン酸及びアルテミシニンからなる群から選択される１つ以上を更に含む。いくつかの好ましい実施形態において、医薬組成物は、アルテメテルを更に含み、例えば、それは、複合剤アルテメテル－ベンフルメトール錠剤であり得る。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、医薬的に許容される担体又は賦形剤を更に含み、具体的には、医薬組成物は、固形製剤、注射剤、外用製剤、スプレー剤、液体製剤、又は複合製剤である。
本発明の第１１の態様において、本発明は、細胞（例えば、哺乳動物細胞）におけるコロナウイルス（好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の複製又は増殖を阻害するための薬剤の製造における、式Ａで表される化合物、又はその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物の使用を提供し；
Figure 2023534723000012
 式中、
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂは、各々独立して、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂは、各々独立して、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の構造は、式Ｉで表される。
Figure 2023534723000013
本発明の第１２の態様において、本発明は、細胞（例えば、哺乳動物細胞）におけるコロナウイルス（好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の複製又は増殖を阻害するための薬剤の製造における医薬組成物の使用を提供し、上記医薬組成物は、式Ａで表される化合物、又はその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を含み、式Ａで表される化合物は上記のとおりである。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、アルテエテル、アルテメテル、アルテミソン、ジヒドロアルテミシニン、アルテスネイト、アルテアンヌインＢ、アルテミシン酸及びアルテミシニンからなる群から選択される１つ以上を更に含む。いくつかの好ましい実施形態において、医薬組成物は、アルテメテルを更に含み、例えば、それは、複合剤アルテメテル－ベンフルメトール錠剤であり得る。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、医薬的に許容される担体又は賦形剤を更に含み、具体的には、医薬組成物は、固形製剤、注射剤、外用製剤、スプレー剤、液体製剤、又は複合製剤である。
本発明の第１３の態様において、本発明は、細胞（例えば、哺乳動物細胞）におけるコロナウイルス（好ましくは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の複製又は増殖の阻害に使用するための、式Ａで表される化合物、又はその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を提供し；
Figure 2023534723000014
 式中、
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂは、各々独立して、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂは、各々独立して、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の構造は、式Ｉで表される。
Figure 2023534723000015
本発明の第１４の態様において、本発明は、細胞（例えば、哺乳動物細胞）におけるコロナウイルス（好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の複製又は増殖の阻害に使用するための医薬組成物を提供し、上記医薬組成物は、式Ａで表される化合物、又はその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を含み、式Ａで表される化合物は上記のとおりである。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、アルテエテル、アルテメテル、アルテミソン、ジヒドロアルテミシニン、アルテスネイト、アルテアンヌインＢ、アルテミシン酸及びアルテミシニンからなる群から選択される１つ以上を更に含む。いくつかの好ましい実施形態において、医薬組成物は、アルテメテルを更に含み、例えば、それは、複合剤アルテメテル－ベンフルメトール錠剤であり得る。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、医薬的に許容される担体又は賦形剤を更に含み、具体的には、医薬組成物は、固形製剤、注射剤、外用製剤、スプレー剤、液体製剤、又は複合製剤である。
本発明の第１５の態様において、本発明は、有効量の式Ａで表される化合物、又はその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を細胞（例えば、哺乳動物細胞）に投与することを含む、細胞（例えば、哺乳動物細胞）におけるコロナウイルス（好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の複製又は増殖を阻害する方法を提供し；
Figure 2023534723000016
 式中、
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂは、各々独立して、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂは、各々独立して、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の構造は、式Ｉで表される。
Figure 2023534723000017
本発明の第１６の態様において、本発明は、有効量の医薬組成物を細胞（例えば、哺乳動物細胞）に投与することを含む、細胞（例えば、哺乳動物細胞）におけるコロナウイルス（好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の複製又は増殖を阻害する方法であって、上記医薬組成物が、式Ａで表される化合物、又はその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を含み、式Ａで表される化合物が上記のとおりである、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、アルテエテル、アルテメテル、アルテミソン、ジヒドロアルテミシニン、アルテスネイト、アルテアンヌインＢ、アルテミシン酸及びアルテミシニンからなる群から選択される１つ以上を更に含む。いくつかの好ましい実施形態において、医薬組成物は、アルテメテルを更に含み、例えば、それは、複合剤アルテメテル－ベンフルメトール錠剤であり得る。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、医薬的に許容される担体又は賦形剤を更に含み、具体的には、医薬組成物は、固形製剤、注射剤、外用製剤、スプレー剤、液体製剤、又は複合製剤である。
いくつかの実施形態において、哺乳動物としては、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、イヌ科動物、ネコ科動物、げっ歯類、霊長類が挙げられ、例えば、ヒト、ネコ、イヌ又はブタである。
本発明において、「２０１９新型コロナウイルス（２０１９－ｎＣｏＶ）」という用語の正式分類名は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）である。
本発明において、「２０１９新型コロナウイルス（２０１９－ｎＣｏＶ）によって引き起こされる疾患」という用語の正式名称はＣＯＶＩＤ－１９である。
本発明において、「対象」は、脊椎動物を指す。特定の実施形態において、脊椎動物は哺乳動物を指す。哺乳動物としては、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、イヌ科動物、ネコ科動物、げっ歯類、霊長類が挙げられ、例えば、ヒト、ネコ、イヌ又はブタである。哺乳動物としては、家畜（例えば、ウシ）、ペット（例えば、ネコ、イヌ及びウマ）、霊長類、マウス、及びラットが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトを指す。
本発明において、「治療有効量」又は「予防有効量」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、（妥当なベネフィット／リスク比で）患者の疾患を予防又は治療するのに十分であるが、重篤な副作用を回避するのに十分に低い量を指す。化合物の治療有効量は、（例えば、化合物の効力、有効性、及び半減期を考慮して）選択された特定の化合物、選択された投与経路、治療される疾患、治療される疾患の重症度、治療される患者の年齢、サイズ、体重及び身体的不調、治療される患者の病歴、治療の期間、並行療法の性質、所望の治療効果などに応じて異なるが、なおも当業者によって日常的に決定され得る。
更に、式Ａで表される化合物、又はその立体異性体、又はその医薬的に許容される塩、並びに／又はその溶媒和物及び／若しくはその水和物の種々の患者に対する具体的な用量及び用法は、患者の年齢、体重、性別、自然健康状態、栄養状態、薬物の活性強度、投与期間、代謝速度、状態の重症度、及び主治医の主観的判断を含む多くの要因によって決まることが指摘されるべきである。本明細書では、０．００１～１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量を使用することが好ましい。
本発明の式Ａで表される化合物の医薬的に許容される塩は、その無機又は有機酸塩及びその無機又は有機塩基塩を含み、本発明は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、メグルミン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、シュウ酸塩、トリメチル酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピクリン酸塩、アスパラギン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩などが挙げられるがこれらに限定されない、上記塩の全ての形態に関する。
本発明に関与する医薬組成物は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリセロール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミンなどの塩又は電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蜜蝋、ラノリンが挙げられるがこれらに限定されない、医薬的に許容される担体を含んでもよい。
本発明の医薬組成物は、異なる投与経路に応じて様々な形態に調製することができる。
本発明によれば、医薬組成物は、以下の方法のいずれかで投与することができる：経口投与、噴霧吸入、直腸投与、経鼻投与、口腔投与、膣投与、局所投与、非経口投与（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、脳室内、胸骨内及び頭蓋内注射又は注入）、又は外植リザーバーを介した投与。上記のうち、経口投与、腹腔内投与、又は静脈内投与が好ましい。
経口投与用に、式Ａで表される化合物、その立体異性体、又はその医薬的に許容される塩、並びに／又はその溶媒和物及び／若しくはその水和物を、錠剤、カプセル、水溶液又は水性懸濁液を含むがこれらに限定されない、任意の経口的に許容される製剤にすることができる。上記のうち、錠剤に一般的に使用される担体としては、ラクトース及びコーンスターチが挙げられ、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も添加されてもよい。カプセル製剤に一般的に使用される希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液は、通常、有効成分を好適な乳化剤及び懸濁化剤と混合することによって調製される。所望であれば、いくらかの甘味剤、香味剤又は着色剤も、上記の経口製剤に添加されてよい。
直腸投与用に、式Ａで表される化合物、その立体異性体、又はその医薬的に許容される塩、並びに／又はその溶媒和物及び／若しくはその水和物を、概して坐剤の形態にすることができ、当該坐剤は、薬物を好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製される。賦形剤は室温で固体であるが、直腸温度で融解して薬物を放出する。このような賦形剤としては、カカオバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられる。
局所投与用に、特に、眼、皮膚又は下部腸神経疾患など、局所投与によって容易にアクセス可能な罹患表面又は器官を治療する場合、式Ａで表される化合物、その立体異性体、又はその医薬的に許容される塩、並びに／又はその溶媒和物及び／若しくはその水和物を、罹患表面又は器官の違いに応じて異なる局所製剤にすることができ、その具体的な説明は以下のとおりである。
眼への局所投与用に、式Ａの化合物、その立体異性体、又はその医薬的に許容される塩、並びに／又はその溶媒和物及び／若しくはその水和物を、霧状化懸濁液又は溶液の形態に製剤化することができ、使用される担体は、特定のｐＨを有する等張滅菌生理食塩水であり、これはベンジルアルコキシドクロリドなどの防腐剤が添加されていてもいなくてもよい。更に、眼科使用のために、上記化合物を、プロペト軟膏などの軟膏の形態に製剤化することができる。
皮膚への局所投与用に、式Ａで表される化合物、その立体異性体、若しくはその医薬的に許容される塩、並びに／又はその溶媒和物及び／若しくはその水和物を、有効成分が１つ以上の担体中に懸濁又は溶解されている、好適な軟膏、ローション又はクリームの形態にすることができる。ここで軟膏に使用できる担体としては、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、乳化ワックス、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。ローション又はクリームに使用できる担体としては、鉱油、ソルビタンモノステアレート、Ｔｗｅｅｎ６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール（cetenylaryl alcohol）、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられるが、これらに限定されない。
下部腸管への局所投与用に、式Ａで表される化合物、その立体異性体、又はその医薬的に許容される塩、並びに／又はその溶媒和物及び／若しくはその水和物を、上述の直腸坐剤製剤又は好適な形態の浣腸製剤にすることができる。更に、局所経皮パッチもまた使用できる。
式Ａで表される化合物、その立体異性体、又はその医薬的に許容される塩、並びに／又はその溶媒和物及び／若しくはその水和物はまた、滅菌注射用水若しくは油懸濁液などの滅菌注射用製剤、又は滅菌注射用溶液の形態で投与することもできる。上記のうち、使用できる担体及び溶媒は、水、リンガー溶液及び等張食塩水である。更に、モノグリセリド又はジグリセリドなどの滅菌不揮発性油も、溶媒又は懸濁媒体として使用することができる。
上記の様々な剤形の薬剤は、医薬分野における従来方法に従って調製することができる。
本明細書の様々な部分において、本発明で開示される化合物の置換基は、基の種類又は範囲に関して開示される。具体的には、本発明は、これらの基の種類及び範囲の各要素のありとあらゆる独立した副次的組み合わせを含む。例えば、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」という用語は、具体的には、独立して開示されたメチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル及びＣ６アルキル基を指す。
また、特に明記しない限り、本明細書で使用される「各々独立して．．．」という表現は、広義で理解されるべきであり、異なる記号で表される特定の選択肢が互いに影響を及ぼさず、同じであっても異なっていてもよいことを指すことに留意されたい。
「Ｃ１～Ｃ６アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｔｅｒｔ－アミル、ｎ－ヘキシルなどの、１～６個の炭素原子を含有する任意の直鎖又は分岐鎖基を指す。
ベンフルメトールが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染したｖｅｒｏＥ６細胞に対するウイルス核酸負荷を効果的に低減させたことを示す。ベンフルメトールは、細胞をＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染させた４８時間後に細胞上のウイルスＲＮＡ負荷を阻害することができ、阻害活性は用量依存的であった。左の縦軸は、サンプル中のウイルスＲＮＡのコピー数に従って計算された阻害率（図中の点及びその適合線に対応する）であり、右の縦軸は、細胞生存率に従って計算された毒性のパーセンテージ（図中の四角及びその適合線に対応する）であり、横軸は、薬物（ベンフルメトール、すなわちルメファントリン）の濃度である。
本発明の実施例について以下に詳述する。添付の図面を参照して以下に記載される実施例は、例示的なものであり、本発明を説明することを意図しており、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
本発明は、式Ｉの構造を有する化合物、その立体異性体、その医薬的に許容される塩、並びに／又はその溶媒和物及び／若しくはその水和物を提供する。
Figure 2023534723000018
 特定の実施形態において、本発明の式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩は、その無機又は有機酸塩及びその無機又は有機塩基塩を含み、本発明は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、メグルミン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、シュウ酸塩、トリメチル酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピクリン酸塩、アスパラギン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩などが挙げられるがこれらに限定されない、上記塩の全ての形態に関する。
式Ｉの化合物は、細胞上のウイルス複製を阻害すること、及び細胞培養においてウイルス核酸負荷を低減することができる。
本発明は、コロナウイルス、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患又は感染症（呼吸器疾患（例えば、発熱、咳及び咽喉痛などの単純感染症、肺炎、急性又は重症急性呼吸器感染症、低酸素性呼吸不全、及び急性呼吸窮迫症候群、敗血症及び敗血症性ショック、重症急性呼吸器症候群など）を含むが、これらに限定されない）の治療のための薬剤の製造における、式Ｉで表される化合物、その立体異性体、又はその医薬的に許容される塩、並びに／又はその溶媒和物及び／若しくはその水和物の使用に関する。
Figure 2023534723000019
 本発明はまた、コロナウイルス阻害剤としての薬剤の製造における、式Ｉで表される化合物、その立体異性体、その医薬的に許容される塩、並びに／又はその溶媒和物及び／若しくはその水和物の使用にも関する。
本発明はまた、細胞（例えば、哺乳動物細胞）におけるコロナウイルスの複製又は増殖を阻害するための薬剤の製造における、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、その医薬的に許容される塩、並びに／又はその溶媒和物及び／若しくは水和物の使用にも関する。
本発明はまた、式Ｉで表される化合物、その立体異性体、又はその医薬的に許容される塩、並びに／又はその溶媒和物及び／若しくはその水和物を含む医薬組成物にも関し、好ましくは、医薬組成物は、医薬的に許容される担体又は賦形剤を更に含み、具体的には、医薬組成物は、固形製剤、注射剤、外用製剤、スプレー剤、液体製剤、又は複合製剤である。
本発明はまた、呼吸器疾患を含むが、呼吸器疾患（例えば、発熱、咳及び咽喉痛などの単純感染症、肺炎、急性又は重症急性呼吸器感染症、低酸素性呼吸不全及び急性呼吸窮迫症候群、敗血症及び敗血症性ショック、重症急性呼吸器症候群など）に限定されない疾患の治療のための薬剤の製造における、式Ｉで表される化合物、その立体異性体、又はその医薬的に許容される塩、並びに／又はその溶媒和物及び／若しくはその水和物を含む医薬組成物、又は式Ｉで表される化合物、その立体異性体、又はその医薬的に許容される塩、並びに／又はその溶媒和物及び／若しくはその水和物の使用にも関する。
本発明はまた、それを必要とする哺乳動物における疾患を治療及び／又は予防する方法、又はそれを必要とする哺乳動物におけるコロナウイルスの複製又は増殖を阻害する方法に関し、当該方法は、治療及び／又は予防有効量の、式Ｉで表される化合物、その立体異性体、又はその医薬的に許容される塩、並びに／又はその溶媒和物及び／若しくはその水和物を含む医薬組成物、又は式Ｉで表される化合物、その立体異性体、又はその医薬的に許容される塩、並びに／又はその溶媒和物及び／若しくはその水和物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含み、上記疾患はコロナウイルスによって引き起こされる疾患を含む。
特定の実施形態において、コロナウイルス、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患は、呼吸器疾患（例えば、発熱、咳及び咽喉痛などの単純感染症、肺炎、急性又は重症急性呼吸器感染症、低酸素性呼吸不全及び急性呼吸窮迫症候群、敗血症及び敗血症性ショック、重症急性呼吸器症候群など）を含むがこれらに限定されない。
本発明はまた、コロナウイルス、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患又は感染症（例えば、呼吸器疾患（例えば、発熱、咳及び咽喉痛などの単純感染症、肺炎、急性又は重症急性呼吸器感染症、低酸素性呼吸不全、及び急性呼吸窮迫症候群、敗血症及び敗血症性ショック、重症急性呼吸器症候群など）の治療のための薬剤の製造における医薬組成物の使用にも関し、上記医薬組成物は、式Ｉで表される化合物、その立体異性体、又はその医薬的に許容される塩、並びに／又はその溶媒和物及び／若しくはその水和物を含む。
Figure 2023534723000020
 好ましくは、医薬組成物は、医薬的に許容される担体又は賦形剤を更に含み、具体的には、医薬組成物は、固形製剤、注射剤、外用製剤、スプレー剤、液体製剤、又は複合製剤である。
本発明はまた、コロナウイルス阻害剤としての薬剤の製造における医薬組成物の使用であって、医薬組成物が、式Ｉで表される化合物、その立体異性体、その医薬的に許容される塩、並びに／又はその溶媒和物及び／若しくはその水和物を含む、使用に関する。
Figure 2023534723000021
 好ましくは、医薬組成物は、医薬的に許容される担体又は賦形剤を更に含み、具体的には、医薬組成物は、固形製剤、注射剤、外用製剤、スプレー剤、液体製剤、又は複合製剤である。
本発明はまた、細胞（例えば、哺乳動物細胞）におけるコロナウイルスの複製又は増殖を阻害するための薬剤の製造における医薬組成物の使用であって、医薬組成物が、式Ｉで表される化合物、その立体異性体、その医薬的に許容される塩、並びに／又はその溶媒和物及び／若しくはその水和物を含む、使用に関する。
Figure 2023534723000022
 好ましくは、医薬組成物は、医薬的に許容される担体又は賦形剤を更に含み、具体的には、医薬組成物は、固形製剤、注射剤、外用製剤、スプレー剤、液体製剤、又は複合製剤である。
本発明はまた、コロナウイルス、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患又は感染症（呼吸器疾患（例えば、発熱、咳及び咽喉痛などの単純感染症、肺炎、急性又は重症急性呼吸器感染症、低酸素性呼吸不全、及び急性呼吸窮迫症候群、敗血症及び敗血症性ショック、重症急性呼吸器症候群など）の治療に使用するための、式Ｉで表される化合物、その立体異性体、又はその医薬的に許容される塩、並びに／又はその溶媒和物及び／若しくはその水和物に関する。
本発明はまた、コロナウイルス阻害剤として使用される、式Ｉで表される化合物、その立体異性体、その医薬的に許容される塩、並びに／又はその溶媒和物及び／若しくはその水和物に関する。
本発明はまた、細胞（例えば、哺乳動物細胞）におけるコロナウイルスの複製又は増殖の阻害に使用するための、式Ｉで表される化合物、その立体異性体、その医薬的に許容される塩、並びに／又はその溶媒和物及び／若しくはその水和物に関する。
本発明はまた、コロナウイルス、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患又は感染症（例えば、呼吸器疾患（例えば、発熱、咳及び咽喉痛などの単純感染症、肺炎、急性又は重症急性呼吸器感染症、低酸素性呼吸不全、及び急性呼吸窮迫症候群、敗血症及び敗血症性ショック、重症急性呼吸器症候群など）の治療に使用するための医薬組成物に関し、上記医薬組成物は、式Ｉで表される化合物、その立体異性体、又はその医薬的に許容される塩、並びに／又はその溶媒和物及び／若しくはその水和物を含む。
Figure 2023534723000023
 好ましくは、医薬組成物は、医薬的に許容される担体又は賦形剤を更に含み、具体的には、医薬組成物は、固形製剤、注射剤、外用製剤、スプレー剤、液体製剤、又は複合製剤である。
本発明はまた、コロナウイルス阻害剤として使用される医薬組成物に関し、当該医薬組成物は、式Ｉで表される化合物、その立体異性体、その医薬的に許容される塩、並びに／又はその溶媒和物及び／若しくはその水和物を含む。
Figure 2023534723000024
 好ましくは、医薬組成物は、医薬的に許容される担体又は賦形剤を更に含み、具体的には、医薬組成物は、固形製剤、注射剤、外用製剤、スプレー剤、液体製剤、又は複合製剤である。
本発明はまた、細胞（例えば、哺乳動物細胞）におけるコロナウイルスの複製又は増殖の阻害に使用するための医薬組成物に関し、当該医薬組成物は、式Ｉで表される化合物、その立体異性体、その医薬的に許容される塩、並びに／又はその溶媒和物及び／若しくはその水和物を含む。
Figure 2023534723000025
 好ましくは、医薬組成物は、医薬的に許容される担体又は賦形剤を更に含み、具体的には、医薬組成物は、固形製剤、注射剤、外用製剤、スプレー剤、液体製剤、又は複合製剤である。
特定の実施形態において、本発明のコロナウイルスはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。
特定の実施形態において、本発明のコロナウイルスによって引き起こされる疾患は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患、すなわちＣＯＶＩＤ－１９である。
特定の実施形態において、本発明の哺乳動物としては、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、イヌ科動物、ネコ科動物、げっ歯類、霊長類を含み、例えば、ヒト、ネコ、イヌ又はブタが挙げられる。
以下に具体的な実施例と合わせて本発明を更に説明する。
実施例１：ベンフルメトール（すなわち、式Ｉで表される化合物）によるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染細胞のウイルス核酸負荷の低減の実験
（１）ウイルス感染細胞の薬物処理
Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞（ＡＴＣＣから購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．１５８６）を２４ウェルプレートに接種し、２４時間培養し、次いで、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（２０１９－ｎＣｏＶ）ウイルス（ｎＣｏＶ－２０１９ＢｅｔａＣｏＶ／Ｗｕｈａｎ／ＷＩＶ０４／２０１９株、Ｗｕｈａｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓにより提供された）を、２％細胞維持液（製剤は：ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏから購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．１６００００４４）をＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏから購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．１０３７００２１）に２％の体積比で添加して２％細胞維持液を生成した）で対応する濃度まで希釈した後、各ウェルが１００ＴＣＩ５０のウイルス量を有するように２４ウェルプレートに添加した。次に、ベンフルメトール（Ｓｅｌｌｅｃｋから購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｓ３７４６）を、２％細胞維持液で対応する濃度まで希釈して、対応するウェルに添加し、最終薬物濃度をそれぞれ１００μＭ、５０μＭ、２５μＭ、１２．５μＭ、６．２５μＭ及び３．１３μＭとした後、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで４８時間インキュベートし；一方、細胞対照群には、試験薬物を全く含まない２％細胞維持液を添加した。
（２）ＲＮＡ抽出
ＲＮＡ抽出キットは、Ｑｉａｇｅｎ（Ｃａｔ．Ｎｏ．７４１０６）から購入した。以下のＲＮＡ抽出ステップに関する消耗品（スピンカラム、ＲＮａｓｅフリー２ｍＬコレクションチューブなど）及び試薬（ＲＬＴ、ＲＷ１、ＲＰＥ、ＲＮａｓｅフリー水など）は全てキットの一部であった。以下の抽出ステップは全て、キットの説明書によって推奨されたものであった。
１）試験培養プレートの上清を１００μＬ採取し、ヌクレアーゼフリーのＥＰチューブに添加した後、３５０μＬのＢｕｆｆｅｒ ＲＬＴを添加し、完全に溶解させるためにピペットガンでブロー及び混合し、次いで遠心分離して上清を得た。
２）１）で得られた上清に等体積の７０％エタノールを添加し、よく混合した。
３）上記２）で得られた混合物をＲＮａｓｅフリーのスピンカラムに移し、１２，０００ｒｐｍで１５秒間遠心分離し、廃液を廃棄した。
４）７００μＬのＢｕｆｆｅｒ ＲＷ１を上記スピンカラムに添加し、１２０００ｒｐｍで１５秒間遠心分離してスピンカラムを洗浄し、廃液を廃棄した。
５）５００μＬのＢｕｆｆｅｒ ＲＰＥを上記スピンカラムに添加し、１２０００ｒｐｍで１５秒間遠心分離してスピンカラムを洗浄し、廃液を廃棄した。
６）５００μＬのＢｕｆｆｅｒ ＲＰＥを上記スピンカラムに添加し、１２０００ｒｐｍで２分間遠心分離してスピンカラムを洗浄し、廃液を廃棄した。
７）新しい２ｍＬのＲＮａｓｅフリーコレクションチューブをピンカラムの取り付けに使用し、１２，０００ｒｐｍで１分間遠心分離を行い、スピンカラムを乾燥させ、次いでスピンカラム全体をステップ８）の１．５ｍＬコレクションチューブに移した。
８）ステップ７）で乾燥させたスピンカラムを新しい１．５ｍＬコレクションチューブに取り付け、３０μＬのＲＮａｓｅフリー水をスピンカラムに添加し、１２，０００ｒｐｍで２分間遠心分離した。溶出液は対応するＲＮＡを含み、ＲＮａｓｅ阻害剤（ＮＥＢ ｃｏｍｐａｎｙから購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｍ０３１４Ｌ）を添加し、各ＲＮＡ濃度をＮａｎｏ Ｄｒｏｐ（Ｔｈｅｒｍｏ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入、型式Ｎａｎｏ Ｄｒｏｐ Ｏｎｅ）で検出した。
（３）ＲＮＡ逆転写
ＴａＫａＲａ Ｃｏｍｐａｎｙ製の逆転写キット（ｇＤＮＡ Ｅｒａｓｅｒを含むＰｒｉｍｅＳｃｒｉｐｔ（商標）ＲＴ試薬キット、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＲＲ０４７Ｑ）をＲＮＡ逆転写に用いた。ステップは以下のとおりであった。
１）ｇＤＮＡ除去：ＲＮＡサンプルを各実験群から収集し、その１μｇを逆転写用に採取した。まず、２μＬの５×ｇＤＮＡ Ｅｒａｓｅｒ Ｂｕｆｆｅｒを各実験群のＲＮＡに添加し、ＲＮａｓｅフリー水を使用して反応系を１０μＬとし、次いで、反応系をよく混合し、４２℃の水浴に２分間入れて、サンプル中に存在し得るｇＤＮＡを除去した。
２）逆転写：１）で得られたサンプルに適切な量の酵素、プライマーミックス及び反応バッファーを添加し、ＲＮａｓｅフリー水を用いて体積を２０μＬとし、３７℃の水浴中で１５分間反応させた後、８５℃の水浴中で５秒間反応させて、転写によりｃＤＮＡを得た。
（４）リアルタイムＰＣＲ
蛍光定量ＰＣＲを使用して、元のウイルス溶液１ミリリットル当たりのコピー数を検出した。
ＴＢ Ｇｒｅｅｎ Ｐｒｅｍｉｘ（Ｔａｋａｒａ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＲＲ８２０Ａ）を用いて反応系を混合し、ＳｔｅｐＯｎｅ Ｐｌｕｓ Ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ＰＣＲ装置（商品名：ＡＢＩ）により増幅反応及び読み取りを行った。元のウイルス溶液１ミリリットル当たりのコピー数を計算した。ステップは以下のとおりであった。
１）標準品の確立：プラスミドｐＭＴ－ＲＢＤ（プラスミドはＷｕｈａｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓにより提供された）を、それぞれ５×１０８コピー／μＬ、５×１０７コピー／μＬ、５×１０６コピー／μＬ、５×１０５コピー／μＬ、５×１０４コピー／μＬ、５×１０３コピー／μＬ、５×１０２コピー／μＬに希釈した。２μＬの標準又はｃＤＮＡテンプレートをｑＰＣＲ反応のために採取した。
２）実験に使用したプライマー配列は以下のとおりであった（全て５’－３’方向に表示）。
ＲＢＤ－ｑＦ：ＣＡＡＴＧＧＴＴＴＡＡＣＡＧＧＣＡＣＡＧＧ（配列番号１）
ＲＢＤ－ｑＲ：ＣＴＣＡＡＧＴＧＴＣＴＧＴＧＧＡＴＣＡＣＧ（配列番号２）
３）反応手順は以下のとおりであった。
プレ変性：９５℃で５分間；
サイクルパラメータ：９５℃で１５秒間、５４℃で１５秒間、及び７２℃で３０秒間、合計４０サイクル。
阻害率（％）＝（薬物処理群におけるＲＮＡコピー数）／（細胞感染群におけるＲＮＡコピー数）×１００％
（５）薬物の細胞傷害性の検出
薬物細胞傷害性の検出はＣＣＫ－８キット（Ｂｅｏｙｔｉｍｅ）によって実施した。具体的なステップは以下のとおりであった。
１）１×１０４のＶｅｒｏ Ｅ６（ＡＴＣＣ）細胞を９６ウェルプレートに接種し、３７℃で８時間培養した。
２）薬物をＤＭＳＯで希釈して適切な濃度の原液を得た後、２％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏから購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．１６００００４４）含有ＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏから購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．１０３７００２１）を用いて、薬物処理の濃度と同じ濃度に希釈した。９６ウェルプレート中の元の培地を捨て、１００μＬの薬物含有ＭＥＭ培地を細胞に添加し、各濃度について３つの複製ウェルを設定した。陰性対照（ＤＭＳＯ及び培地を細胞ウェルに添加し、薬物を添加しない）及びブランク対照（細胞なし、ＤＭＳＯ及び培地を添加）を設定した。薬物を添加した後、細胞を３７℃で４８時間培養した。
３）２０μＬのＣＣＫ－８溶液（Ｂｅｏｙｔｉｍｅ）を、試験対象のウェルに添加し、気泡を発生させずに穏やかに混合し、インキュベーションを３７℃で２時間継続した。ＯＤ４５０をマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓから購入、型式：ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５）で読み取り、細胞生存率を計算した。
細胞生存率（％）＝（Ａ（薬物処理群）－Ａ（ブランク対照）／（Ａ（陰性対照）－Ａ（ブランク対照））×１００％
式中、Ａはマイクロプレートリーダーの読取値を表す。
（６）実験結果
ウイルス増殖阻害実験の結果は、試験化合物が、１００μＭ、５０μＭ及び２５μＭの濃度において、感染上清中のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスゲノムの複製を効果的に阻害し得ることを示した。（表１及び図１）
Figure 2023534723000026
 細胞傷害性の結果は、試験化合物（ベンフルメトール）の処理が、全ての試験濃度で細胞生存率を変化させないこと、すなわち、試験化合物が全ての濃度で細胞に対して毒性効果を有していないことを示した（表２及び図１）。
Figure 2023534723000027
 上記の特定の実施形態は、本発明の目的、技術的解決策及び有益な効果を詳細に更に説明している。上記の特定の実施形態は、本発明の特定の実施形態にすぎず、本発明の範囲を限定する意図のものではないことを理解されたい。本発明の趣旨精神及び原理内で行われた任意の修正、等価置換、改良などは、本発明の保護範囲に含まれるものとする。

Claims (10)

  1. コロナウイルス（好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）によって引き起こされる疾患又は感染症の治療のための薬剤の製造における、式Ａで表される化合物、又はその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物の使用であって、
    好ましくは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる前記疾患は、ＣＯＶＩＤ－１９であり；
    好ましくは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる前記疾患又は感染症は、単純感染症、軽度肺炎、重度肺炎、急性呼吸器感染症、重症急性呼吸器感染症（ＳＡＲＩ）、低酸素性呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、敗血症、敗血症性ショックなどの呼吸器疾患であり；
    好ましくは、前記単純感染症は、発熱、咳、咽喉痛、鼻閉、倦怠感、頭痛、筋肉痛又は不快感を含むが、これらに限定されず；好ましくは、前記軽度肺炎は、咳、呼吸困難、及び／又は頻呼吸を含むが、これらに限定されず；好ましくは、前記重度肺炎は、呼吸数増加、重度の呼吸不全又は呼吸困難、中心性チアノーゼ、嗜眠、意識喪失又は痙攣、息切れを含むが、これらに限定されず；好ましくは、前記急性呼吸窮迫症候群は、肺水腫を含むが、これに限定されず；好ましくは、前記敗血症は、臓器機能不全を含むが、これに限定されず；
    Figure 2023534723000028
     式中、
    Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
    好ましくは、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及びｓｅｃ－ブチルからなる群から選択され；
    より好ましくは、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及びｓｅｃ－ブチルからなる群から選択される、
    使用。
  2. 式Ａで表される前記化合物の構造が、式Ｉで表される、請求項１に記載の使用。
    Figure 2023534723000029
  3. コロナウイルス（好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）によって引き起こされる疾患又は感染症を治療するための薬剤の製造における医薬組成物の使用であって、前記医薬組成物は、式Ａで表される化合物、又はその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を含み、式Ａで表される前記化合物は、請求項１又は２に定義されたとおりであり；
    好ましくは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる前記疾患は、ＣＯＶＩＤ－１９であり；
    好ましくは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる前記疾患又は感染症は、単純感染症、軽度肺炎、重度肺炎、急性呼吸器感染症、重症急性呼吸器感染症（ＳＡＲＩ）、低酸素性呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、敗血症、敗血症性ショックなどの呼吸器疾患であり；
    好ましくは、前記単純感染症は、発熱、咳、咽喉痛、鼻閉、倦怠感、頭痛、筋肉痛又は不快感を含むが、これらに限定されず；好ましくは、前記軽度肺炎は、咳、呼吸困難、及び／又は頻呼吸を含むが、これらに限定されず；好ましくは、前記重度肺炎は、呼吸数増加、重度の呼吸不全又は呼吸困難、中心性チアノーゼ、嗜眠、意識喪失又は痙攣、息切れを含むが、これらに限定されず；好ましくは、前記急性呼吸窮迫症候群は、肺水腫を含むが、これに限定されず；好ましくは、前記敗血症は、臓器機能不全を含むが、これに限定されず；
    好ましくは、前記医薬組成物は、アルテエテル、アルテメテル、アルテミソン、ジヒドロアルテミシニン、アルテスネイト、アルテアンヌインＢ、アルテミシン酸及びアルテミシニンからなる群から選択される１つ以上を更に含み；好ましくは、前記医薬組成物はアルテメテルを更に含み；
    好ましくは、前記医薬組成物は、医薬的に許容される担体又は賦形剤を更に含み、具体的には、前記医薬組成物は、固形製剤、注射剤、外用製剤、スプレー剤、液体製剤、又は複合製剤である、
    使用。
  4. コロナウイルス（好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）阻害剤としての薬剤の製造における、式Ａで表される化合物、又はその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物の使用であって、
    Figure 2023534723000030
     式中、
    Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
    好ましくは、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及びｓｅｃ－ブチルからなる群から選択され；
    より好ましくは、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及びｓｅｃ－ブチルからなる群から選択される、
    使用。
  5. 式Ａで表される前記化合物の構造が、式Ｉで表される、請求項４に記載の使用。
    Figure 2023534723000031
  6. コロナウイルス（好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）阻害剤としての薬剤の製造における医薬組成物の使用であって、前記医薬組成物は、式Ａで表される化合物、又はその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を含み、式Ａで表される前記化合物は、請求項４又は５に定義されたとおりであり；
    好ましくは、前記医薬組成物は、アルテエテル、アルテメテル、アルテミソン、ジヒドロアルテミシニン、アルテスネイト、アルテアンヌインＢ、アルテミシン酸及びアルテミシニンからなる群から選択される１つ以上を更に含み；好ましくは、前記医薬組成物はアルテメテルを更に含み；
    好ましくは、前記医薬組成物は、医薬的に許容される担体又は賦形剤を更に含み、具体的には、前記医薬組成物は、固形製剤、注射剤、外用製剤、スプレー剤、液体製剤、又は複合製剤である、
    使用。
  7. 細胞（例えば、哺乳動物細胞）におけるコロナウイルス（好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の複製又は増殖を阻害するための薬剤の製造における、式Ａで表される化合物、又はその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物の使用であって、
    Figure 2023534723000032
     式中、
    Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
    好ましくは、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及びｓｅｃ－ブチルからなる群から選択され；
    より好ましくは、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及びｓｅｃ－ブチルからなる群から選択される、
    使用。
  8. 式Ａで表される前記化合物の構造が、式Ｉで表される、請求項７に記載の使用。
    Figure 2023534723000033
  9. 細胞（例えば、哺乳動物細胞）におけるコロナウイルス（好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の複製又は増殖を阻害するための薬剤の製造における医薬組成物の使用であって、前記医薬組成物は、式Ａで表される化合物、又はその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を含み、式Ａで表される前記化合物は請求項７又は８に記載のとおりであり；
    好ましくは、前記医薬組成物は、アルテエテル、アルテメテル、アルテミソン、ジヒドロアルテミシニン、アルテスネイト、アルテアンヌインＢ、アルテミシン酸及びアルテミシニンからなる群から選択される１つ以上を更に含み；好ましくは、前記医薬組成物はアルテメテルを更に含み；
    好ましくは、前記医薬組成物は、医薬的に許容される担体又は賦形剤を更に含み、具体的には、前記医薬組成物は、固形製剤、注射剤、外用製剤、スプレー剤、液体製剤、又は複合製剤である、
    使用。
  10. 前記哺乳動物は、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、イヌ科動物、ネコ科動物、げっ歯類、霊長類、例えばヒト、ネコ、イヌ又はブタを含む、請求項７又は９に記載の使用。
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