CN106265543A - 一种苯磺酸顺阿曲库胺冻干粉针及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种苯磺酸顺阿曲库胺冻干粉针及其制备方法。具体而言，本发明涉及一种稳定的苯磺酸顺阿曲库胺的冻干粉针及其制备方法，本发明所得的冻干粉针克服现有顺阿曲库胺注射液或冻干粉针需要低温保存的缺点，具有较好的制剂复溶性，稳定性，且结构均一成形好。

Description

一种苯磺酸顺阿曲库胺冻干粉针及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体为一种顺阿曲库胺冻干粉针及其制备方法。
背景技术
苯磺酸顺阿曲库铵(cisatracuriumbesylate)，是苯磺酸顺曲库铵单一异构体，具有与苯磺酸顺曲库铵相似的肌松效应和代谢方式，是最新一代肌松剂，在临床麻醉中应用普遍。同时，苯磺酸顺阿曲库铵肌松作用强度约为苯磺酸顺曲库铵的3倍，通过非肝非肾途径代谢且不释放组胺，具有心血管保护性，具体结构如下。
目前，临床上苯磺酸顺阿曲库铵主要是通过静脉注射给药，具有快速获得药物响应的效果和易于控制的优点。而苯磺酸顺阿曲库铵冻干粉针中使用大量乳糖、氨基酸等作为冷冻干燥载体，大多认为以乳糖为赋形剂制得的铂无菌冻干品存在“成型不好，易碎而不便于贮藏、运输，且萎缩后易吸湿导致含量降低，从而影响保质期”等缺陷。
CN10119985A公开了一种以高含量甘露醇为辅料的苯磺酸顺阿曲库铵冻干粉针剂，通过该技术方案极大的减少甚至完全消除了冻干过程中炸瓶的现象，提高了产率，同时甘露醇可起稳定药物的作用；CN103536552A公开了一种壳聚糖纳米粒为辅料的苯磺酸顺阿曲库铵的冻干粉针剂，以解决冻干粉针剂长期存储药物降解的问题，同时增加冻干粉针剂的溶解度，避免复溶时增溶剂乙醇的使用，消除乙醇对人体损害。作为载体的甘露醇、壳聚糖纳米粒也同样存在一些缺点：如注射级别的甘露醇作为冻干载体价格昂贵。
CN105078909A公开了一种含有苯磺顺阿曲库铵、氨基酸、聚乙烯吡咯烷酮、有机酸冷冻干燥组合物及制备方法。通过加入特定含量的氨基酸、聚乙烯吡咯烷酮提高苯磺顺阿曲库铵冻干组合物稳定性，同时控制pH范围在人体可耐受的范围之内。该处方需要严格控制氨基酸和聚乙烯吡咯烷酮的比例量，且多组分的冻干粉针在生产过程中必然需要复杂的检测手段。
综上，苯磺酸顺阿曲库铵对化学与物理因素极为敏感，尤其是化学因素，会产生不必要的杂质，这样必然影响药品货架寿命。另外，其对光、热和pH值敏感，上市销售的注射液都需要储放在2～8℃条件下，注射液的pH值维持3.0～3.8之间，即便如此，随着储存时间的延长，注射液中有关物质含量下降，其他降解杂质量增多，会严重影响药物的效果。因此，开发新的苯磺酸顺阿曲库铵冻干粉针对于解决现有注射剂存在的诸多问题具有较好的前景，已经成为本领域需要解决的问题。
发明内容
本发明提供了一种苯磺酸顺阿曲库铵冻干粉针，通过将苯磺酸顺阿曲库铵溶解于叔丁醇/水溶液中，调节pH值后(冻干前溶液)经冷冻干燥制成，其中苯磺酸顺阿曲库铵浓度为5mg/ml～200mg/ml，具体实验例中可为5mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、30mg/ml、50mg/ml、80mg/ml、100mg/ml、120mg/ml、150mg/ml、200mg/ml，进一步优选为5mg/ml～150mg/ml。任选地，所述叔丁醇/水溶液中也可以加入赋形剂，例如甘露醇。
其中，用于溶解苯磺酸顺阿曲库铵的叔丁醇/水混合溶液中水所占体积比为5～30％，优选为10～20％，具体实验例可为10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20％。
进一步地，pH值用有机酸调节至3.0～3.8，优选为3.2～3.6，具体实验例可为3.2、3.3、3.4、3.5、3.6；所述的有机酸优选为甲苯磺酸、枸橼酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸中至少一种。如若后续程序中(如活性炭脱色)pH值发生变动，需要再补加适量的有机酸调节。
本发明还提供了一种苯磺酸顺阿曲库铵冻干粉针的制备方法，包括：
a)将苯磺酸顺阿曲库铵溶解于叔丁醇/水溶液中，其中水所占体积比为5～30％，加入酸调节pH值至3.0～3.8；
b)用0.1～0.15w/w％针用活性炭室温搅拌30～50min，用0.22um微孔滤膜过滤；
c)检测滤液的pH值和有关物质的含量，检测合格后，无菌灌装，压半塞，入冻干箱，冷冻干燥后即得。
进一步地，所述的冷冻干燥分为如下三个阶段：1)预冻期：将样品放入冷冻干燥箱中，温度降到-40℃，保温4小时，开启真空泵；2)升华期：导热油进口温度升至-30℃，保温4小时，温度再升至0℃，保温12小时，至冰线消失，保持真空度为150～200μbar(毫巴)；3)干燥期：升温度至40℃，保温12小时，保持真空度为100～150μbar；温度升至55℃，保温8小时，保持真空度为100～150μbar。
所述的升华期阶段真空度优选为180～200μbar，具体可为180、190、200μbar；所述的干燥期阶段真空度优选为100～150μbar，具体可为100、110、120、130、140、150μbar。
进一步，由预冻期的温度-40℃上升至升华期的温度-30℃的时间为0.5～1h，优选为0.6～0.8h；在升华期间，由温度-30℃升至0℃的时间为1-2h，优选为1.2～1.5h，具体可为1.2、1.3、1.4、1.5h；由生华温度0℃上升至升华期的温度40℃的时间为1～2h，优选为1.2～1.5h，具体可为1.2、1.3、1.4、1.5h。
所述的pH值用有机酸调节至3.0～3.8，优选为3.2～3.6，具体实验例可为3.2、3.3、3.4、3.5、3.6；所述的有机酸优选为甲苯磺酸、枸橼酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸中至少一种。如若后续程序中(如活性炭脱色)pH值发生变动，需要再补加适量的有机酸调节。
将前述的冻干粉针放置20℃/RH60％1个月时检测，所述的冻干粉针展现优异的稳定性，其中杂质A的含量小于0.1％，具体实施例可为0.1、0.09、0.08、0.07、0.06、0.05、0.04、0.03、0.02、0.01％，优选小于0.07％；杂质B的含量小于0.2％，具体实施例可为0.2、0.19、0.18、0.17、0.16、0.15、0.14、0.13、0.12、0.11、0.10、0.09、0.08、0.07、0.06、0.05％，优选小于0.15％；杂质C的含量小于0.2％，具体实施例可为0.2、0.19、0.18、0.17、0.16、0.15、0.14、0.13、0.12、0.11、0.10、0.09、0.08、0.07、0.06、0.05％，优选小于0.15％。上述杂质A、B和C结构如下：
进一步地，所述的冻干前溶液中苯磺酸顺阿曲库铵浓度为5mg/ml～30mg/ml时，冻干前溶液中可加入适量的甘露醇，保证冻干粉针具有更好的成型性，结构均一，表面平整等特点。所述的加入甘露醇的量与苯磺酸顺阿曲库铵的用量(质量)比为1:4～1:10，优选为1:5～1:7。
本发明所述的过滤为采用有机膜过滤，可通过商业途径购买。本发明所述的苯磺酸顺阿曲库铵可通过现有技术合成得到或商业途径购买。有关物质测定方法：照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸二氢钾缓冲溶液(取磷酸二氢钾10.2g，加水约900ml溶解后，用磷酸调节pH值至3.1，再加水至1000ml)，甲醇-乙腈(75:5:20)为流动相A；以磷酸二氢钾缓冲溶液(取磷酸二氢钾10.2g，加水约900ml溶解后，用磷酸调节pH值至3.1，再加水至1000ml)，甲醇-乙腈(50:30:20)为流动相B；流速为1.0ml/min，线性梯度洗脱；检测波长为280nm。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
实施例1：注射用苯磺酸顺阿曲库胺冻干粉针的制备。
1.处方：
2.制备工艺
1)取10g苯磺酸顺阿曲库胺加入叔丁醇/水(1800ml/200ml)中，并搅拌溶解至澄清；
2)用苯磺酸调节pH至3.2(必要时，将苯磺酸用上述适量的注射用水稀释后使用)，加入0.15％的针状活性炭(约0.15g)搅拌30分钟，滤除，药液再经0.22μm有机滤膜过滤，检测中间体含量及溶液的pH值，按每瓶20mg计算装量；
3)冷冻干燥
a)预冻期：将样品放入冷冻干燥箱中，温度降到-40℃，保温4小时，开启真空泵，保持真空度为200μbar；
b)升华期：温度升至-30℃，保温4小时；温度升至0℃，保温12小时，保持真空度为200μbar；
c)干燥期：温度升至40℃，保温12小时，保持真空度为150μbar；温度升至55℃，保温8小时，保持真空度为100μbar；
4)压塞，出箱，即得产品，水分0.55％。
实施例2：注射用顺阿曲库胺冻干粉针的制备。
1.处方：
2.制备工艺：
1)取100g苯磺酸顺阿曲库胺加入叔丁醇/水(700ml/300ml)中，并搅拌溶解至澄清；
2)用苯磺酸调节pH至3.2(必要时，将苯磺酸用上述适量的注射用水稀释后使用)，加入0.1％的针状活性炭(约1.5g)搅拌30分钟，滤除，药液再经0.22μm有机滤膜过滤，检测中间体含量及溶液的pH值，按每瓶20mg计算装量；
3)冷冻干燥
a)预冻期：将样品放入冷冻干燥箱中，温度降到-40℃，保温4小时，开启真空泵，保持真空度为200μbar；
b)升华期：温度升至-30℃，保温4小时；温度升至0℃，保温12小时，保持真空度为200μbar；
c)干燥期：温度升至40℃，保温12小时，保持真空度为150μbar；温度升至55℃，保温8小时，保持真空度为100μbar；
4)压塞，出箱，即得产品，水分0.42％。
实施例3：注射用苯磺酸顺阿曲库胺冻干粉针的制备。
1.处方：
2.制备工艺：
1)取50g苯磺酸顺阿曲库胺加入叔丁醇/水(800ml/200ml)中，并搅拌溶解至澄清；
2)用苯磺酸调节pH至3.2(必要时，将苯磺酸用上述适量的注射用水稀释后使用)，加入0.1％的针状活性炭(约0.5g)搅拌30分钟，滤除，药液再经0.22μm有机滤膜过滤，检测中间体含量及溶液的pH值，按每瓶20mg计算装量；
3)冷冻干燥
a)预冻期：将样品放入冷冻干燥箱中，温度降到-40℃，保温4小时，开启真空泵，保持真空度为200μbar；
b)升华期：温度升至-30℃，保温4小时；温度升至0℃，保温12小时，保持真空度为200μbar；
c)干燥期：温度升至40℃，保温12小时，保持真空度为150μbar；温度升至55℃，保温8小时，保持真空度为100μbar；
4)压塞，出箱，即得产品，水分0.35％。
实施例4：注射用苯磺酸顺阿曲库胺冻干粉针的制备。
1.处方：
2.制备工艺：
1)取10g苯磺酸顺阿曲库胺和10g甘露醇加入叔丁醇/水(1800ml/200ml)中，并搅拌溶解至澄清；
2)用苯磺酸调节pH至3.3(必要时，将苯磺酸用上述适量的注射用水稀释后使用)，加入0.15％的针状活性炭(约0.15g)搅拌30分钟，滤除，药液再经0.22μm有机滤膜过滤，检测中间体含量及溶液的pH值，按每瓶20mg计算装量；
3)冷冻干燥
a)预冻期：将样品放入冷冻干燥箱中，温度降到-40℃，保温4小时，开启真空泵，保持真空度为200μbar；
b)升华期：温度升至-20℃，保温4小时；温度升至0℃，保温12小时，保持真空度为200μbar；
c)干燥期：温度升至40℃，保温12小时，保持真空度为150μbar；温度升至55℃，保温8小时，保持真空度为100μbar；
4)压塞，出箱，即得产品，水分0.65％。
实施例5：考察溶液的冻干参数
按照实施例2所述处方参数配制顺阿曲库胺溶液进行冻干实验，以考察最优冻干参数，并列举代表性的实验例1～4的数据如下：
表1
表2
注：通常冻干粉针的疏松状优于结块状，结块状优于皱缩状。
结论：冻干过程中压力和温度对冻干干粉的外观和质量有较大的影响，尤其是干燥期1和2的压力和温度。当干燥期压力数值大于200μbar时，若干燥温度仍然维持于55℃，冻干粉针中杂质A、杂质B和杂质C的含量(％)会变大，影响产品的质量(如实验例2和4)，如降低干燥温度值40℃，冻干粉针含水量会比较大，不利于后期样品的存放(实验例1)；同时，压力也会影响到最终冻干粉针的成型效果，冻干粉结构不均一、表面不平整(如实验例4)。
对比例1：注射用苯磺酸顺阿曲库胺和甘露醇冻干粉针的制备。
1.处方：
2.制备工艺：
1)取10g苯磺酸顺阿曲库胺和100g甘露醇加入水中，并搅拌溶解至澄清；
2)用苯磺酸调节pH至3.3(必要时，将苯磺酸用上述适量的注射用水稀释后使用)，加入0.15％的针状活性炭(约0.15g)搅拌30分钟，滤除，药液再经0.22μm有机滤膜过滤，检测中间体含量及溶液的pH值，按每瓶20mg计算装量；
3)冷冻干燥(参照对比实施例2的冻干工艺进行)；
4)压塞，出箱，即得产品，水分1.35％。
注：在该实验过程中，出现10支样品瓶出现爆管。
对比例2：注射用苯磺酸顺阿曲库胺和乳糖冻干粉针的制备。
1.处方：
2.制备工艺：
1)取10g苯磺酸顺阿曲库胺和50g乳糖加入水中，并搅拌溶解至澄清；
2)用苯磺酸调节pH至3.5，加入0.15％的针状活性炭(约0.15g)搅拌30分钟，滤除，药液再经0.22μm有机滤膜过滤，检测中间体含量及溶液的pH值，按每瓶20mg计算装量；
3)冷冻干燥(参照CN10307083中实施例1进行)；
4)压塞，出箱，即得产品，水分2.05％。
对比例3：注射用苯磺酸顺阿曲库胺冻干粉针的制备。
1.处方：
苯磺酸顺阿曲库胺 10g
苯磺酸 适量
注射用水 2000ml
2.制备工艺：
1)取10g苯磺酸顺阿曲库胺和10g甘露醇加入水中，并搅拌溶解至澄清；
2)用苯磺酸调节pH至3.3(必要时，将苯磺酸用上述适量的注射用水稀释后使用)，加入0.15％的针状活性炭(约0.15g)搅拌30分钟，滤除，药液再经0.22μm有机滤膜过滤，检测中间体含量及溶液的pH值，按每瓶20mg计算装量；
3)冷冻干燥(参照对比实施例2的冻干工艺进行)
4)压塞，出箱，即得产品，水分1.55％。
实施例6：产品的复溶和加速稳定性试验
将上述各例的冻干粉针分别置强光(4500±500Lx)照射和高温(60℃)、高湿(25℃，相对湿度90％±5％)条件下，于第5天和第10天分别取样，考察其化学稳定性，结果见表3-4(参考指标为有关物质和冻干粉针复溶速率等)。
表3
表4：有关物质稳定性
注：25℃/RH60％表示温度25℃、湿度为60％。
结论：选用合适的冻干体系所得冻干粉针，其化学稳定性得到显著改善；同时，避免添加额外赋形剂，简化生产和质量检测工作，降低生产成本。
实施例7：样品加速稳定性实验
表5：样品加速稳定性数据
实验例1-4样品加速稳定性数据中杂质A、杂质B和杂质C增长速率明显小于对比例3，总杂变化率也好于对比例3，利用叔丁醇/水作为冻干溶液所得样品展现出好的稳定性。另外，样品中叔丁醇残留量小于0.01％(w/w)，完全符合美国药典或中国药典相关质量标准。

Claims (8)

1.一种苯磺酸顺阿曲库铵冻干粉针，其特征在于将苯磺酸顺阿曲库铵溶解于叔丁醇/水溶液中，任选加入赋形剂，调节pH值后经冷冻干燥制成，其中苯磺酸顺阿曲库铵浓度为1mg/ml～200mg/ml，优选为5mg/ml～150mg/ml。
2.根据权利要求1所述的冻干粉针，其特征在于所述的叔丁醇/水溶液中水所占体积比为5～30％，优选为10～20％。
3.根据权利要求1所述的冻干粉针，其特征在于所述的冻干粉针在20℃/RH60％条件下放置1个月，杂质A的含量小于0.1％，杂质B的含量小于0.2％，杂质C的含量小于0.2％。
4.根据权利要求1或2所述的冻干粉针，其特征在于所述的pH值用有机酸调节至3.0～3.8，优选为3.2～3.6；所述的有机酸优选为甲苯磺酸、枸橼酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸中至少一种。
5.根据权利要求1所述的冻干粉针，其特征在于所述的赋形剂为甘露醇。
6.一种苯磺酸顺阿曲库铵冻干粉针的制备方法，包括：
a)将苯磺酸顺阿曲库铵溶解于叔丁醇/水溶液中，其中水所占体积比为5～30％，加入酸调节pH值至3.0～3.8；
b)用0.1～0.15w/w％针用活性炭室温搅拌30～50min，用0.22um微孔滤膜过滤；
c)检测滤液的pH值和有关物质的含量，检测合格后，无菌灌装，压半塞，入冻干箱，冷冻干燥后即得。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的冷冻干燥分为如下三个阶段：1)预冻期：将样品放入冷冻干燥箱中，温度降到-40℃，保温4小时，开启真空泵；2)升华期：导热油进口温度升至-30℃，保温4小时，保持真空度为150～200μbar；温度升至0℃，保温12小时，至冰线消失，保持真空度为150～200μbar；3)干燥期：升温度至40℃，保温12小时，保持真空度为100～150μbar；温度升至55℃，保温8小时，保持真空度为100～150μbar。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于其特征在于所述的pH值用有机酸调节至3.0～3.8，优选为3.2～3.6；所述的有机酸优选为甲苯磺酸、枸橼酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸中至少一种。
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