CN106176630B - 一种注射用马来酸匹杉琼无菌粉末的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种注射用马来酸匹杉琼无菌粉末的制备方法，它是将马来酸匹杉琼与乳糖溶于叔丁醇水溶液中配制成溶液，该溶液中马来酸匹杉琼浓度为5～15mg/ml，乳糖浓度为10～100mg/ml，然后调节溶液pH值为2.5～5.5，除菌过滤，将滤液冷冻干燥，即得。本发明能提高马来酸匹杉琼的稳定性、溶解性，并缩短生产周期。

Description

一种注射用马来酸匹杉琼无菌粉末的制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种注射用马来酸匹杉琼无菌粉末的制备方法。
背景技术
匹杉琼(Pixantrone)是米托蒽醌的衍生物，属氮杂蒽二酮类抗肿瘤药，其作用机制与米托蒽醌相似，可以嵌入细胞的DNA，抑制拓扑异构酶Ⅱ。已有的临床实验研究结果表明，匹杉琼是一个有效的抗癌药，而且在使用与米托蒽醌同样的有效剂量时，匹杉琼几乎没有心脏毒性。
匹杉琼可与2分子马来酸或盐酸成盐，也可与1分子的盐酸成盐。目前上市的是马来酸匹杉琼，由美国Cell Therapeutics，Inc.开发研制。
马来酸匹杉琼分子式为C25H27N5O10,化学名称为6,9-二[(2-氨乙基)氨基]苯并[G]异喹啉-5,10-二酮二马来酸盐，分子量为557.5。
结构式为：
马来酸匹杉琼是欧盟批准首个用于治疗复发性/难治性侵袭性非霍奇金淋巴瘤的药物，商品名为上市剂型为注射用无菌粉末，规格为29mg(以匹杉琼计)。
现有的马来酸匹杉琼无菌粉末大多采用冻干的方法制备，我们在研究中发现，冻干载体和工艺选择不当，会造成马来酸匹杉琼在冻干过程中转变为无定型粉末，贮藏期内发生降解从而导致稳定性下降。另外，现有的冻干工艺升华、解析温度过低，导致冻干周期长，生产效率低。
发明内容
本发明的目的是针对上述缺陷，提供一种注射用马来酸匹杉琼无菌粉末的制备方法，以提高马来酸匹杉琼的稳定性并缩短生产周期。
本发明所提供的制备方法是：将马来酸匹杉琼与乳糖溶于叔丁醇水溶液中配制成溶液，该溶液中马来酸匹杉琼浓度为5～15mg/ml，乳糖浓度为10～100mg/ml，然后调节溶液pH值为2.5～5.5，除菌过滤，将滤液冷冻干燥，即得。
优选地，所述叔丁醇水溶液的质量浓度为5～30％。
优选地，所述溶液中马来酸匹杉琼浓度为8mg/ml，乳糖浓度为65mg/ml。
优选地，调节溶液pH值为3.5。
优选地，所述滤液冷冻干燥包括以下三个步骤：
1)预冻：将滤液温度降至-38～-42℃，冷冻3～5小时；
2)升华阶段：真空条件下，将温度升至-16～-20℃，保温7～13小时；
3)解析干燥：真空条件下，将温度升至25～35℃，保温3～6小时。
进一步优选地，所述滤液冷冻干燥包括以下三个步骤：
1)预冻：将滤液温度降至-40℃，冷冻4小时；
2)升华阶段：真空条件下，将温度升至-18℃，保温10小时；
3)解析干燥：真空条件下，将温度升至30℃，保温5小时。
本发明的有益效果是：
1)本发明能防止马来酸匹杉琼在冻干过程中转变为无定型粉末，避免贮藏期内发生降解，从而提高了产品稳定性，货架贮藏期可达24个月。
2)本发明能提高冻干物料的相变温度，从而提高了升华、解析的干燥温度，大幅缩短了干燥时间，整个冻干周期不超过20小时。
3)本发明复溶性好，加水迅速复溶为蓝色溶液，不溶性微粒少。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明进行详细地说明。
实施例1
将马来酸匹杉琼与乳糖溶于叔丁醇水溶液(10wt％)中配制成溶液，该溶液中马来酸匹杉琼浓度为8mg/ml，乳糖浓度为65mg/ml，然后用枸橼酸调节溶液pH值为3.5±0.2，除菌过滤，将滤液进行冷冻干燥。
冷冻干燥的程序为：
1)预冻：将滤液温度降至-40℃，冷冻4小时；
2)升华阶段：真空条件下，将温度升至-18℃，保温10小时；
3)解析干燥：真空条件下，将温度升至30℃，保温5小时。
实施例2
将马来酸匹杉琼与乳糖溶于叔丁醇水溶液(5wt％)中配制成溶液，该溶液中马来酸匹杉琼浓度为5mg/ml，乳糖浓度为10mg/ml，然后用枸橼酸调节溶液pH值为5.5±0.2，除菌过滤，将滤液进行冷冻干燥。
冷冻干燥的程序为：
1)预冻：将滤液温度降至-38℃，冷冻5小时；
2)升华阶段：真空条件下，将温度升至-16℃，保温7小时；
3)解析干燥：真空条件下，将温度升至25℃，保温6小时。
实施例3
将马来酸匹杉琼与乳糖溶于叔丁醇水溶液(30wt％)中配制成溶液，该溶液中马来酸匹杉琼浓度为15mg/ml，乳糖浓度为100mg/ml，然后用盐酸调节溶液pH值为2.5±0.2，除菌过滤，将滤液进行冷冻干燥。
冷冻干燥的程序为：
1)预冻：将滤液温度降至-42℃，冷冻3小时；
2)升华阶段：真空条件下，将温度升至-20℃，保温13小时；
3)解析干燥：真空条件下，将温度升至35℃，保温3小时。
实施例4
将马来酸匹杉琼与乳糖溶于叔丁醇水溶液(15wt％)中配制成溶液，该溶液中马来酸匹杉琼浓度为10mg/ml，乳糖浓度为50mg/ml，然后用盐酸调节溶液pH值为3.0±0.2，除菌过滤，将滤液进行冷冻干燥。
冷冻干燥的程序为：
1)预冻：将滤液温度降至-40℃，冷冻5小时；
2)升华阶段：真空条件下，将温度升至-18℃，保温10小时；
3)解析干燥：真空条件下，将温度升至32℃，保温4小时。
实施例5
将马来酸匹杉琼与乳糖溶于叔丁醇水溶液(20wt％)中配制成溶液，该溶液中马来酸匹杉琼浓度为12mg/ml，乳糖浓度为60mg/ml，然后用盐酸调节溶液pH值为4.0±0.2，除菌过滤，将滤液进行冷冻干燥。
冷冻干燥的程序为：
1)预冻：将滤液温度降至-39℃，冷冻4小时；
2)升华阶段：真空条件下，将温度升至-17℃，保温9小时；
3)解析干燥：真空条件下，将温度升至28℃，保温5小时。
试验例
对实施例1-5的样品进行稳定性加速试验(40℃，RH75％)，考察马来酸匹杉琼和杂质的含量，同时与市售同类产品进行比较，结果见表1、表2。
表1马来酸匹杉琼的含量(％)稳定性考察
0天 加速3月 加速6月 加速9月 加速12月
实施例1 99.1 99.2 98.9 98.7 98.7
实施例2 98.3 98.1 97.8 96.8 96.3
实施例3 98.6 98.4 98.2 97.6 96.9
实施例4 98.9 98.6 98.4 98.1 96.7
实施例5 99.2 99.0 98.8 98.7 97.5
市售产品 99.8 99.0 98.9 97.5 96.4
从以上试验可以看出，马来酸匹杉琼在加速条件下有含量下降的趋势，实施例1-5在十二月加速试验含量分别下降了0.4％、2.0％、1.7％、2.2％、1.7％，市售产品含量在试验期间含量下降了3.4％。
表2有关物质(％)稳定性考察
0天 加速3月 加速6月 加速9月 加速12月
实施例1 0.03 0.03 0.03 0.05 0.06
实施例2 0.03 0.03 0.04 0.06 0.09
实施例3 0.03 0.04 0.04 0.06 0.09
实施例4 0.02 0.02 0.03 0.06 0.08
实施例5 0.02 0.02 0.04 0.05 0.08
市售产品 0.04 0.06 0.08 0.10 0.13
从以上试验可以看出，马来酸匹杉琼无菌粉末在加速条件下有关物质有上升趋势，实施例1-5在十二月加速试验有关物质分别上升了0.03％、0.06％、0.06％、0.06％、0.06％，市售产品有关物质在试验期间上升了0.09％。结合稳定性试验含量的变化情况，提示本发明贮藏稳定性优于市售产品。
另外，我们还对实施例1-5的样品进行了溶解性试验，结果见表3。
表3复溶性及不溶性微粒考察
复溶对比试验表明本发明复溶迅速，加水后不需要经过振摇即可复溶为蓝色溶液，复溶的速度优于上市品。
实施例1-5不溶性微粒相对市售产品较少，提示本发明的复溶效果较好。

Claims (4)

1.一种注射用马来酸匹杉琼无菌粉末的制备方法，其特征在于：
将马来酸匹杉琼与乳糖溶于质量浓度为5～30％的叔丁醇水溶液中配制成溶液，该溶液中马来酸匹杉琼浓度为5～15mg/ml，乳糖浓度为10～100mg/ml，然后调节溶液pH值为2.5～5.5，除菌过滤，将滤液冷冻干燥，即得，
所述滤液冷冻干燥包括以下三个步骤：
1)预冻：将滤液温度降至-38～-42℃，冷冻3～5小时；
2)升华阶段：真空条件下，将温度升至-16～-20℃，保温7～13小时；
3)解析干燥：真空条件下，将温度升至25～35℃，保温3～6小时。
2.如权利要求1所述的注射用马来酸匹杉琼无菌粉末的制备方法，其特征在于：所述溶液中马来酸匹杉琼浓度为8mg/ml，乳糖浓度为65mg/ml。
3.如权利要求1所述的注射用马来酸匹杉琼无菌粉末的制备方法，其特征在于：调节溶液pH值为3.5。
4.如权利要求1所述的注射用马来酸匹杉琼无菌粉末的制备方法，其特征在于：所述滤液冷冻干燥包括以下三个步骤：
1)预冻：将滤液温度降至-40℃，冷冻4小时；
2)升华阶段：真空条件下，将温度升至-18℃，保温10小时；
3)解析干燥：真空条件下，将温度升至30℃，保温5小时。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2003097101A1 (en) * 2002-05-16 2003-11-27 Cell Therapeutics Europe S.R.L. Injectable pharmaceutical compositions of an anthracenedione derivative with anti-tumoral activity
CN105769776A (zh) * 2016-03-26 2016-07-20 夏建明 一种治疗非霍奇金淋巴瘤的冻干组合物及其制备方法

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