JP2003171273A - 安定な液状製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】メシル酸ナファモスタットおよびメシル酸ガベ
キサートを含有する安定な液状製剤を提供する。 【構成】メシル酸ナファモスタットまたはメシル酸ガベ
キサートをアミノ酸とともに、非水溶剤に溶解してなる
液状製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、膵炎治療剤等とし
て用いられているメシル酸ナファモスタットまたはメシ
ル酸ガベキサートを有効成分として含有する液剤に関す
る。さらに詳しくは、メシル酸ナファモスタットまたは
メシル酸ガベキサートをアミノ酸とともに非水溶剤に溶
解してなる、安定化された液製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明の有効成分であるメシル酸ナファ
モスタットおよびメシル酸ガベキサートは、ともに注射
剤として膵炎等の治療に用いられているが、水中で加水
分解されやすいことが知られている。このため、これら
の医薬品は従来より凍結乾燥製剤として供給され、用
時、溶解液に溶かして患者に投与されており、安定な液
状製剤が求められていたものである。

【０００３】そこで、これらの医薬品を液剤として供給
するべく、「抗膵炎用薬物をエタノールとプロピレング
リコール及び／又はポリエチレングリコールの混合液に
溶解する注射剤」（特開平5-246891号公報）、「プロピ
レングリコール及び酸を含む混合液中に主剤としてメシ
ル酸ナファモスタットを溶解した液剤」（特開2001-106
629号公報）、「抗膵炎用薬物をエタノールとプロピレ
ングリコール及び／又はポリエチレングリコールの混合
液に溶解する液剤」（特開2001-163776号公報）ような
研究が行われてきている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上述し
た液剤では安定性の面で満足できるものではなく、より
安定な液状製剤が求められている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本件発明者は、より安定
な液状製剤を開発すべく鋭意研究した結果、メシル酸ナ
ファモスタットまたはメシル酸ガベキサートを含有する
液状製剤において、非水溶剤に溶解するとともにアミノ
酸を共存させることによって、意外にも分解・沈殿が抑
制され、安定化された液状製剤を得られることを知見し
たものである。すなわち、 （１）メシル酸ナファモスタットまたはメシル酸ガベキ
サートを含有する液状製剤において、非水溶剤に溶解す
るとともにアミノ酸を共存させることを特徴とする安定
化された液状製剤。 （２）アミノ酸として、グリシンおよび／またはその塩
を用いることを特徴とする（１）項に記載の液状製剤。 （３）アミノ酸として、グルタミン酸および／またはそ
の塩を用いることを特徴とする（１）項に記載の液状製
剤。 （４）アミノ酸として、アルギニンおよび／またはその
塩を用いることを特徴とする（１）項に記載の液状製
剤。 （５）アミノ酸として、ヒスチジンおよび／またはその
塩を用いることを特徴とする（１）項に記載の液状製
剤。 （６）非水溶剤として、プロピレングリコール、ポリエ
チレングリコールおよびグリセリンからなる群から選択
される１以上を用いることを特徴とする（１）項に記載
の液状製剤。 （７）非水溶剤が、プロピレングリコールおよびポリエ
チレングリコールの混合溶剤であることを特徴とする
（６）項に記載の液状製剤。 （８）さらに酸を含有することを特徴とする（１）項に
記載の液状製剤。 （９）酸として塩酸を用いることを特徴とする（８）項
に記載の液状製剤。 （１０）酸としてコハク酸を用いることを特徴とする
（８）項に記載の液状製剤。 を提供するものである。

【０００６】

【発明の実施の形態】本発明の液状製剤は、メシル酸ナ
ファモスタットまたはメシル酸ガベキサートを含有する
非水溶液製剤において、アミノ酸を共存させることを特
徴とする液状製剤である。

【０００７】この発明で使用されるアミノ酸としては、
グリシン，アラニン，システイン，シスチン，メチオニ
ン，アスパラギン酸，グルタミン酸ナトリウム，グルタ
ミン酸−リジン，アルギニン及び塩酸ヒスチジン等など
が挙げられ、中でもグリシンの使用が特に好ましい。こ
れらのアミノ酸は単独で使用しても、また、２種以上を
組み合わせて使用してもよい。

【０００８】また、本発明で使用される非水溶剤として
は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールお
よびグリセリン等が挙げられ、これらの溶剤は単独で使
用しても、２以上を組み合わせて使用してもよい。これ
らの２以上の組合せとして、プロピレングリコールおよ
びポリエチレングリコールの組合せによる混合溶剤であ
ることが特に好ましい。混合して用いる場合には、プロ
ピレングリコール：ポリエチレングリコール（容量比）
＝１：１〜２００：１の混合溶媒として用いることが好
ましい。これらの非水溶剤は、実質的に水を含まないこ
とが好ましく、例えば日本薬局方で規定される０．５％
以下の水分含量であることが好ましく、さらに水分含量
を減じたプロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ルおよびグリセリンであることが好ましい。

【０００９】本発明で使用する酸としては、通常医薬品
に用いられるものとしては、塩酸、酢酸、乳酸、硫酸、
燐酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、、グルコン酸、
酒石酸、ニコチン酸、マレイン酸、安息香酸等の酸を挙
げることができる。これらの酸は単独で使用してもよ
く、２種以上を組み合わせて使用することもできる。こ
れらの酸のうち、特に塩酸を用いることが特に好まし
い。

【００１０】本発明の液状製剤の製造は、通常の注射剤
を製造する方法でよく、例えば、非水溶剤に薬剤を加え
て撹拌・混合し、アミノ酸を加えてさらに混合し、さら
に所望により酸を加えて混合して溶解させることなどに
より製造することができる。

【００１１】実施例１ プロピレングリコール１００ｍ
ｌに希塩酸０．３mｌ及びグリシン２８０ｍｇを加え，
約１００℃で撹拌溶解し、これにメシル酸ナファモスタ
ット５ｇを加えて溶解した。この溶液を０．２μｍのメ
ンブレンフィルターでろ過し、ろ液を１ｍｌずつサルフ
ァー処理済みの褐色ガラスアンプル中に分注し、アンプ
ル内を窒素置換したのち溶封して、液状製剤を得た。

【００１２】実施例１における本発明の液状製剤は、６
０℃、１週間における保存試験の結果、液体クロマトグ
ラフィーによる測定の結果、分解物含量が０．３８％で
あった。このように本発明の液状製剤は、高温保存によ
ってもメシル酸ナファモスタットの分解が少なく、安定
であった。

【００１３】比較例１ グリシンを含有させない他は実
施例１と同様に操作し、液状製剤（比較例１）を得た。
上記と同様の測定の結果、分解物含量が８．７６％であ
った。

【００１４】実施例２ メシル酸ナファモスタット５ｇ
をプロピレングリコール１００ｍＬに加えて撹拌し、こ
れにグルタミン酸ナトリウム３００ｍｇ、希塩酸０．３
ｍＬおよびポリエチレングリコール３０ｍＬを添加し
た。この溶液を０．２μｍのメンブレンフィルターでろ
過し、ろ液を２．６ｍＬずつサルファー処理済みの褐色
ガラスアンプル中に分注し、アンプル内を窒素置換した
のち溶封して、液状製剤を得た。

【００１５】実施例３ メシル酸ナファモスタット５ｇ
をプロピレングリコール１００ｍＬに加えて撹拌し、こ
れに塩酸ヒスチジン２００ｍｇ、コハク酸５００ｍｇお
よびポリエチレングリコール３０ｍＬを添加した。この
溶液を０．２μｍのメンブレンフィルターでろ過し、ろ
液を２．６ｍＬずつサルファー処理済みの褐色ガラスア
ンプル中に分注し、アンプル内を窒素置換したのち溶封
して、液状製剤を得た。

【００１６】

【発明の効果】本発明の液状製剤は、メシル酸ナファモ
スタットまたはメシル酸ガベキサートをアミノ酸ととも
に、非水溶剤に溶解してなる液状製剤であり、長期保存
に置いても安定な液剤である。液状製剤であるため、凍
結乾燥製剤とする工程が不要であり、また、用時の溶解
操作が不要である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/18 Ａ６１Ｋ 47/18 47/34 47/34 Ａ６１Ｐ 1/18 Ａ６１Ｐ 1/18 29/00 29/00

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】メシル酸ナファモスタットまたはメシル酸
   ガベキサートを含有する液状製剤において、非水溶剤に
   溶解するとともにアミノ酸を共存させることを特徴とす
   る安定化された液状製剤。
2. 【請求項２】アミノ酸として、グリシンおよび／または
   その塩を用いることを特徴とする請求項１項に記載の液
   状製剤。
3. 【請求項３】アミノ酸として、グルタミン酸および／ま
   たはその塩を用いることを特徴とする請求項１項に記載
   の液状製剤。
4. 【請求項４】アミノ酸として、アルギニンおよび／また
   はその塩を用いることを特徴とする請求項１項に記載の
   液状製剤。
5. 【請求項５】アミノ酸として、ヒスチジンおよび／また
   はその塩を用いることを特徴とする請求項１項に記載の
   液状製剤。
6. 【請求項６】非水溶剤として、プロピレングリコール、
   ポリエチレングリコールおよびグリセリンからなる群か
   ら選択される１以上を用いることを特徴とする請求項１
   項に記載の液状製剤。
7. 【請求項７】非水溶剤が、プロピレングリコールおよび
   ポリエチレングリコールの混合溶剤であることを特徴と
   する請求項６項に記載の液状製剤。
8. 【請求項８】さらに酸を含有することを特徴とする請求
   項１項に記載の液状製剤。
9. 【請求項９】酸として塩酸を用いることを特徴とする請
   求項８項に記載の液状製剤。
10. 【請求項１０】酸としてコハク酸を用いることを特徴と
    する請求項８項に記載の液状製剤。