CN105412060B - 一种甲磺酸萘莫司他组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物领域，具体涉及了一种可注射的甲磺酸萘莫司他药物组合物及其制备方法，该组合物含有活性成分甲磺酸萘莫司他、稳定剂、注射用水及其他药学上可接受的赋形剂，其中稳定剂由pH值调节剂与氨基酸二者混合组成。发明人通过大量的试验研究，发现在配方中同时使用氨基酸和pH调节剂能有效提高药物的稳定性，在此基础上本发明人员开发了甲磺酸萘莫司他组合物新的制剂配方及配比，并通过严格控制加料顺序，进一步将药液的pH值稳定在2~4的范围内，获得了具有高稳定性的甲磺酸萘莫司他组合物，更利于临床应用。

Description

一种甲磺酸萘莫司他组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种可注射用的甲磺酸萘莫司他组合物及其制备方法。
背景技术
甲磺酸萘莫司他化学名为4-胍基苯甲酸-6-脒基-2-萘酯-二甲磺酸盐，结构式为：C19H17N5O22CH4O3S，分子量为539.58，结构式如下：
甲磺酸萘莫司他为合成的蛋白酶抑制剂，对胰蛋白酶、血纤维蛋白酶、纤维蛋白酶、激肽释放酶（血管舒缓素）及补体系统经典途径的C1r、C1S等胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶有很强的选择性抑制作用，对磷酯酶A2也有抑制作用，体外对与a2-巨球蛋白结合的胰蛋白酶也有抑制作用，还可抑制由胰腺炎引起的胰酶活性上升以及进入血中的酶活性，对胰蛋白酶、肠激酶及内毒素经胰管逆行注入引起的各实验性胰腺炎，均可降低其死亡率，同时还可以改善激肽释放酶激活引起的激肽原总量减少。用于急性胰腺炎、慢性胰腺炎急性恶化，胰管造影后的急性胰腺炎、外伤性胰腺炎、手术后急性胰腺炎等症状的改善。
急性胰腺炎(AP)是常见的腹部病症之一，多见于青壮年，其发病死亡率高，占30~50％。AP的病因学、发病机理和临床防治研究中尚存在许多问题未解决，目前认为AP对胰蛋白酶在病变局部无限地活化导致胰腺组织自身消化使病情恶化的重要因素。患者胰液中即使少量的蛋白酶—经被激活就成为消化作用最强的酶，同时它起着始动各种酶活化级联作用，使多种胰消化酶同时被激活相互协同对胰腺进行强大的自身消化。目前临床常用的胰酶抑制剂有加贝酯、乌司他丁等。甲磺酸萘莫司他作为第三代合成的蛋白酶抑制剂，其抗凝作用比蛋白酶抑制剂甲磺酸加贝酯强100 ～ 150 倍，抗纤溶作用强200 倍。因而，甲磺酸萘莫司他比其它酶抑制剂如加贝酯、亮肽素、抑肽酶及乌司他丁都更有价值。
甲磺酸萘莫司他是白色疏松块状物，在水中易溶，但因其为酯类结构，在热水中、碱性介质及强酸性条件下不稳定，易降解产生杂质，这一性质限制了它广泛的应用。日本鸟居药业株式会社首先开发其冻干粉针剂，并与1986年在日本上市，专利（CN200610161308.X）公开了一种甲磺酸萘莫司他冻干粉针剂的制备方法，选用枸橼酸盐缓冲液作为pH调节剂，枸橼酸盐具有一定的潮解性，不利于药物的稳定保存。专利（CN:201110404953.0）公开了一种含有金属盐离子的甲磺酸萘莫司他组合物，其用药安全性存在一定的风险。专利（CN：201210101793.7）公开了一种甲磺酸萘莫司他冻干粉针剂，但该发明未对药物的稳定性进行验证。本发明技术人员通过大量的试验研究，获得了新的甲磺酸萘莫司他制剂配方，使得该药物在使用过程中更加稳定，同时简化了生产工艺，更利于工业化生产。
发明内容
本发明公开了一种可注射用的甲磺酸萘莫司他组合物，该组合物的活性成分是甲磺酸萘莫司他、还含有稳定剂、注射用水及其他药学上可接受的赋形剂，其中稳定剂是由氨基酸与pH值调节剂二者混合组成。
其中该组合物除含有甲磺酸萘莫司他、氨基酸、pH调节剂及注射用水还可含有抗氧化剂、表面活性剂及其他药学上可接受的赋形剂，其中氨基酸与pH调节剂的重量比为1:1～1:10，优选氨基酸与pH调节剂的重量比为1:4～1:8。
其中溶液pH值的范围是2～4，优选2.8～3.5。
甲磺酸萘莫司他为酯类结构，在碱性或者强酸性溶液中易发生降解反应，只有在弱碱性条件下才能够稳定存在。发明人通过大量试验研究发现，甲磺酸萘莫司他在pH 2～4的范围内最为稳定，结果见表1：
表1 不同pH值下甲磺酸萘莫司他的有关物质（%）
pH值 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0
有关物质（%） 0.018 0.019 0.020 0.028 0.043 1.2 2.0
通过对pH值调节剂的大量筛选，pH值调节剂可选自琥珀酸、琥珀酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、醋酸-锂盐缓冲溶液、甲酸钠中的一种或几种，其中优选琥珀酸。
其中氨基酸可选自脯氨酸、甘氨酸、谷氨酸、精氨酸、L-丝氨酸、β-丙氨酸、赖氨酸中的一种或几种，优选甘氨酸。
赋形剂可选自甘露醇、葡萄糖、氯化钠、β-环糊精中的一种或几种，优选甘露醇，其中甲磺酸萘莫司他与赋形剂的重量比为1：1～1:10，优选1:1~1:5。
本发明的可注射用的甲磺酸萘莫司他组合物中含有甲磺酸萘莫司他10mg或50mg，甲磺酸萘莫司他的酯类结构，在含水状态时容易发生降解，因此，该组合物含水量不宜过高，否则在贮藏过程中会产生降解杂质，本发明的甲磺酸萘莫司他组合物的含水量不超过2.0%，最好控制在1.5%。
本发明的可注射用甲磺酸萘莫司他组合物的制备方法：
称取赋形剂、氨基酸、pH调节剂至容器中，加注射用水，搅拌溶解至溶液澄清得空白溶液，测定溶液pH值，pH值的范围在2～4，再将处方量原料药在搅拌下加入到空白溶液中溶解得药液，除菌过滤、灌装、冷冻干燥。
在制备过程中发现，温度对水解反应速度的影响很大，为尽可能减少药物在配制过程中的降解，我们对配制温度进行了研究，结果见表2。
表2 溶液温度的影响
由以上结果可知：药液在40℃及60℃条件下降解迅速，而在25℃和4℃条件下差别不大，8小时总杂质仅相差0.1%，25℃和40℃条件下8小时总杂质相差不到1%，因此配制药液时水溶液的温度不超过40℃，最好在30℃～4℃条件下配制。
在配制溶液的过程中，不同的溶解顺序对溶液的pH值和药物的稳定性也具有很大的影响，结果如表3。
溶解方式1：先将处方量的甘露醇，琥珀酸放入配制容器，加注射用水配制成空白溶液，再将处方量甲磺酸萘莫司他溶解于空白溶液中得到浓度为25mg/ml药液。
溶解方式2：将处方量的甘露醇，琥珀酸及甲磺酸萘莫司他同时放入配制容器，加入注射用水搅拌溶解得到浓度为25mg/ml药液。
表3不同溶解顺序的对比结果
由以上结果可知：溶解方式2制得药液的有关物质略高，考虑到将来放大至生产规模投料量较大时，辅料需要更长时间溶解，在这段时间内可能由于溶液的pH值较高导致原料药的降解，所以选择溶解方式1—先将两种辅料溶解形成空白溶液再溶解原料药。
本发明的甲磺酸萘莫司他药物组合物配制药液时，将赋形剂和缓冲液配制成空白溶液，在将原料药溶解在空白溶液中，以此获得具有稳定pH值的溶液，通过严格控制加料顺序，以防止主药的降解，是本发明的独特创新。
优选的制备方法：
1.称量：称取处方量甲磺酸萘莫司他、赋形剂、pH调节剂、氨基酸；
2.辅料溶液配制：将赋形剂、pH调节剂、氨基酸溶解于处方量注射用水（降至室温）得到辅料溶液；
3.pH值的调节： pH值范围在2～4；
4.药液配制：将处方量甲磺酸萘莫司他溶于上述辅料溶液得到药液；
5.除菌过滤：将上述药液通过PVDF滤膜过滤；
6.灌装：将上述经过过滤的药液灌装进入10ml中性硼硅管制注射剂瓶，灌装量1ml（10mg）和2ml（50mg）；
7.冻干：将灌装后的药液装入冻干机进行冻干；
8.轧盖：将经过冻干得到的产品进行压塞及轧盖。
其中预冻干温度是-60℃~-20℃，主干燥温度为-10℃~10℃，二次干燥温度为30℃~70℃。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照厂商所建议的条件。
比较例1 按照CN200610161308.X提供的方法制备
处方组成：
甲磺酸萘莫司他 10g
甘露醇 10g
枸橼酸盐溶液 适量
加注射用水至 2L
制成 1000瓶
制备过程：
配制溶液：即将活性成分甲磺酸萘莫司他加注射用水（25~30℃）溶解，浓度为10mg/ml，加入10g甘露醇搅拌使溶解，再加注射用水至规定体积2L，使甲磺酸萘莫司他含量为5 mg/ml，甘露醇含量为5 mg/ml。
调节pH值：加枸橼酸盐缓冲液适量调节pH值至3.0~5.0范围内。
除热原：在上述药液中以重量/体积百分比的方式加入0.01%~0.1%注射用活性炭，在常温（40℃以下）搅拌吸附15min，用0.45µm微孔滤膜过滤出去活性炭，收集滤液。
除菌：将上述滤液按无菌操作法用除菌滤器进行正压除菌滤过，压力在0.1Mpa以下，用0.22µm微孔滤膜，滤前应先进行起泡点试验，滤液送样进行热原和半成品含量检查，然后分装。
灌装：在100级洁净度超净工作间进行灌装。
冻干：在低温真空下进行冷冻干燥。
封口：管制西林瓶分批从冻干箱中取出，加铝塑复合盖封口。
比较例2 按照CN201210101793.7提供的方法制备
处方组成：
甲磺酸萘莫司他 10g
甘露醇 10g
枸橼酸缓冲溶液 适量
加注射用水至 2L
制成 1000瓶
制备过程：
配制药液：称取处方量甲磺酸萘莫司他原料药加注射用水溶解，加处方量甘露醇搅拌使其溶解后，加注射用水至规定量；
调pH 值：加枸橼酸酸缓冲液适量，调节药液pH 值3.0~4.5. ；
除热原：在上述药液中加入总体积0.02％的注射用活性炭在40℃下搅拌20min，
微孔滤膜过滤脱炭；收集滤液；
除菌：将上述溶液用除菌滤器进行正压除菌过滤，胶塞等采用湿热灭菌，配料罐、
储液罐、注射用水罐、冻干机等设备及管道采用在线灭菌；
灌装：将上述滤液进行含量测定后进行无菌灌装；
冻干：预冻阶段：-45℃ 保持2-10h
升华干燥：20℃ /h 升温至-15℃ 保持10-20h
再干燥：20℃ /h 升温至0℃ 保持3-10h
最后以20℃ /h 升温至板温与制品温度一致时取出轧盖、包装。
比较例3 10mg
处方组成：
甲磺酸萘莫司他 10g
甘露醇 10g
琥珀酸 1g
加注射用水至 1L
制成 1000瓶
制备过程：
1.称量：称取处方磺酸萘莫司他、甘露醇、琥珀酸；
2.辅料溶液配制：将10g甘露醇及1.0g琥珀酸溶解于1.0L注射用水（降至室温）得到辅料溶液；
3.pH值的调节： pH值范围在2.8～3.5；
4.药液配制：将10g甲磺酸萘莫司他溶于上述辅料溶液得到药液；
5.除菌过滤：将上述药液通过PVDF滤膜过滤；
6.灌装：将上述经过过滤的药液灌装进入10ml中性硼硅管制注射剂瓶，灌装量1ml（10mg）；
7.冻干：将灌装后的药液装入冻干机进行冻干；
8.轧盖：将经过冻干得到的产品进行压塞及轧盖。
实施例1 规格：10mg
处方：
甲磺酸萘莫司他 10g
甘露醇 10g
琥珀酸 1.0g
甘氨酸 0.2g
加注射用水至 1.0L
制成 1000瓶
制备过程：
1.称量：称取处方磺酸萘莫司他、甘露醇、琥珀酸、氨基酸；
2.辅料溶液配制：将10g甘露醇、1.0g琥珀酸、0.1g甘氨酸溶解于1.0L注射用水（降至室温）得到辅料溶液；
3.pH值的调节： pH值范围在2.8～3.5；
4.药液配制：将10g甲磺酸萘莫司他溶于上述辅料溶液得到药液；
5.除菌过滤：将上述药液通过PVDF滤膜过滤；
6.灌装：将上述经过过滤的药液灌装进入10ml中性硼硅管制注射剂瓶，灌装量1ml（10mg）；
7.冻干：将灌装后的药液装入冻干机进行冻干；
8.轧盖：将经过冻干得到的产品进行压塞及轧盖。
实施例2 规格：10mg
处方：
甲磺酸萘莫司他 10g
甘露醇 20g
琥珀酸 1.0g
甘氨酸 0.2
加注射用水至 1.0L
制成 1000瓶
制备过程：
1.称量：称取处方磺酸萘莫司他、甘露醇、琥珀酸、氨基酸；
2.辅料溶液配制：将20g甘露醇、1.0g琥珀酸、0.2g甘氨酸溶解于1.0L注射用水（降至室温）得到辅料溶液；
3.pH值的调节： pH值范围在2.8～3.5；
4.药液配制：将10g甲磺酸萘莫司他溶于上述辅料溶液得到药液；
5.除菌过滤：将上述药液通过PVDF滤膜过滤；
6.灌装：将上述经过过滤的药液灌装进入10ml中性硼硅管制注射剂瓶，灌装量1ml（10mg）；
7.冻干：将灌装后的药液装入冻干机进行冻干；
8.轧盖：将经过冻干得到的产品进行压塞及轧盖。
实施例3 规格：10mg
处方：
甲磺酸萘莫司他 10g
甘露醇 50g
琥珀酸 0.8g
甘氨酸 0.1
加注射用水至 1.0L
制成 1000瓶
制备过程：
1.称量：称取处方磺酸萘莫司他、甘露醇、琥珀酸、甘氨酸；
2.辅料溶液配制：将50g甘露醇、0.8g琥珀酸、0.1g甘氨酸溶解于1.0L注射用水（降至室温）得到辅料溶液；
3.pH值的调节： pH值范围在2.8～3.5；
4.药液配制：将10g甲磺酸萘莫司他溶于上述辅料溶液得到药液；
5.除菌过滤：将上述药液通过PVDF滤膜过滤；
6.灌装：将上述经过过滤的药液灌装进入10ml中性硼硅管制注射剂瓶，灌装量1ml（10mg）；
7.冻干：将灌装后的药液装入冻干机进行冻干；
8.轧盖：将经过冻干得到的产品进行压塞及轧盖。
实施例4 规格：10mg
处方：
甲磺酸萘莫司他 10g
甘露醇 20g
琥珀酸 1.0g
甘氨酸 0.1g
加注射用水至 1.0L
制成 1000瓶
制备过程：
1.称量：称取处方磺酸萘莫司他、甘露醇、琥珀酸、甘氨酸；
2.辅料溶液配制：将20g甘露醇、1.0g琥珀酸0.1g甘氨酸溶解于2.0L注射用水（降至室温）得到辅料溶液；
3.pH值的调节：pH值范围在2.8～3.5；
4.药液配制：将10g甲磺酸萘莫司他溶于上述辅料溶液得到药液；
5.除菌过滤：将上述药液通过PVDF滤膜过滤；
6.灌装：将上述经过过滤的药液灌装进入10ml中性硼硅管制注射剂瓶，灌装量2ml（50mg）；
7.冻干：将灌装后的药液装入冻干机进行冻干；
8.轧盖：将经过冻干得到的产品进行压塞及轧盖。
实施例5 规格：50mg
处方：
甲磺酸萘莫司他 10g
甘露醇 100g
琥珀酸 1.0g
甘氨酸 1.0g
加注射用水至 1.0L
制成 1000瓶
制备过程：
1.称量：称取处方磺酸萘莫司他、甘露醇、琥珀酸、氨基酸；
2.辅料溶液配制：将100g甘露醇、1.0g琥珀酸、1.0g甘氨酸溶解于1.0L注射用水（降至室温）得到辅料溶液；
3.pH值的调节： pH值范围在2.8～3.5；
4.药液配制：将10g甲磺酸萘莫司他溶于上述辅料溶液得到药液；
5.除菌过滤：将上述药液通过PVDF滤膜过滤；
6.灌装：将上述经过过滤的药液灌装进入10ml中性硼硅管制注射剂瓶，灌装量1ml（10mg）；
7.冻干：将灌装后的药液装入冻干机进行冻干；
8.轧盖：将经过冻干得到的产品进行压塞及轧盖。
实施例6 规格：50mg
处方：
甲磺酸萘莫司他 50g
甘露醇 100g
琥珀酸 5.0g
甘氨酸 1g
加注射用水至 2.0L
制成 1000瓶
制备过程：
1.称量：称取处方磺酸萘莫司他、甘露醇、琥珀酸、氨基酸；
2.辅料溶液配制：将100g甘露醇、5.0g琥珀酸、1g甘氨酸溶解于1.0L注射用水（降至室温）得到辅料溶液；
3.pH值的调节： pH值范围在2.8～3.5；
4.药液配制：将50g甲磺酸萘莫司他溶于上述辅料溶液得到药液；
5.除菌过滤：将上述药液通过PVDF滤膜过滤；
6.灌装：将上述经过过滤的药液灌装进入10ml中性硼硅管制注射剂瓶，灌装量1ml（10mg）；
7.冻干：将灌装后的药液装入冻干机进行冻干；
8.轧盖：将经过冻干得到的产品进行压塞及轧盖。
实施例7 规格：50mg
处方：
甲磺酸萘莫司他 50g
甘露醇 100g
琥珀酸 5.0g
甘氨酸 0.6g
加注射用水至 2.0L
制成 1000瓶
制备过程：
1.称量：称取处方磺酸萘莫司他、甘露醇、琥珀酸、氨基酸；
2.辅料溶液配制：将100g甘露醇、5.0g琥珀酸、0.6g甘氨酸溶解于1.0L注射用水（降至室温）得到辅料溶液；
3.pH值的调节： pH值范围在2.8～3.5；
4.药液配制：将50g甲磺酸萘莫司他溶于上述辅料溶液得到药液；
5.除菌过滤：将上述药液通过PVDF滤膜过滤；
6.灌装：将上述经过过滤的药液灌装进入10ml中性硼硅管制注射剂瓶，灌装量1ml（10mg）；
7.冻干：将灌装后的药液装入冻干机进行冻干；
轧盖：品进行压塞及轧盖。
实施例8 稳定性试验研究
参照药物稳定性指导原则（中国药典2010年版二部附录 C），结合本品的特点，对实施例1 ～ 7和比较例1 ～ 3 中制得组合物分别进行长期稳定性试验(30℃±2℃；RH65±5% )，考察制剂的稳定性，结果如表5 所示。将样品置于30℃±2℃；RH65±5%中连续放置0、3、6、9、12 月取样，HPLC 法测定制剂中主药的降解百分比，结果如表1 所示。
表1 比较例1~3和实施例1~7制备的甲磺酸萘莫司他组合物
长期稳定性试验结果
时间（月） 比较例1 比较例2 比较例3 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 实施例7
0 0.052 0.045 0.035 0.016 0.017 0.02 0.024 0.031 0.019 0.020
3 0.060 0.064 0.039 0.026 0.022 0.029 0.028 0.035 0.023 0.024
6 0.069 0.071 0.058 0.032 0.030 0.038 0.034 0.041 0.029 0.031
9 0.086 0.089 0.064 0.036 0.031 0.045 0.041 0.052 0.035 0.039
12 0.11 0.15 0.086 0.046 0.039 0.056 0.052 0.065 0.039 0.045
试验结果显示，实施例1-7的组合物产品质量稳定，而比较例所得的产品杂质经过12个月的稳定性试验超过了1%，本发明的可注射甲磺酸萘莫司他组合物剂型稳定，便于临床应用。
实施例9 热原性试验检测
由于本品能阻止细菌内毒素和鲎试剂发生凝集反应，对内毒素测定造成干扰，无法进行细菌内毒素检查，因此通过热原控制本品的质量。
参照（中国药典2010版二部附录Ⅺ D）热原检查法，取实施例1-7及比较例1-3中所制备的样品，加5%葡萄糖注射液配制成每1ml含甲磺酸萘莫司他1mg的溶液，剂量以家兔每1kg静脉注射1ml，依法检查。
将实施例1-7及比较例1-3共分为10组，每个实施例适用于3只家兔。取适用的家兔3只，测定其正常体温后15分钟以内，自耳静脉缓缓注入用5%葡萄糖注射液配制成每1ml含甲磺酸萘莫司他1mg的溶液，剂量以家兔每1kg静脉注射1ml计算，并温热至约38℃的供试品溶液，然后每隔30分钟测量其体温1次，共测6次，以6次体温中最高的一次减去正常体温，即为该兔体温的升高温度。如3只家兔中有1只体温升高0.6℃或高于0.6℃，或3只家兔体温升高的总和达1.3℃或高于1.3℃，应另取5只同法复试。
结果判定：
在初试的3只家兔中，体温升高均低于0.6℃，并且3只家兔体温升高总和低于1.3℃；或在复试的5只家兔中，体温升高0.6℃或高于0.6℃的家兔不超过1只，并且初试、复试合并8只家兔的体温升高总和为3.5℃或低于3.5℃，均判定样品的热原检查符合规定。
在初试的3只家兔中，体温升高0.6℃或高于0.6℃的家兔超过1只；或在复试的5只家兔中，体温升高0.6℃或高于0.6℃的家兔超过1只，或在初试、复试合并8只家兔的体温升高总和超过3.5℃，均判定供试品的热原检查不符合规定。
出试实验结果显示，实施例1-7中的家兔体温升高均低于0.6℃，并且3只家兔体温升高总和低于1.3℃，该结果表明本发明所制备的制剂的热原检查符合规定。而在比较例中，比较例1与2中均出现一只家兔提温高于0.6℃，比较例3中三只家兔的的体温总和高于1.3℃，该对比较例1-3进行复试试验，结果显示也不符合规定，因此比较例中1-3中所制备的样品的热原检查不符合规定。以上结果显示本发明所制备的制剂稳定性与安全性明显高于比较例所制备的制剂。

Claims (13)

1.一种甲磺酸萘莫司他的组合物，其特征在于，该组合物活性成分是甲磺酸萘莫司他，还含有稳定剂、注射用水及其他药学上可接受的赋形剂，其中稳定剂由氨基酸与pH调节剂二者混合组成；
其中氨基酸与pH调节剂的重量比为1:1-1:10；
其中氨基酸为甘氨酸；
其中pH调节剂为琥珀酸。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，组合物含有甲磺酸萘莫司他、氨基酸、pH调节剂、注射用水、抗氧化剂、表面活性剂及其他药学上可接受的赋形剂。
3.权利要求1或2所述的组合物，其特征在于其中氨基酸与pH调节剂的重量比为1:4-1:8。
4.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，溶液pH值的范围是2～4。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于溶液的pH范围是2.8～3.5。
6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，其中赋形剂选自甘露醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、氯化钠、β-环糊精中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于所述的赋形剂为甘露醇。
8.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于甲磺酸萘莫司他与其他药学上可接受的赋形剂的重量比为1:1～1:10。
9.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于甲磺酸萘莫司他与其他药学上可接受的赋形剂的重量比为1:1～1:5。
10.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于组合物的制备方法如下：
1 )称量：称取处方量甲磺酸萘莫司他、赋形剂、pH调节剂、氨基酸；
2 )辅料溶液配制：将赋形剂、氨基酸及pH调节剂溶解于处方量注射用水得到辅料溶液；
3 )pH值的调节： pH值范围在2～4；
4 )药液配制：将处方量甲磺酸萘莫司他溶于上述辅料溶液得到药液；
5 )除菌过滤：将上述药液通过PVDF滤膜过滤；
6 )灌装：将上述经过过滤的药液灌装进入10ml中性硼硅管制注射剂瓶，灌装量以甲磺酸萘莫司他量计为10mg或者50mg；
7 )冻干：将灌装后的药液装入冻干机进行冻干；
8 )轧盖：将经过冻干得到的产品进行压塞及轧盖。
11.根据权利要求10所述的组合物，其特征在于注射用水的温度不超过40℃。
12.根据权利要求10所述的组合物，其特征在于注射用水的温度为4℃～30℃。
13.根据权利要求10所述的组合物，其特征在于预冻干温度是-60℃~-20℃，主干燥温度为-10℃~10℃，二次干燥温度为30℃~70℃。
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