CN111743899B - 硝唑尼特及其活性形式替唑尼特在制备用于治疗SARS-CoV-2感染的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及下面式I所示化合物硝唑尼特以及其活性形式式II所示 化合物硝唑尼特,两者的几何异构体及其药学上可接受的盐和/或两者溶 剂化物和/或两者水合物,及含上述化合物的药物组合物,用于治疗 SARS-CoV-2感染方面的用途。
背景技术
硝唑尼特(式I化合物),化学名为邻[N-(5-硝基噻唑-2-基)氨基甲酰] 苯酚乙酸酯(2-(acetyloxy)-N-(5-nitro-2-thiazolyl)benzamide),是一种 噻唑类药物,在上世纪七十年代首次合成(Rossignol,J.F.,Cavier,R., 1975.Synthesis and antiparasiticactivity of 2-benzamidonitrothiazoles. Chem.Abstr.83,28216n.)。硝唑尼特是一种前药,给药后在体内很快水 解为其活性代谢产物替唑尼特(Tizoxanide,TIZ,式II化合物)从而发 挥药效作用。
硝唑尼特最初作为一种口服抗寄生虫药物进行研究,在体外及不同 的动物模型中均具有良好的抗原虫活性,其首次临床研究为治疗人类肠 道绦虫。随后的体外及体内研究发现,其对新发原虫及隐孢子虫具有良 好抑制效果。1998年,美国FDA批准硝唑尼特作为成人和一岁以上儿童 感染微小隐孢子虫和贾第鞭毛虫的临床治疗药物。2006年,临床研究证 实硝唑尼特可以有效治疗轮状病毒感染导致的儿童腹泻。此外,硝唑尼 特也被证实对成人病毒性胃肠炎以及丙型肝炎有良好的临床治疗效果(Rossignol JF,Nitazoxanide:afirst-in-class broad-spectrum antiviral agent,Antiviral Res.2014;110:94-103.)。
近年来多项实验室研究证实,硝唑尼特具有广谱抗病毒活性,一系 列实验室研究显示,硝唑尼特能够在翻译后阶段阻断流感病毒血凝素蛋 白的成熟,对甲型流感、乙型流感均具有高效抑制活性。临床研究结果 显示,一日两次、每次600mg、连续服用5天硝唑尼特能够有效降低普通 流感的病程(Haffizulla J,Hartman A,Hoppers M,et al,Effect ofnitazoxanide in adults and adolescents with acute uncomplicated influenza:adouble-blind,randomised,placebo-controlled,phase 2b/3 trial,Lancet InfectDis.2014;14(7):609-18.)。
2019新型冠状病毒(2019-nCoV)是以前从未在人类中发现的冠状病 毒新毒株。2020年2月11日,国际病毒分类委员会(ICTV)宣布,2019 新型冠状病毒(2019-nCoV)的正式分类名为严重急性呼吸综合征冠状 病毒2(severe acute respiratory syndromecoronavirus 2,SARS-CoV-2)。 同日,世界卫生组织(WHO)宣布,由这一病毒导致的疾病的正式名称 为COVID-19。SARS-CoV-2病毒感染的症状主要以肺炎为主,依据病情 的轻重程度可分为单纯性感染、轻症肺炎、重症肺炎、急性呼吸窘迫综 合症、脓毒症、脓毒症休克等。单纯性感染的患者可能有非特异性症状, 例如发热、咳嗽、咽痛、鼻塞、乏力、头痛、肌肉疼痛或不适,老年人 和免疫抑制者可能会出现非典型症状。轻症肺炎的患者主要以咳嗽、呼吸困难+呼吸急促为主。重症肺炎可见于青少年、成人或儿童,主要症状 为呼吸频率增加,严重的呼吸衰竭或呼吸困难,中心型发绀、嗜睡、意 识不清或惊厥、抽气等。急性呼吸窘迫综合症的肺部影像为双侧磨玻璃 影,但不能完全由积液、大叶渗出或者肺不张或者肺部块影解释,以肺 水肿为主要症状。脓毒症患者往往有致命的器官功能障碍,脓毒性休克 是最为危重的患者,死亡可能性较高。
目前,针对SARS-CoV-2感染,临床上以支持治疗为主,无针对性抗 病毒药物可用。
发明内容
本发明目的是发现对SARS-CoV-2有抗病毒活性的药物,可用于 SARS-CoV-2感染的救治。本发明通过创造性的研究发现式I所示硝唑 尼特,具有保护SARS-CoV-2感染的细胞,抑制SARS-CoV-2复制方面 的功能,在治疗SARS-CoV-2引起的疾病方面具有很好的潜在的治疗效 果。
本发明涉及式I或式II所示的噻唑类化合物、其几何异构体、或其药 学上可接受的盐和/或其溶剂化物或其水合物:
在某些实施方案中,本发明化合物的要学上可接受的盐包括其无机 或有机酸盐,以及无机或有机碱盐,本发明涉及上述盐的所有形式,其 中包括但不限于:钠盐、钾盐、钙盐、锂盐、葡甲胺盐、盐酸盐,氢澳酸 盐,氢腆酸盐,硝酸盐,硫酸盐,硫酸氢盐,磷酸盐,磷酸氢盐,乙酸 盐,丙酸盐,丁酸盐,草酸盐,三甲基乙酸盐,己二酸盐,藻酸盐,乳 酸盐,柠檬酸盐,酒石酸盐,琥珀酸盐,马来酸盐,富马酸盐,苦味酸 盐,天冬氨酸盐,葡糖酸盐,苯甲酸盐,甲磺酸盐,乙磺酸盐,苯磺酸 盐,对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐等。
根据本发明,式I或式II所示化合物可保护细胞因SARS-CoV-2病毒 感染所导致的细胞病变效应(CPE),并在细胞上抑制SARS-CoV-2病毒 复制,减少细胞培养物中SARS-CoV-2病毒核酸载量。
本发明的发明人在经过创造性发明和研究后,发现了式I或式所示II 化合物在细胞内的新作用特点:式I或式II化合物可以在微摩尔级浓度下 降低SARS-CoV-2病毒感染的细胞病毒核酸载量水平。
本发明还涉及式I和/或式II所示化合物、其几何异构体或其药学上 可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物,在制备用于预防和/或治疗 冠状病毒(例如SARS-CoV-2)引起的疾病或感染(包括但不限于呼吸系 统疾病(例如单纯性感染如发热、咳嗽和咽痛等、肺炎、急性或严重 急性呼吸道感染、低氧性呼吸衰竭及急性呼吸窘迫综合征、脓毒症和 脓毒性休克等))的药物中的用途,
本发明还涉及所述式I和/或式II所示化合物、其几何异构体或其药 学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物在制备作为冠状病毒 (例如SARS-CoV-2)抑制剂的药物中的用途。
本发明还涉及式I和/或式II所示化合物、其几何异构体或其药学上 可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物在制备用于抑制冠状病毒 (例如SARS-CoV-2)在细胞(例如哺乳动物细胞)中复制或繁殖的药物 中的用途。
本发明还涉及一种药物组合物,其包含权利要求1所述的式I和/或 式II所示化合物、其几何异构体或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物 和/或其水合物,
优选地,所述的药物组合物还包含药学上可接受的载体或辅料, 具体地,所述药物组合物为固体制剂、注射剂、外用制剂、喷剂、液 体制剂、或复方制剂。
本发明还涉及所述包含式I和/或式II所示化合物、其几何异构体或 其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物的药物组合物或所 述的式I和/或式II所示化合物、其几何异构体或其药学上可接受的盐和/ 或其溶剂化物和/或其水合物,在制备用于治疗呼吸系统但不限于呼吸系 统疾病(单纯性感染如发热、咳嗽和咽痛等、肺炎、急性或严重急性呼 吸道感染、低氧性呼吸衰竭及急性呼吸窘迫综合征、脓毒症和脓毒性休 克等)的药物中的用途。
本发明还涉及一种在有需要的哺乳动物中预防和/或治疗疾病的 方法或者在有需要的哺乳动物中抑制冠状病毒(例如SARS-CoV-2) 复制或繁殖的方法,该方法包括给有需要的哺乳动物施用预防和/或治 疗有效量的所述包含式I和/或式II所示化合物、其几何异构体或其药学 上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物的药物组合物或所述的式I和/或式II所示化合物、其几何异构体或其其药学上可接受的盐和/或其 溶剂化物和/或其水合物,其中所述的疾病包括冠状病毒(例如 SARS-CoV-2)引起的疾病或感染(例如严重急性呼吸道感染(SARI))。
在某些实施方案中,所述的疾病为SARS-CoV-2引起的疾病或感染。
在某些实施方案中,所述的SARS-CoV-2引起的疾病包括但不限 于呼吸系统疾病(例如单纯性感染如发热、咳嗽和咽痛等、肺炎、急 性或严重急性呼吸道感染、低氧性呼吸衰竭及急性呼吸窘迫综合征、 脓毒症和脓毒性休克等)。
本发明还涉及所述包含式I和/或式II所示化合物、其几何异构体或 其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物的药物组合物在制 备用于预防和/或治疗冠状病毒(例如SARS-CoV-2)引起的疾病或感染 (例如呼吸系统疾病(例如单纯性感染如发热、咳嗽和咽痛等、肺炎、 急性或严重急性呼吸道感染、低氧性呼吸衰竭及急性呼吸窘迫综合征、 脓毒症和脓毒性休克等))的药物中的用途。
本发明还涉及所述包含式I和/或式II所示化合物、其几何异构体或 其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物的药物组合物在制 备作为冠状病毒(例如SARS-CoV-2)抑制剂的药物中的用途。
本发明还涉及所述包含式I和/或式II所示化合物、其几何异构体或 其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物的药物组合物在制 备用于抑制冠状病毒(例如SARS-CoV-2)在细胞(例如哺乳动物细胞) 中复制或繁殖的药物中的用途。
本发明还涉及所述式I和/或式II所示化合物、其几何异构体或其药 学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物,其用于预防和/或治 疗冠状病毒(例如SARS-CoV-2)引起的疾病或感染(包括但不限于 呼吸系统疾病(例如单纯性感染如发热、咳嗽和咽痛等、肺炎、急性 或严重急性呼吸道感染、低氧性呼吸衰竭及急性呼吸窘迫综合征、脓 毒症和脓毒性休克等))。
本发明还涉及所述式I和/或式II所示化合物、其几何异构体或其药 学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物,其用作冠状病毒(例 如SARS-CoV-2)抑制剂。
本发明还涉及式I和/或式II所示化合物、其几何异构体或其药学上 可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物,其用于抑制冠状病毒(例 如SARS-CoV-2)在细胞(例如哺乳动物细胞)中复制或繁殖。
在某些实施方案中,本发明所述的SARS-CoV-2引起的疾病为 COVID-19。
在某些实施方案中,本发明所述哺乳动物包括牛科动物、马科动 物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长 类动物,其中优选的哺乳动物为人、猫、狗或猪。
本发明中,所用术语“2019新型冠状病毒(2019-nCoV)”的正 式分类名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)。
本发明中,所用术语“2019新型冠状病毒(2019-nCoV)引起的疾 病”的正式名称为COVID-19。
本发明中,所述药物组合物可以根据不同给药途径而制备成各种 形式。
根据本发明,所述的药物组合物可以以下面的任意方式施用:口 服、喷雾吸入、直肠用药、鼻腔用药、颊部用药、阴道用药、局部用 药、非肠道用药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨 内和颅内注射或输入、或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内用药方式。
当口服用药时,所述式I所示化合物、其几何异构体或其药学上可 接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物可制成任意口服可接受的制 剂形式,包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中,片剂 一般使用的载体包括乳糖和玉米淀粉,另外也可加入润滑剂如硬质酸 镁。胶囊制剂一般使用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液 制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需 要,以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当直肠用药时,所述式I所示化合物、其几何异构体或其药学上可 接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物一般可制成栓剂的形式,其 通过将药物与一种适宜的非刺激性赋形剂混合而制得。该赋形剂在室 温下呈现固体状态,而在直肠温度下熔化释出药物。该类赋形剂包括 可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
当局部用药时,特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官,如 眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时,所述式I所示化合物、其几何异构 体或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物可根据不同 的患面或器官制成不同的局部用药制剂形式,具体说明如下:
当眼部局部施用时,所述式I所示化合物、其几何异构体或其药学 上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物可配制成一种微粉化悬 浮液或溶液的制剂形式,所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水,其 中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。此外对于眼用,也可将 化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时,所述式I所示化合物、其几何异构体或其药学 上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物可制成适当的软膏、洗 剂或霜剂制剂形式,其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。 这里软膏即可使用的载体包括但不限于:矿物油、液体凡士林、白凡 士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水;洗剂或霜剂 可使用的载体包括但不限于:矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐 温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
当下肠道局部施用时,所述式I所示化合物、其几何异构体或其药 学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物可制成如上所述的直 肠栓剂制剂或适宜的灌肠制剂形式,另外也可使用局部透皮贴剂。
所述式I所示化合物、其几何异构体或其药学上可接受的盐和/或其 溶剂化物和/或其水合物还可以无菌注射制剂形式用药,包括无菌注射 水或油悬浮液,或无菌注射溶液。其中,可使用的载体和溶剂包括水, 林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外,灭菌的非挥发油也可用作溶剂 或悬浮介质,如单甘油酯或二甘油酯。
上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
本发明中,术语“治疗有效量”或“预防有效量”是指在合理的 医学判断范围内,足以治疗或预防患者疾病但足够低地避免严重副作 用(在合理的利益/风险比)的量。化合物的治疗或预防有效量将根据 所选择的具体化合物(例如考虑化合物的效力、有效性和半衰期)、 所选择的给药途径、所治疗或预防的疾病、所治疗或预防的疾病的严 重性、所治疗或预防的患者的年龄、大小、体重和身体疾病、所治疗 或预防的患者的医疗史、治疗或预防持续时间、并行疗法的性质、所 需的治疗或预防效果等因素发生变化,但仍可以由本领域技术人员常 规确定。
另外需要指出,所述式I所示化合物、其几何异构体或其药学上可 接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物针对不同患者的特定使用剂 量和使用方法决定于诸多因素,包括患者的年龄,体重,性别,自然 健康状况,营养状况,药物的活性强度,服用时间,代谢速率,病症 的严重程度以及诊治医师的主观判断。这里优选使用剂量介于 0.0001-1000mg/kg体重/天。
附图说明
图1示出硝唑尼特有效降低SARS-CoV-2感染的Vero E6细胞上病 毒核酸载量,其中(a)示出硝唑尼特在细胞感染SARS-CoV-2 48h后能 够抑制细胞上的病毒RNA载量,其纵坐标为样品中病毒RNA的拷贝数, 横坐标为药物浓度;(b)示出硝唑尼特在受试浓度下对受试细胞处理48h, 观察不到细胞毒性,其纵坐标为相对于阴性对照组(只有细胞,未加药物)的细胞活力百分比,横坐标为药物浓度。
具体实施方式
下面的实施例是本发明说明性优选实施方案,对本发明不构成任 何限制。
实施例1:硝唑尼特降低SARS-CoV-2感染的细胞病毒核酸载量实 验
(1)药物处理感染病毒的细胞
将Vero E6细胞(购自ATCC,货号1586)接种至24孔板,培养 24h;然后进行病毒感染,具体的,用2%细胞维持液(配方为:将FBS (购自Gibco公司,货号16000044)按照2%的体积比加入MEM(购 自Gibco公司,货号10370021),即为2%细胞维持液)将SARS-CoV-2(2019-nCoV)病毒(nCoV-2019BetaCoV/Wuhan/WIV04/2019株,由中 国科学院武汉病毒研究所提供)稀释成相应浓度,然后加入24孔板中使 每孔含有病毒量为100TCID50。再用2%细胞维持液将硝唑尼特(购自 Selleck Chemicals公司,货号no.S1627)分别稀释成相应浓度,加入到 对应的孔中,使药物最终浓度分别为100μM、33μM、11μM、3.7μM、 1.23μM、0.41μM、0.14μM,然后放入37℃、5%CO2孵箱继续培养48h, 细胞对照组只加不含有任何受试药物的2%细胞维持液。
(2)RNA提取
RNA提取试剂盒购自Qiagen公司,货号74106。下述RNA提取步 骤中所涉及的耗材(离心柱、无RNA酶的2ml收集管等)及试剂(RLT、 RW1、RPE、无RNA酶水等)均为试剂盒的组成部分。下述提取步骤 均为试剂盒说明书所推荐的步骤。
1)取受试培养板的上清液100μL,加入无核酸酶EP管中,然后每孔 加入350μLBuffer RLT,用移液枪吹吸混匀使其充分裂解后,离心取上 清液;
2)向1)中所得上清液加入等体积的70%乙醇,混匀;
3)将上述2)中所得混合液转入无RNA酶的离心柱中,12000rpm 离心15s,弃废液;
4)加入700μL Buffer RW1,12000rpm离心15s清洗离心柱,弃废液;
5)加入500μL Buffer RPE,12000rpm离心15s清洗离心柱,弃废液;
6)加入500μL Buffer RPE,12000rpm离心2min清洗离心柱,弃废液;
7)换新的无RNA酶的2ml收集管,12000rpm离心1min,干燥离 心柱,然后离心柱整体转移至步骤8)的1.5ml收集管中;
8)换上新的1.5ml收集管,放入步骤7)中干燥后的离心柱,并向离 心柱中加入30μl不含RNA酶的水,12000rpm离心2min,洗脱液即含 有相应的RNA,加入RNA酶抑制剂(购自NEB公司,货号M0314L), 用Nano Drop(购自Thermo scientific,型号Nano Drop One)检测各 RNA浓度。
(3)RNA反转录
实验采用TaKaRa公司生产的反转录试剂盒(PrimeScriptTMRT reagent Kit withgDNA Eraser,货号RR047Q)进行RNA反转录,步骤 如下。
①gDNA去除:收集各实验组RNA样品,分别取1μg进行反转录。 首先,向各实验组RNA中加入2μl 5×gDNA Eraser Buffer,用RNase Free水补足反应体系至10μl,充分混匀,42℃水浴2min去除样品中 可能存在的g DNA;
②逆转录:向①所得样品中加入适量的酶和引物Mix及反应缓冲液, 用RNaseFree水补足体积至20μl,37℃水浴反应15min,之后投入 85℃水中5sec,既可转录得到cDNA。
(4)Real-time PCR
采用荧光定量PCR检测原病毒液每毫升所含拷贝数。
采用TB Green Premix(Takara,Cat#RR820A)混好反应体系,在 StepOne PlusReal-time PCR仪(品牌:ABI)进行扩增反应和读数。计算 原病毒液每毫升所含拷贝数。步骤如下:
①首先建立标准品:将质粒pMT-RBD(质粒由中国科学院武汉病 毒研究所提供)稀释成5×108copies/μL,5×107copies/μL,5×106copies/μL, 5×105copies/μL,5×104copies/μL,5×103copies/μL,5×102copies/μL。取2 μL标准品或cDNA模板用于qPCR反应。;
②实验过程中所用引物序列如下(均为5’-3’方向表示):
RBD-qF:CAATGGTTTAACAGGCACAGG
RBD-qR:CTCAAGTGTCTGTGGATCACG
③反应程序如下:
预变性:95℃5分钟;
循环参数:95℃15秒,54℃15秒,72℃30秒,共40个循环。
(5)药物对细胞毒性测试
药物对细胞毒性的检测利用CCK-8试剂盒(Beoytime)测定。具体 步骤如下:
①96孔板中接种1×104个Vero E6(ATCC)细胞,37℃培养8小时。
②将药物用DMSO稀释到合适的母液浓度,再用含2%FBS(购自 Gibco公司,货号16000044)的MEM培养基(购自Gibco公司,货号 10370021)稀释到与药物处理同样的浓度,弃96孔板中原培养基,取100 μL含药物的MEM培养基加入到细胞中,每个浓度做三个复孔。设置阴 性对照(细胞孔中加DMSO和培养基,而不是药物)和空白对照(不含 细胞,加DMSO和培养基)。加药完毕,细胞37℃培养48小时。
③向待测孔中加入20μL CCK-8溶液(Beoytime),轻轻混匀,不要 产生气泡,37℃继续培养2小时。在酶标仪(购自Molecular Devices公 司,型号SpectraMax M5)上读取OD450,计算细胞活性:
细胞活性(%)=(A(药物处理组)-A(空白对照))/(A(阴性对照)-A(空白对照))×100%
其中A为酶标仪读数。
(6)实验结果
病毒增殖抑制实验的结果显示,受试化合物在100μM,33μM, 11.1μM以及3.7μM的浓度下,均能够有效抑制感染上清中SARS-CoV-2 病毒基因组的复制(表1)
表1.受试化合物(硝唑尼特)的体外抗病毒实验
细胞毒性结果显示,在所有受试浓度下,受试化合物硝唑尼特的处 理均未改变细胞活力,即受试化合物在所有浓度下对细胞均无毒性作用(表2和图1)。
表2.受试化合物(硝唑尼特)的细胞毒性实验
SEQUENCE LISTING
<110> 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院
<120> 硝唑尼特及其活性形式替唑尼特在治疗SARS-CoV-2感染中的应用
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<210> 1
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 1
caatggttta acaggcacag g 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 引物
<400> 2
ctcaagtgtc tgtggatcac g 21
Claims (22)
2.权利要求1所述的用途,其中所述SARS-CoV-2引起的疾病或感染为呼吸系统疾病。
3.权利要求1所述的用途,其中所述SARS-CoV-2引起的疾病或感染为单纯性感染、肺炎、急性呼吸道感染、严重急性呼吸道感染、低氧性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、脓毒症和/或脓毒性休克。
4.权利要求3所述的用途,其中所述单纯性感染为发热、咳嗽和/或咽痛。
6.权利要求5所述的用途,其中所述SARS-CoV-2引起的疾病或感染为呼吸系统疾病。
7.权利要求5所述的用途,其中所述SARS-CoV-2引起的疾病或感染为单纯性感染、肺炎、急性呼吸道感染、严重急性呼吸道感染、低氧性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、脓毒症和/或脓毒性休克。
8.权利要求7所述的用途,其中所述单纯性感染为发热、咳嗽和/或咽痛。
9.权利要求5所述的用途,其中所述药物组合物还包含药学上可接受的载体或辅料。
10.权利要求9所述的用途,其中所述药物组合物为固体制剂、注射剂、外用制剂、喷剂、液体制剂或复方制剂。
13.权利要求12所述的用途,其中所述的细胞为哺乳动物细胞。
15.权利要求14所述的用途,其中所述的药物组合物还包含药学上可接受的载体或辅料。
16.权利要求15所述的用途,其中所述药物组合物为固体制剂、注射剂、外用制剂、喷剂、液体制剂或复方制剂。
18.权利要求17所述的用途,其中所述的药物组合物还包含药学上可接受的载体或辅料。
19.权利要求18所述的用途,其中所述药物组合物为固体制剂、注射剂、外用制剂、喷剂、液体制剂或复方制剂。
20.权利要求17所述的用途,其中所述的细胞为哺乳动物细胞。
21.权利要求13或20所述的用途,其中所述哺乳动物为牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物。
22.权利要求21所述的用途,其中所述哺乳动物是人、猫、狗或猪。
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