CN105055340A - 制备氨甲环酸冻干粉针剂的工艺配方和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备氨甲环酸冻干粉针剂的工艺配方和方法，工艺配方含有氨甲环酸，并在配制过程中使用叔丁醇和注射用水组成的混合溶剂，其中氨甲环酸在混合溶剂中的浓度为30～150mg/ml，混合溶剂的体积配比为：叔丁醇5～30％，注射用水余量，总量100％；其制备过程为：量取叔丁醇，加入注射用水，混匀并冷却至2～10℃保温，再加入氨甲环酸，搅拌使其溶解，过滤，灌装，加塞，装盘，冻干，压塞，出箱，扎盖，经质检合格后包装，即得。通过该配方和方法制备的氨甲环酸粉针剂可用于治疗急慢性、局部或全身性原发性纤维蛋白溶解亢进所致的出血，脏器外伤或手术出血，纤溶性出血，月经过多等多种疾病。
Description
技术领域
本发明涉及化学领域，尤其涉及的是一种制备氨甲环酸冻干粉针剂的工艺配方和方法。
背景技术
氨甲环酸为合成的氨基酸类抗纤溶药，能竞争性抑制纤维蛋白的赖氨酸与纤溶酶结合，从而抑制纤维蛋白凝块的裂解，产生止血作用，临床主要用于纤维蛋白溶解亢进所致的各种出血，生物利用度34％，半衰期3.1h。
氨甲环酸属于离子敏感型药物，药液中的Z-异构体与重金属络合使注射剂产生乳光，而注射制剂在生产中通常有金属离子的存在，易造成氨甲环酸产品质量不合格，给临床带来安全隐患。
因此，现有技术存在缺陷，需要改进。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种制备氨甲环酸冻干粉针剂的工艺配方和工艺方法，通过该配方和方法可以减少产品与水中离子接触的机会，提高氨甲环酸的稳定性，使其在制备、运输和贮存过程中具有更好的稳定性。且不需要加入额外的保护剂，处方中唯一的辅料叔丁醇易挥发、毒性小，在冷冻干燥过程中易去除。最重要的是在冻干配方中加入叔丁醇后，冻结时会形成针状结晶，冰晶升华后留下了管状通道，使水蒸气阻力大大减小，加快了升华速率，缩短了冻干周期，节省了时间和能耗。
本发明的技术方案如下：一种制备氨甲环酸冻干粉针剂的工艺配方，将氨甲环酸溶于混合溶剂中，过滤后冷冻干燥，制得氨甲环酸冻干粉针剂；其中，所述混合溶剂为叔丁醇/水的混合体系；所述混合溶剂中叔丁醇和水的配比为叔丁醇5％～30％，水余量，总量为100％；并且，所述氨甲环酸在混合溶剂中的浓度为30～150mg/ml；并且，所述氨甲环酸冻干粉针剂中，氨甲环酸的含量百分比为50％～100％。
应用于上述技术方案，所述的制备氨甲环酸冻干粉针剂的工艺配方中，在将氨甲环酸溶于混合溶剂中时，还同时将赋形剂溶于混合溶剂中，其中，所述赋形剂为甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖或蔗糖中的一种。
应用于各个上述技术方案，所述的制备氨甲环酸冻干粉针剂的工艺配方中，所述赋形剂中，各单个辅料在所述氨甲环酸冷冻干燥粉针剂中的质量百分比为0％～50％。
应用于各个上述技术方案，一种制备氨甲环酸冻干粉针剂的工艺方法，其特征在于：A：量取适量的叔丁醇置容器中，加入注射用水，搅拌并混合均匀；将混合溶剂冷却至2～10℃；其中，所述混合溶剂中叔丁醇和水的配比为叔丁醇5％～30％，水余量，总量为100％；并且，再加入氨甲环酸，搅拌使主成分完全溶解，使所述氨甲环酸在混合溶剂中的浓度为30～150mg/ml；B：送至无菌室中经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明；C：灌装于管制抗生素玻璃瓶中，冻干；D：冻干曲线：将装盘待冻干样品置冻干箱中，样品温度降低至-35±5℃预冻并保持3～5h，开启真空系统，当前箱真空达到20Pa以下时，开始冷冻干燥，并使搁板温度1小时内升高至-15～-10℃，并维持5～10h，然后在1小时内使搁板温度升高至0℃并维持3～5h，在1小时内将搁板温度升高至最后的干燥温度25～30℃，保持该温度3～5h；E：关闭中隔阀前箱至真空无显著变化后，压塞，出箱，得到氨甲环酸冻干粉针剂，并且，氨甲环酸在氨甲环酸冻干粉针剂中的含量百分比为50％～100％。
应用于各个上述技术方案，所述的制备氨甲环酸冻干粉针剂的工艺方法中，步骤E中，在出箱后，还采用用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得氨甲环酸冻干粉针剂。
应用于各个上述技术方案，所述的制备氨甲环酸冻干粉针剂的工艺方法中，步骤A中，在将氨甲环酸溶于混合溶剂中时，还同时将赋形剂溶于混合溶剂中，其中，所述赋形剂为甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖或蔗糖中的一种。
应用于各个上述技术方案，所述的制备氨甲环酸冻干粉针剂的工艺方法中，所述赋形剂中，使各单个辅料在所述氨甲环酸冷冻干燥粉针剂中的质量百分比为0％～50％。
采用上述方案，本发明通过工艺配方和方法，可以提高氨甲环酸在冻干粉针剂在制备过程中的稳定性，制备的氨甲环酸冻干粉针剂有关物质含量低，质量均一稳定，水分干燥彻底，在运输和贮存过程中的稳定性更好。并且，工艺简单，方便可行，重复性好，冻干用有机溶剂叔丁醇使冷冻干燥的时间大大缩短，生产成本较低。通过该工艺配方和方法制备的氨甲环酸可以治疗急慢性、局部或全身性原发性纤维蛋白溶解亢进所致的出血，脏器外伤或手术出血，纤溶性出血，月经过多等多种疾病。
具体实施方式
下面通过实验例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出的，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
氨甲环酸的化学名称为：反式－4－氨甲基－环己烷甲酸，结构式为：
分子式为：C8H15NO2
分子量为：157.21
实施例1：
处方
量取叔丁醇置容器中，加入注射用水，搅拌并混合均匀，将混合溶剂冷却至8℃并保温，再加入氨甲环酸，搅拌使溶液混合均匀，该混合溶液经检查合格后，用蠕动泵送至无菌室中经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，灌装于管制抗生素玻璃瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；将装盘待冻干样品置冻干箱中，样品温度降低至-35℃并保持3h，开启真空系统，当前箱真空达到20Pa以下时，开始冷冻干燥，并使搁板温度1小时内升高至-10℃，并维持5h，然后在1小时内使搁板温度升高至0℃并维持4h，在1小时内将搁板温度升高至最后的干燥温度28℃，保持该温度3h，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得氨甲环酸冻干粉针剂。
实施例2：
处方
量取叔丁醇置容器中，加入注射用水，搅拌并混合均匀，将混合溶剂冷却至8℃并保温，再加入氨甲环酸，搅拌使溶液混合均匀，该混合溶液经检查合格后，用蠕动泵送至无菌室中经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，灌装于管制抗生素玻璃瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；将装盘待冻干样品置冻干箱中，样品温度降低至-35℃并保持3h，开启真空系统，当前箱真空达到20Pa以下时，开始冷冻干燥，并使搁板温度1小时内升高至-10℃，并维持5h，然后在1小时内使搁板温度升高至0℃并维持4h，在1小时内将搁板温度升高至最后的干燥温度28℃，保持该温度3h，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得氨甲环酸冻干粉针剂。
实施例3：
处方
量取叔丁醇置容器中，加入注射用水，搅拌并混合均匀，将混合溶剂冷却至8℃并保温，再加入氨甲环酸，搅拌使溶液混合均匀，该混合溶液经检查合格后，用蠕动泵送至无菌室中经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，灌装于管制抗生素玻璃瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；将装盘待冻干样品置冻干箱中，样品温度降低至-35℃并保持3h，开启真空系统，当前箱真空达到20Pa以下时，开始冷冻干燥，并使搁板温度1小时内升高至-10℃，并维持5h，然后在1小时内使搁板温度升高至0℃并维持4h，在1小时内将搁板温度升高至最后的干燥温度28℃，保持该温度3h，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得氨甲环酸冻干粉针剂。
实施例4：
处方
量取叔丁醇置容器中，加入注射用水，搅拌并混合均匀，将混合溶剂冷却至8℃并保温，氨甲环酸与甘露醇混合均匀后，加入到冷却的混合溶剂中，搅拌使溶液混合均匀，该混合溶液经检查合格后，用蠕动泵送至无菌室中经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，灌装于管制抗生素玻璃瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；将装盘待冻干样品置冻干箱中，样品温度降低至-40℃并保持4h，开启真空系统，当前箱真空达到20Pa以下时，开始冷冻干燥，并使搁板温度1小时内升高至-15℃，并维持5h，然后在1小时内使搁板温度升高至0℃并维持4h，在1小时内将搁板温度升高至最后的干燥温度28℃，保持该温度4h，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得氨甲环酸冻干粉针剂。
实施例5：
处方
量取叔丁醇置容器中，加入注射用水，搅拌并混合均匀，将混合溶剂冷却至8℃并保温，氨甲环酸与乳糖混合均匀后，加入到冷却的混合溶剂中，搅拌使溶液混合均匀，该混合溶液经检查合格后，用蠕动泵送至无菌室中经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，灌装于管制抗生素玻璃瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；将装盘待冻干样品置冻干箱中，样品温度降低至-40℃并保持4h，开启真空系统，当前箱真空达到20Pa以下时，开始冷冻干燥，并使搁板温度1小时内升高至-15℃，并维持5h，然后在1小时内使搁板温度升高至0℃并维持4h，在1小时内将搁板温度升高至最后的干燥温度28℃，保持该温度4h，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得氨甲环酸冻干粉针剂。
实施例6：
处方
量取叔丁醇置容器中，加入注射用水，搅拌并混合均匀，将混合溶剂冷却至8℃并保温，氨甲环酸与右旋糖酐混合均匀后，加入到冷却的混合溶剂中，搅拌使溶液混合均匀，该混合溶液经检查合格后，用蠕动泵送至无菌室中经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，灌装于管制抗生素玻璃瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；将装盘待冻干样品置冻干箱中，样品温度降低至-40℃并保持4h，开启真空系统，当前箱真空达到20Pa以下时，开始冷冻干燥，并使搁板温度1小时内升高至-15℃，并维持5h，然后在1小时内使搁板温度升高至0℃并维持4h，在1小时内将搁板温度升高至最后的干燥温度28℃，保持该温度4h，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得氨甲环酸冻干粉针剂。
实施例7：
处方
量取叔丁醇置容器中，加入注射用水，搅拌并混合均匀，将混合溶剂冷却至8℃并保温，氨甲环酸与葡萄糖混合均匀后，加入到冷却的混合溶剂中，搅拌使溶液混合均匀，该混合溶液经检查合格后，用蠕动泵送至无菌室中经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，灌装于管制抗生素玻璃瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；将装盘待冻干样品置冻干箱中，样品温度降低至-40℃并保持4h，开启真空系统，当前箱真空达到20Pa以下时，开始冷冻干燥，并使搁板温度1小时内升高至-15℃，并维持5h，然后在1小时内使搁板温度升高至0℃并维持4h，在1小时内将搁板温度升高至最后的干燥温度28℃，保持该温度4h，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得氨甲环酸冻干粉针剂。
实施例8：
按实施例1-7各分别制备氨甲环酸冻干粉针剂，再分别检查其外观、可见异物、不溶性微粒、含量、有关物质和水分，其结果见表1.
表1氨甲环酸冻干粉针剂检查结果
从表1可以看出，氨甲环酸冻干粉针剂的各检查项的结果均较好，在不加入任何赋形剂的实施例1～3与加入赋形剂的实施例4～7制备出的冻干粉质量并无明显差异。因此，本发明的处方中优选不加入任何赋形剂。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种制备氨甲环酸冻干粉针剂的工艺配方，其特征在于；
将氨甲环酸溶于混合溶剂中，过滤后冷冻干燥，制得氨甲环酸冻干粉针剂；
其中，所述混合溶剂为叔丁醇/水的混合体系；所述混合溶剂中叔丁醇和水的配比为叔丁醇5％～30％，水余量，总量为100％；
并且，所述氨甲环酸在混合溶剂中的浓度为30～150mg/ml；
并且，所述氨甲环酸冻干粉针剂中，所述的氨甲环酸的含量百分比为50％～100％。
2.根据权利要求1所述的制备氨甲环酸冻干粉针剂的工艺配方，其特征在于：在将氨甲环酸溶于混合溶剂中时，还同时将赋形剂溶于混合溶剂中，其中，所述赋形剂为甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖或蔗糖中的一种。
3.根据权利要求2所述的制备氨甲环酸冻干粉针剂的工艺配方，其特征在于：所述赋形剂中，各单个辅料在所述氨甲环酸冷冻干燥粉针剂中的质量百分比为0％～50％。
4.一种制备氨甲环酸冻干粉针剂的工艺方法，其特征在于：
A：量取适量的叔丁醇置容器中，加入注射用水，搅拌并混合均匀；将混合溶剂冷却至2～10℃；其中，所述混合溶剂中叔丁醇和水的配比为叔丁醇5％～30％，水余量，总量为100％；并且，再加入氨甲环酸，搅拌使主成分完全溶解，使所述氨甲环酸在混合溶剂中的浓度为30～150mg/ml；
B：送至无菌室中经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明；
C：灌装于管制抗生素玻璃瓶中，冻干；
D：冻干曲线：将装盘待冻干样品置冻干箱中，样品温度降低至-35±5℃预冻并保持3～5h，开启真空系统，当前箱真空达到20Pa以下时，开始冷冻干燥，并使搁板温度1小时内升高至-15～-10℃，并维持5～10h，然后在1小时内使搁板温度升高至0℃并维持3～5h，在1小时内将搁板温度升高至最后的干燥温度25～30℃，保持该温度3～5h；
E：关闭中隔阀前箱至真空无显著变化后，压塞，出箱，得到氨甲环酸冻干粉针剂，并且，氨甲环酸在氨甲环酸冻干粉针剂中的含量百分比为50％～100％。
5.根据权利要求4所述的制备氨甲环酸冻干粉针剂的工艺方法，其特征在于：步骤E中，在出箱后，还采用用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得氨甲环酸冻干粉针剂。
6.根据权利要求4所述的制备氨甲环酸冻干粉针剂的工艺方法，其特征在于：步骤A中，在将氨甲环酸溶于混合溶剂中时，还同时将赋形剂溶于混合溶剂中，其中，所述赋形剂为甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖或蔗糖中的一种。
7.根据权利要求6所述的制备氨甲环酸冻干粉针剂的工艺方法，其特征在于：所述赋形剂中，使各单个辅料在所述氨甲环酸冷冻干燥粉针剂中的质量百分比为0％～50％。
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