CN111803483B - 苯甲酸酯类化合物在治疗SARS-CoV-2感染方面的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I所示苯甲酸酯类化合物、其几何异构体、其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物或其水合物，及含上述化合物的药物组合物，用于治疗SARS‑CoV‑2感染方面的用途，
Figure DDA0002586005400000011

Description

苯甲酸酯类化合物在治疗SARS-CoV-2感染方面的应用
技术领域
本发明涉及下面式I所示苯甲酸酯类化合物、其几何异构体、其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物或其水合物，及含上述化合物的药物组合物，用于治疗SARS-CoV-2感染方面的用途。
Figure BDA0002586005380000011
背景技术
式I所示苯甲酸酯类化合物，又名萘莫司他(Nafamostat)，化学名为6-脒基-2-萘基-4-胍基苯甲酸酯，最初是由日本Torii Pharma公司于1986年研发的药物，其适应症为：急性胰腺炎、弥漫性血管内凝血DIC、抗凝剂。
Figure BDA0002586005380000012
萘莫司他是一种快速作用的蛋白水解抑制剂，在血液透析中，通过竞争性抑制包括凝血酶在内的多种丝氨酸蛋白酶，防止纤维蛋白原蛋白水解为纤维蛋白。它改善急性胰腺炎，防止血液凝块形成在体外循环和体外有抗炎作用。萘莫司他在抗凝血酶活性引起的脑缺血损伤中具有神经保护作用。此外，萘莫司他还被报道具有多种药效学活性：在萘莫司他处理后的癌细胞中观察到抗增殖作用、抑制细胞粘附和侵袭以及增加失巢凋亡敏感性；萘莫司他能有效抑制干扰素-γ射线(IFN-γ)诱导的人肺癌细胞(HLC-1)中信使RNA(mRNA)和蛋白水平上PD-L1的上调；萘莫司他在致敏原性气道炎症中发挥治疗作用，不仅是因为它们在肥大细胞活化的早期具有抑制作用，还因为它们在致敏炎症的晚期具有免疫调节功能。在抗病毒方面，萘莫司他是被确定为MERS冠状病毒S蛋白的膜融合抑制剂，优于其他几种临床批准的丝氨酸蛋白酶抑制剂。萘莫司他也能在体外阻断MERS-CoV感染，体外实验显示其IC50为0.1μM，高于卡莫司他10倍。
2019新型冠状病毒(2019-nCoV)是以前从未在人类中发现的冠状病毒新毒株。2020年2月11日，国际病毒分类委员会(ICTV)宣布，2019新型冠状病毒(2019-nCoV)的正式分类名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndromecoronavirus 2，SARS-CoV-2)。同日，世界卫生组织(WHO)宣布，由这一病毒导致的疾病的正式名称为COVID-19。SARS-CoV-2感染的症状主要以肺炎为主，依据病情的轻重程度可分为单纯性感染、轻症肺炎、重症肺炎、急性呼吸窘迫综合症、脓毒症、脓毒症休克等。单纯性感染的患者可能有非特异性症状，例如发热、咳嗽、咽痛、鼻塞、乏力、头痛、肌肉疼痛或不适，老年人和免疫抑制者可能会出现非典型症状。轻症肺炎的患者主要以咳嗽、呼吸困难+呼吸急促为主。重症肺炎可见于青少年、成人或儿童，主要症状为呼吸频率增加，严重的呼吸衰竭或呼吸困难，中心型发绀、嗜睡、意识不清或惊厥、抽气等。急性呼吸窘迫综合症的肺部影像为双侧磨玻璃影，但不能完全由积液、大叶渗出或者肺不张或者肺部块影解释，以肺水肿为主要症状。脓毒症患者往往有致命的器官功能障碍，脓毒性休克是最为危重的患者，死亡可能性较高。
目前，针对SARS-CoV-2感染，临床上以支持治疗为主，无抗病毒药物可用。
发明内容
本发明目的是发现对SARS-CoV-2有抗病毒活性的化合物，从而发展为SARS-CoV-2感染的救治药物。本发明通过创造性的研究发现式I所示化合物具有抑制SARS-CoV-2复制方面的功能，在治疗SARS-CoV-2引起的疾病方面具有很好的潜在治疗效果。
本发明提供具有式I所示化合物、其几何异构体、其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物或其水合物:
Figure BDA0002586005380000031
根据本发明，本发明式I所示化合物的药学上可接受的盐包括其无机或有机酸盐，以及无机或有机碱盐，本发明涉及上述盐的所有形式。其中包括但不限于：钠盐、钾盐、钙盐、锂盐、葡甲胺盐、盐酸盐，氢澳酸盐，氢腆酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸氢盐，乙酸盐，丙酸盐，丁酸盐，草酸盐，三甲基乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，苦味酸盐，天冬氨酸盐，葡糖酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐等。
在某些实施例方案中，式I所示化合物的药学上可接受的盐为萘莫司他甲磺酸盐。
根据本发明，式I化合物可在细胞上抑制SARS-CoV-2病毒复制，减少细胞培养物中SARS-CoV-2病毒核酸载量。
本发明的发明人在经过大量创造性的发明研究后，发现了式I化合物在细胞内的新作用特点：式I化合物可以在微摩尔级浓度下降低SARS-CoV-2病毒感染的细胞病毒核酸载量水平。
本发明还涉及所述式I所示的化合物、其几何异构体、其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物在制备用于预防和/或治疗SARS-CoV-2引起的疾病或感染(包括但不限于呼吸系统疾病(例如单纯性感染如发热、咳嗽和咽痛等、肺炎、急性或严重急性呼吸道感染、低氧性呼吸衰竭及急性呼吸窘迫综合征、脓毒症和脓毒性休克等))的药物中的用途，
Figure BDA0002586005380000041
本发明还涉及所述式I所示化合物、其几何异构体、其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物在制备作为SARS-CoV-2抑制剂的药物中的用途。
本发明还涉及所述式I所示化合物、其几何异构体、其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物在制备用于抑制SARS-CoV-2在细胞(例如哺乳动物细胞)中复制或繁殖的药物中的用途。
本发明还涉及一种药物组合物，其包含所述的式I所示的化合物、其几何异构体、其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物，
优选地，所述的药物组合物还包含药学上可接受的载体或辅料，具体地，所述药物组合物为固体制剂、注射剂、外用制剂、喷剂、液体制剂、或复方制剂。
本发明还涉及所述包含所述的式I所示的化合物、其几何异构体、其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物的药物组合物或所述通式I所示的化合物、其几何异构体、其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物在制备用于预防和/或治疗呼吸系统但不限于呼吸系统疾病(单纯性感染如发热、咳嗽和咽痛等、肺炎、急性或严重急性呼吸道感染、低氧性呼吸衰竭及急性呼吸窘迫综合征、脓毒症和脓毒性休克等)的药物中的用途。
本发明还涉及所述药物组合物在制备用于预防和/或治疗SARS-CoV-2引起的疾病或感染(例如呼吸系统疾病(例如单纯性感染如发热、咳嗽和咽痛等、肺炎、急性或严重急性呼吸道感染、低氧性呼吸衰竭及急性呼吸窘迫综合征、脓毒症和脓毒性休克等))的药物中的用途。
本发明还涉及所述药物组合物在制备作为SARS-CoV-2抑制剂的药物中的用途。
本发明还涉及所述药物组合物在制备用于抑制SARS-CoV-2在细胞(例如哺乳动物细胞)中复制或繁殖的药物中的用途。
本发明还涉及一种在有需要的哺乳动物中预防和/或治疗疾病的方法或者在有需要的哺乳动物中抑制SARS-CoV-2复制或繁殖的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用预防和/或治疗有效量的所述包含所述的通式I所示的化合物、其几何异构体、其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物的药物组合物或所述的式I所示的化合物、其几何异构体、其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物，其中所述的疾病包括SARS-CoV-2引起的疾病或感染(例如严重急性呼吸道感染(SARI))。
在某些实施方案中，本发明所述的SARS-CoV-2引起的疾病或感染包括但不限于呼吸系统疾病(例如单纯性感染如发热、咳嗽和咽痛等、肺炎、急性或严重急性呼吸道感染、低氧性呼吸衰竭及急性呼吸窘迫综合征、脓毒症和脓毒性休克等)。
本发明还涉及所述式I所示的化合物、其几何异构体、其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物，其用于预防和/或治疗SARS-CoV-2引起的疾病或感染(包括但不限于呼吸系统疾病(例如单纯性感染如发热、咳嗽和咽痛等、肺炎、急性或严重急性呼吸道感染、低氧性呼吸衰竭及急性呼吸窘迫综合征、脓毒症和脓毒性休克等))。
本发明还涉及所述式I所示化合物、其几何异构体、其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物，其用作SARS-CoV-2抑制剂。
本发明还涉及所述式I所示化合物、其几何异构体、其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物，其用于抑制SARS-CoV-2在细胞(例如哺乳动物细胞)中复制或繁殖。
本发明还涉及所述药物组合物，其用于预防和/或治疗SARS-CoV-2引起的疾病或感染(包括但不限于呼吸系统疾病(例如单纯性感染如发热、咳嗽和咽痛等、肺炎、急性或严重急性呼吸道感染、低氧性呼吸衰竭及急性呼吸窘迫综合征、脓毒症和脓毒性休克等))。
本发明还涉及所述药物组合物，其用作SARS-CoV-2抑制剂。
本发明还涉及所述药物组合物，其用于抑制SARS-CoV-2在细胞(例如哺乳动物细胞)中复制或繁殖。
在某些实施方案中，本发明所述的SARS-CoV-2引起的疾病为COVID-19。
本发明中，所用术语“2019新型冠状病毒(2019-nCoV)”的正式分类名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)。
本发明中，所用术语“2019新型冠状病毒(2019-nCoV)引起的疾病”的正式名称为COVID-19。
在某些实施方案中，所述哺乳动物包括牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物，其中优选的哺乳动物为人、猫、狗或猪。
本发明所述药物组合物可以根据不同给药途径而制备成各种形式。
根据本发明，所述的药物组合物可以以下面的任意方式施用：口服、喷雾吸入、直肠用药、鼻腔用药、颊部用药、阴道用药、局部用药、非肠道用药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内和颅内注射或输入、或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内用药方式。
当口服用药时，所述式I所示化合物、其几何异构体或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂一般使用的载体包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬质酸镁。胶囊制剂一般使用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当直肠用药时，所述式I所示化合物、其几何异构体或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物一般可制成栓剂的形式，其通过将药物与一种适宜的非刺激性赋形剂混合而制得。该赋形剂在室温下呈现固体状态，而在直肠温度下熔化释出药物。该类赋形剂包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，所述式I所示化合物、其几何异构体或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物可根据不同的患面或器官制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下：
当眼部局部施用时，所述式I所示化合物、其几何异构体或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。此外对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时，所述式I所示化合物、其几何异构体或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。这里软膏即可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
当下肠道局部施用时，所述式I所示化合物、其几何异构体或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物可制成如上所述的直肠栓剂制剂或适宜的灌肠制剂形式，另外也可使用局部透皮贴剂。
所述式I所示化合物、其几何异构体或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液，或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
本发明中，术语“治疗有效量”或“预防有效量”是指在合理的医学判断范围内，足以治疗或预防患者疾病但足够低地避免严重副作用(在合理的利益/风险比)的量。化合物的预防或治疗有效量将根据所选择的具体化合物(例如考虑化合物的效力、有效性和半衰期)、所选择的给药途径、所预防或治疗的疾病、所预防或治疗的疾病的严重性、所预防或治疗的患者的年龄、大小、体重和身体疾病、所预防或治疗的患者的医疗史、预防或治疗持续时间、并行疗法的性质、所需的预防或治疗效果等因素发生变化，但仍可以由本领域技术人员常规确定。
另外需要指出，所述式I所示化合物、其几何异构体或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物针对不同患者的特定使用剂量和使用方法决定于诸多因素，包括患者的年龄，体重，性别，自然健康状况，营养状况，药物的活性强度，服用时间，代谢速率，病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。这里优选使用剂量介于0.0001-1000mg/kg体重/天。
附图说明
图1.萘莫司他有效降低SARS-CoV-2病毒感染的Vero E6细胞上病毒核酸载量，其中：(a)示出了萘莫司他在细胞感染SARS-CoV-2病毒48h后能够抑制细胞上的病毒RNA载量，纵坐标为样品中病毒RNA的拷贝数，横坐标为药物浓度；(b)示出了萘莫司他在受试浓度下对受试细胞处理48h，观察不到细胞毒性，纵坐标为相对于阴性对照组(只有细胞，未加药物)的细胞活力百分比，横坐标为药物浓度。
具体实施方式
下面的实施例是本发明说明性优选实施方案，对本发明不构成任何限制。
实施例1：式I所示化合物降低SARS-CoV-2病毒感染的细胞病毒核酸载量实验
(1)药物处理感染病毒的细胞
将Vero E6细胞(购自ATCC，货号1586)接种至24孔板，培养24h；然后进行病毒感染，具体的，用2％细胞维持液(配方为：将FBS(购自Gibco公司，货号16000044)按照2％的体积比加入MEM(购自Gibco公司，货号10370021)，即为2％细胞维持液)将SARS-CoV-2(2019-nCoV)病毒(nCoV-2019BetaCoV/Wuhan/WIV04/2019株，由中国科学院武汉病毒研究所提供)稀释成相应浓度，然后加入24孔板中使每孔含有病毒量为100TCID50，再用2％细胞维持液将萘莫司他(购自MedChemExpress公司，货号No.HY-B0190)分别稀释成相应浓度，加入到对应的孔中，使药物最终浓度分别为100μM、33μM、11μM、3.7μM、1.23μM、0.41μM、0.14μM，然后放入37℃、5％CO2孵箱继续培养48h，细胞对照组只加不含有任何受试药物的2％细胞维持液。
(2)RNA提取
RNA提取试剂盒购自Qiagen公司，货号74106。下述RNA提取步骤中所涉及的耗材(离心柱、无RNA酶的2ml收集管等)及试剂(RLT、RW1、RPE、无RNA酶水等)均为试剂盒的组成部分。下述提取步骤均为试剂盒说明书所推荐的步骤。
1)取受试培养板的上清液100μL，加入无核酸酶EP管中，然后每孔加入350μLBuffer RLT，用移液枪吹吸混匀使其充分裂解后，离心取上清液；
2)向1)中所得上清液加入等体积的70％乙醇，混匀；
3)将上述2)中所得混合液转入无RNA酶的离心柱中，12000rpm离心15s，弃废液；
4)加入700μL Buffer RW1，12000rpm离心15s清洗离心柱，弃废液；
5)加入500μL Buffer RPE，12000rpm离心15s清洗离心柱，弃废液；
6)加入500μL Buffer RPE，12000rpm离心2min清洗离心柱，弃废液；
7)换新的无RNA酶的2ml收集管，12000rpm离心1min，干燥离心柱，然后离心柱整体转移至步骤8)的1.5ml收集管中；
8)换上新的1.5ml收集管，放入步骤7)中干燥后的离心柱，并向离心柱中加入30μl不含RNA酶的水，12000rpm离心2min，洗脱液即含有相应的RNA，加入RNA酶抑制剂(购自NEB公司，货号M0314L)，用Nano Drop(购自Thermo scientific，型号Nano Drop One)检测各RNA浓度。
(3)RNA反转录
实验采用TaKaRa公司生产的反转录试剂盒(PrimeScriptTMRT reagent Kit withgDNA Eraser，货号RR047Q)进行RNA反转录，步骤如下。
①gDNA去除：收集各实验组RNA样品，分别取1μg进行反转录。首先，向各实验组RNA中加入2μl 5×gDNA Eraser Buffer，用RNase Free水补足反应体系至10μl，充分混匀，42℃水浴2min去除样品中可能存在的g DNA；
②逆转录：向①所得样品中加入适量的酶和引物Mix及反应缓冲液，用RNase Free水补足体积至20μl，37℃水浴反应15min，之后投入85℃水中5sec，既可转录得到cDNA。
(4)Real-time PCR
采用荧光定量PCR检测原病毒液每毫升所含拷贝数。
采用TB Green Premix(Takara，Cat#RR820A)混好反应体系，在StepOne PlusReal-time PCR仪(品牌：ABI)进行扩增反应和读数。计算原病毒液每毫升所含拷贝数。步骤如下：
①首先建立标准品：将质粒pMT-RBD(质粒由中国科学院武汉病毒研究所提供)稀释成5×108copies/μL,5×107copies/μL,5×106copies/μL,5×105copies/μL,5×104copies/μL,5×103copies/μL,5×102copies/μL。取2μL标准品或cDNA模板用于qPCR反应。
②实验过程中所用引物序列如下(均为5’-3’方向表示)：
RBD-qF:CAATGGTTTAACAGGCACAGG
RBD-qR:CTCAAGTGTCTGTGGATCACG
③反应程序如下：
预变性：95℃5分钟；
循环参数：95℃15秒，54℃15秒，72℃30秒，共40个循环。
(5)药物对细胞毒性测试
药物对细胞毒性的检测利用CCK-8试剂盒(Beoytime)测定。具体步骤如下：
①96孔板中接种1×104个Vero-E6(ATCC)细胞，37℃培养8小时。
②将药物用DMSO稀释到合适的母液浓度，再用含2％FBS(购自Gibco公司，货号16000044)的MEM培养基(购自Gibco公司，货号10370021)稀释到与药物处理同样的浓度，弃96孔板中原培养基，取100μL含药物的MEM培养基加入到细胞中，每个浓度做三个复孔。注意设置阴性对照(细胞孔中加DMSO和培养基，而不加药物)和空白对照(不含细胞，加DMSO和培养基)。加药完毕，细胞37℃培养48小时。
③向待测孔中加入20μL CCK-8溶液(Beoytime)，轻轻混匀，不要产生气泡，37℃继续培养2小时。在酶标仪(购自Molecular Devices公司，型号SpectraMax M5)上读取OD450，计算细胞活性：
细胞活性(％)＝(A(药物处理组)-A(空白对照))/(A(阴性对照)-A(空白对照))×100％
其中A为酶标仪读数。
(6)实验结果
病毒增殖抑制实验的结果显示，受试化合物在100μM，33μM，11.1μM以及3.7μM的浓度下，均能够有效抑制感染上清中SARS-CoV-2病毒基因组的复制(表1和图1)
表1.受试化合物(萘莫司他)的抗病毒实验
Figure BDA0002586005380000121
细胞毒性结果显示，在所有受试浓度下，受试化合物萘莫司他的处理均未改变细胞活力，即受试化合物在所有浓度下对细胞均无毒性作用(表2和图1)。
表2.受试化合物(萘莫司他)的细胞毒性实验
Figure BDA0002586005380000122
SEQUENCE LISTING
<110> 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院
<120> 苯甲酸酯类化合物在治疗SARS-CoV-2感染方面的应用
<130> IDC200205
<150> CN202010073050.8
<151> 2020-01-21
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 引物
<400> 1
caatggttta acaggcacag g 21
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 引物
<400> 2
ctcaagtgtc tgtggatcac g 21

Claims (23)

1.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗SARS-CoV-2引起的疾病或感染的药物中的用途，
Figure FDA0002946843970000011
2.权利要求1所述的用途，其中所述SARS-CoV-2引起的疾病或感染为呼吸系统疾病。
3.权利要求1所述的用途，其中所述SARS-CoV-2引起的疾病或感染为单纯性感染、肺炎、急性呼吸道感染、严重急性呼吸道感染、低氧性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、脓毒症和/或脓毒性休克。
4.权利要求3所述的用途，其中所述单纯性感染为发热、咳嗽和/或咽痛。
5.药物组合物在制备用于预防和/或治疗SARS-CoV-2引起的疾病或感染的药物中的用途，其中所述药物组合物包含式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002946843970000012
6.权利要求5所述的用途，其中所述SARS-CoV-2引起的疾病或感染为呼吸系统疾病。
7.权利要求5所述的用途，其中所述SARS-CoV-2引起的疾病或感染为单纯性感染、肺炎、急性呼吸道感染、严重急性呼吸道感染、低氧性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、脓毒症和/或脓毒性休克。
8.权利要求7所述的用途，其中所述单纯性感染为发热、咳嗽和/或咽痛。
9.权利要求5所述的用途，其中所述的药物组合物还包含药学上可接受的载体或辅料。
10.权利要求9所述的用途，其中所述药物组合物为固体制剂、注射剂、外用制剂、喷剂、液体制剂或复方制剂。
11.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备作为SARS-CoV-2抑制剂的药物中的用途，
Figure FDA0002946843970000021
12.药物组合物在制备作为SARS-CoV-2抑制剂的药物中的用途，
Figure FDA0002946843970000022
其中所述药物组合物包含式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐。
13.权利要求12所述的用途，其中所述的药物组合物还包含药学上可接受的载体或辅料。
14.权利要求12所述的用途，其中所述药物组合物为固体制剂、注射剂、外用制剂、喷剂、液体制剂或复方制剂。
15.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制SARS-CoV-2在细胞中复制或繁殖的药物中的用途，
Figure FDA0002946843970000031
16.权利要求15所述的用途，其中所述的细胞为哺乳动物细胞。
17.药物组合物在制备用于抑制SARS-CoV-2在细胞中复制或繁殖的药物中的用途，
Figure FDA0002946843970000032
其中所述药物组合物包含式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐。
18.权利要求17所述的用途，其中所述的药物组合物还包含药学上可接受的载体或辅料。
19.权利要求18所述的用途，其中所述药物组合物为固体制剂、注射剂、外用制剂、喷剂、液体制剂或复方制剂。
20.权利要求17所述的用途，其中所述的细胞为哺乳动物细胞。
21.权利要求1至20任一项所述的用途，其中式I所示化合物的药学上可接受的盐为该化合物的无机或有机酸盐。
22.权利要求21所述的用途，其中式I所示化合物的药学上可接受的盐为该化合物的盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、草酸盐、三甲基乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苦味酸盐、天冬氨酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或双羟萘酸盐。
23.权利要求22所述的用途，其中式I所示化合物的药学上可接受的盐为该化合物的甲磺酸盐。
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