CN103989641A - 一种注射用盐酸苯达莫司汀组合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种药物组合物的制备方法，特别涉及一种注射用盐酸苯达莫司汀物组合物的制备方法，包括以下步骤：（1）将填充剂溶于注射用水中，用盐酸调节pH值，得到填充剂溶液的pH值为0.5-1.5，置于2-15℃保存；（2）将盐酸苯达莫司汀分散于叔丁醇中，得到盐酸苯达莫司汀混悬液；（3）将所述的填充剂溶液和所述的盐酸苯达莫司汀混悬液混合，搅拌溶解，加入2-15℃的注射用水定容，得到盐酸苯达莫司汀组合物溶液，置于2-15℃保存，过滤除菌，冷冻干燥得注射用盐酸苯达莫司汀组合物。本发明的制备方法简单易操作，制得产品，稳定性好、杂质含量低。

Description

一种注射用盐酸苯达莫司汀组合物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物组合物的制备方法，特别涉及一种注射用盐酸苯达莫司汀物组合物的制备方法。 

背景技术

盐酸苯达莫司汀最早于19世纪60年代初期由Ozegowski和其同事在德国耶拿的微生物试验协会研制。合成的目的是使一种烷基化氮芥（一种非功能烷化剂）连接一个嘌呤和氨基酸。新合成的化合物与苯丁酸氮芥相比主要的优点是它的水溶性。Anger et al.公开了苯达莫司汀对浆细胞瘤病人成功应用的最初临床结果。苯达莫司汀从1971年到1992年以Cytostasan的商品名由耶拿制药公司生产。从1993年后，这种细胞生长抑制剂被ribosepharm GmbH公司以Ribomustine的商品名上市销售。08年美国FDA首次批准Cephalon公司的注射液和冻干粉针2种剂型的盐酸苯达莫司汀上市。目前国内共有10个原料药注册申请和13个冻干粉针制剂（含1个进口）的注册申请。已有7个制剂（含1个进口），5个原料药获批临床。已有2个原料药、2个制剂联合申报生产。其结构式如下： 

对于盐酸苯达莫司汀冻干粉针组合物的制备，授权公告号 CN 101606934 B的专利文件中提到，选用羟丙基-β-环糊精，可以制得稳定性较好的产品。但迄今为止，羟丙基-β-环糊精国内只有口服及外用级批准文号。且有资料显示，羟丙基-β-环糊精由于能够不同程度地改变主药固有的药动学特性、组织分布特性等，可能导致安全性和有效性的问题，主要有肾毒性和溶血性等安全性问题，也有致癌性，而且可能存在未知的更严重的毒副作用。所以，羟丙基-β-环糊精不能作为普通的注射剂辅料使用，选择其作为粉针剂的增/助溶剂时应慎重.

因此我们在注射用盐酸苯达莫司汀组合物中不使用羟丙基-β-环糊精，而仅使用常规辅料填充剂，在叔丁醇的溶液中，通过温度和pH的控制，保证溶液的稳定性和冻干产品的稳定性。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中所存在的上述不足，提供一种通过控制配液温度和调节溶液pH，控制杂质增长，可以大大提高盐酸苯达莫司汀冻干粉针的稳定性，使其在制备、运输和贮存过程中具有更好的稳定性，避免了因药物降解带来的疗效降低和降解产生杂质给患者用药安全带来的隐患。 

为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案： 

一种注射用盐酸苯达莫司汀组合物的制备方法，包括以下步骤：

（1）将填充剂溶于注射用水中，用盐酸调节pH值，得到填充剂溶液的pH值为 0.5-1.5，置于2-15℃保存；如果填充剂溶液的pH值大于1.5，会导致水解产物不稳定。

（2）将盐酸苯达莫司汀分散于叔丁醇中，得到盐酸苯达莫司汀混悬液； 

（3）将所述的填充剂溶液和所述的盐酸苯达莫司汀混悬液混合均匀，加入注射用水定容，得到盐酸苯达莫司汀组合物溶液，置于2-15℃保存，过滤除菌，冷冻干燥得注射用盐酸苯达莫司汀组合物。

所述的填充剂选用右旋糖苷、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、氯化钠、乳糖、海藻糖、蔗糖、果糖中的一种或几种。 

所述的盐酸的浓度为25％-35％。 

所述的盐酸苯达莫司汀组合物溶液中，各成分的质量百分比如下：盐酸苯达莫司汀为5-10mg/mL，填充剂8.5-17mg/mL，叔丁醇的体积百分比为20-30％，余量为注射用水。 

优选的，所述的盐酸苯达莫司汀组合物溶液中，各成分的质量百分比如下：盐酸苯达莫司汀为10mg/mL，填充剂17mg/mL，叔丁醇的体积百分比为25％，余量为注射用水。该浓度范围的共晶点在-25℃~-30℃，如果浓度过低，溶剂含量高，冻干时间长，既增加成本，也增加环境污染；如果浓度过高，共晶点过低，常规冻干机不能实现。 

所述的过滤除菌，是将所述的盐酸苯达莫司汀组合物溶液，用蠕动泵送至无菌室中经0.22μm 的微孔滤膜过滤。 

所述的冷冻干燥，是将待冷冻的盐酸苯达莫司汀组合物溶液迅速冷冻至-40℃，保持2-4小时，当冷凝器温度降低至-45℃，抽真空，当真空度达到0.3mbar 以下时，调节温度至60℃，保持5-10小时。在60℃真空干燥，能够确保在短时内充分除去叔丁醇。冷冻温度选用-40℃，是因为我们的共晶点在-25℃~-30℃，保证样品温度低于共晶点-5℃~-15℃，才能实现冻干，常规的的冻干机都能使样品温度达到-40℃。 

优选的，所述的步骤（1）中所述的填充剂溶液的pH值为1.0。该条件下，产品稳定性好。 

优选的，所述的步骤（1）中所述的填充剂溶液置于5℃保存。该条件下，产品稳定性好。 

优选的，所述的步骤（3）中加入5℃注射用水定容。该条件下，产品稳定性好。 

优选的，所述的步骤（3）中所述的盐酸苯达莫司汀组合物溶液，置于5℃保存。该条件下，产品稳定性好。 

与现有技术相比，本发明的有益效果： 

本发明制得的产品，外观为白色疏松块状或粉末，复溶迅速，可见异物和不溶性微粒均符合《2010版中国药典》要求，含量均为95%-105%，水解杂质在24个月内不超过0.3%，总杂质在24个月内不超过0.5%，水分含量均不超过3.0%，叔丁醇残留量均不超过0.1%。

具体实施方式

下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。 

实施例1 

（1）将17g甘露醇溶于250mL注射用水中，用浓度为30%的盐酸调节pH值，得到甘露醇溶液的pH值为1.0，置于5℃保存；

（2）将10g盐酸苯达莫司汀分散于200mL的叔丁醇中，得到盐酸苯达莫司汀混悬液；

（3）将所述的甘露醇溶液和所述的盐酸苯达莫司汀混悬液混合，搅拌溶解，加入10℃的注射用水定容至1000mL，得到盐酸苯达莫司汀组合物溶液，置于5℃保存，用蠕动泵送至无菌室中经0.22μm 的微孔滤膜过滤至澄清透明，即为待冻干样品，灌装于西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机，打开循环泵、压缩机和板冷阀，利用导热油使待冻干样品温度下降，当待冻干样品温度达到-40℃时，保持该制品温度3 小时，而后开启冷凝器阀，当冷凝器阀温度达到-45℃时，开启真空系统，当前箱真空达到0.3mbar 以下时，关闭制冷阀，开启电加热和掺冷阀自动设置，开始升温升华干燥，最后的干燥温度为60℃，保持该温度9 小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得注射用盐酸苯达莫司汀组合物（A）。其检测结果如表1所示，可见用本发明的方法制备的注射用盐酸苯达莫司汀组合物，杂质含量低，叔丁醇残留低，通过24个月的产品稳定性跟踪检测，稳定性好。

表1、实施例1检测结果 

实施例2

（1）将17g乳糖溶于250mL注射用水中，用浓度为35％盐酸调节pH值，得到乳糖溶液的pH值为1.5，置于10℃保存；

（2）将10g盐酸苯达莫司汀分散于250mL叔丁醇中，得到盐酸苯达莫司汀混悬液；

（3）将所述的乳糖溶液和所述的盐酸苯达莫司汀混悬液混合，搅拌溶解，加入5℃注射用水定容至1000mL，得到盐酸苯达莫司汀组合物溶液，置于2℃保存，用蠕动泵送至无菌室中经0.22μm 的微孔滤膜过滤至澄清透明，即为待冻干样品，灌装于西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机，打开循环泵、压缩机和板冷阀，利用导热油使待冻干样品温度下降，当待冻干样品温度达到-40℃时，保持该制品温度3 小时，而后开启冷凝器阀，当冷凝器阀温度达到-45℃时，开启真空系统，当前箱真空达到0.3mbar 以下时，关闭制冷阀，开启电加热和掺冷阀自动设置，开始升温升华干燥，最后的干燥温度为60℃，保持该温度9 小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得注射用盐酸苯达莫司汀组合物（B）。其检测结果如表2所示，可见用本发明的方法制备的注射用盐酸苯达莫司汀组合物，杂质含量低，叔丁醇残留低，通过24个月的产品稳定性跟踪检测，稳定性好。

表2、实施例2检测结果 

实施例3

（1）将17g甘露醇溶于500mL注射用水中，用浓度为25%盐酸调节pH值，得到甘露醇溶液的pH值为0.5，置于2℃保存；

（2）将10g盐酸苯达莫司汀分散于600mL叔丁醇中，得到盐酸苯达莫司汀混悬液；

（3）将所述的甘露醇溶液和所述的盐酸苯达莫司汀混悬液混合，搅拌溶解，加入8℃注射用水定容至2000mL，得到盐酸苯达莫司汀组合物溶液，置于10℃保存，用蠕动泵送至无菌室中经0.22μm 的微孔滤膜过滤至澄清透明，即为待冻干样品，灌装于西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机，打开循环泵、压缩机和板冷阀，利用导热油使待冻干样品温度下降，当待冻干样品温度达到-40℃时，保持该制品温度3 小时，而后开启冷凝器阀，当冷凝器阀温度达到-45℃时，开启真空系统，当前箱真空达到0.3mbar 以下时，关闭制冷阀，开启电加热和掺冷阀自动设置，开始升温升华干燥，最后的干燥温度为60℃，保持该温度6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得注射用盐酸苯达莫司汀组合物（C）。其检测结果如表3所示，可见用本发明的方法制备的注射用盐酸苯达莫司汀组合物，杂质含量低，叔丁醇残留低，通过24个月的产品稳定性跟踪检测，稳定性好。

表3、实施例3的检测结果 

实施例4

（1）将17g山梨醇溶于500mL注射用水中，用浓度为30%的盐酸调节pH值，得到甘露醇溶液的pH值为1.0，置于10℃保存；

（2）将10g盐酸苯达莫司汀分散于500mL叔丁醇中，得到盐酸苯达莫司汀混悬液；

（3）将所述的甘露醇溶液和所述的盐酸苯达莫司汀混悬液混合，搅拌溶解，加入15℃的注射用水定容至2000mL，得到盐酸苯达莫司汀组合物溶液，置于7℃保存，用蠕动泵送至无菌室中经0.22μm 的微孔滤膜过滤至澄清透明，即为待冻干样品，灌装于西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机，打开循环泵、压缩机和板冷阀，利用导热油使待冻干样品温度下降，当待冻干样品温度达到-40℃时，保持该制品温度3 小时，而后开启冷凝器阀，当冷凝器阀温度达到-45℃时，开启真空系统，当前箱真空达到0.3mbar 以下时，关闭制冷阀，开启电加热和掺冷阀自动设置，开始升温升华干燥，最后的干燥温度为60℃，保持该温度10 小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得注射用盐酸苯达莫司汀组合物（D）。其检测结果如表4所示，可见用本发明的方法制备的注射用盐酸苯达莫司汀组合物，杂质含量低，叔丁醇残留低，通过24个月的产品稳定性跟踪检测，稳定性好。

表4、实施例4的检测结果 

实施例5

（1）将17g甘露醇溶于500mL注射用水中，用浓度为35%的盐酸调节pH值，得到甘露醇溶液的pH值为1.5，置于15℃保存；

（2）将10g盐酸苯达莫司汀分散于500mL叔丁醇中，得到盐酸苯达莫司汀混悬液；

（3）将所述的甘露醇溶液和所述的盐酸苯达莫司汀混悬液混合，搅拌溶解加入注射用水定容至？，得到盐酸苯达莫司汀组合物溶液，置于5℃保存，用蠕动泵送至无菌室中经0.22μm 的微孔滤膜过滤至澄清透明，即为待冻干样品，灌装于西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机，打开循环泵、压缩机和板冷阀，利用导热油使待冻干样品温度下降，当待冻干样品温度达到-40℃时，保持该制品温度3 小时，而后开启冷凝器阀，当冷凝器阀温度达到-45℃时，开启真空系统，当前箱真空达到0.3mbar 以下时，关闭制冷阀，开启电加热和掺冷阀自动设置，开始升温升华干燥，最后的干燥温度为60℃，保持该温度9 小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得注射用盐酸苯达莫司汀组合物（E）。其检测结果如表5所示，可见用本发明的方法制备的注射用盐酸苯达莫司汀组合物，杂质含量低，叔丁醇残留低，通过24个月的产品稳定性跟踪检测，稳定性好。

表5、实施例5的检测结果 

Claims (10)

1.一种注射用盐酸苯达莫司汀组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）将填充剂溶于注射用水中，用盐酸调节pH值，得到填充剂溶液的pH值为 0.5-1.5，置于2-15℃保存；

（2）将盐酸苯达莫司汀分散于叔丁醇，得到盐酸苯达莫司汀混悬液；

（3）将所述的填充剂溶液和所述的盐酸苯达莫司汀混悬液混合，搅拌溶解，加入2-15℃的注射用水定容，得到盐酸苯达莫司汀组合物溶液，置于2-15℃保存，过滤除菌，冷冻干燥得注射用盐酸苯达莫司汀组合物。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的填充剂选用右旋糖苷、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、海藻糖、蔗糖、果糖中的一种或几种。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的盐酸的浓度为25％-35％。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的盐酸苯达莫司汀组合物溶液中，盐酸苯达莫司汀为5-10mg/mL，填充剂8.5-17mg/mL，叔丁醇的体积百分比为20-30％，余量为注射用水。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的过滤除菌，是将所述的盐酸苯达莫司汀组合物溶液，用蠕动泵送至无菌室中经0.22μm 的微孔滤膜过滤。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的冷冻干燥，是将待冷冻的盐酸苯达莫司汀组合物溶液迅速冷冻至-40℃，保持2-4小时，当冷凝器温度下降至-45℃，抽真空，当真空度达到0.3mbar 以下时，调节温度至60℃，保持5-10小时。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤（1）中所述的填充剂溶液的pH值为1.0。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤（1）中所述的填充剂溶液置于5℃保存。

9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤（3）中加入5℃注射用水定容。

10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤（3）中所述的盐酸苯达莫司汀组合物溶液，置于5℃保存。