CN103070832A

CN103070832A - 一种常温稳定的苯磺酸顺阿曲库铵冻干制剂组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN103070832A
Application number: CN2012104192162A
Authority: CN
Inventors: 徐奎; 吴仁荣
Original assignee: CUREGEN (JIANGSU) PHARMACEUTICALS Inc
Current assignee: CUREGEN (JIANGSU) PHARMACEUTICALS Inc
Priority date: 2012-10-27
Filing date: 2012-10-27
Publication date: 2013-05-01

Abstract

本发明涉及一种常温稳定的苯磺酸顺阿曲库铵冻干制剂组合物及其制备的方法。该冻干制剂包含苯磺酸顺阿曲库铵和冻干赋形剂，冻干赋型剂苯磺酸顺阿曲库铵(W/W)为1:1～5:1。该冻干制剂克服了注射液及现有冻干制剂的低温保存的缺点，方便医院和患者储存。该冻干制剂用于手术患者的肌肉松弛。

Description

一种常温稳定的苯磺酸顺阿曲库铵冻干制剂组合物及其制备方法

一、技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体设计一种常温稳定的苯磺酸顺阿曲库铵冻干制剂组合物及其制备方法。

二、背景技术

季按盐类化合物用途广泛，且有很好的发展前景，特别是用于医药行业作为肌肉松弛己广泛被人们关注，如苯磺酸阿曲库铵(atracurium)为经典的中时效的非去极化肌松药，在临床麻醉中普遍应用，而顺式苯磺酸阿曲库铵(cisatracurim)是苯磺酸阿曲库铵的十种同分异构体之一，约占混合物总量的15%，其具有与苯磺酸阿曲库铵相似的肌松效应和代谢方式，但其肌松作用强度是阿曲库铵的3倍左右，且不释放组胺，对心血管的反应小，因此，顺式苯磺酸阿曲库铵被认为是一种非常有前途的新型非去极化肌松药。

US20100016596公开了苯磺顺阿曲库铵的一种化学分离纯化方法；US20100087650及US20100174082公开了一种用柱色谱法纯化苯磺酸顺阿曲库铵的方法；中国专利CN101475530及WO2008107887A2公开了一种通过制备液相色谱法分离纯化顺苯磺酸阿曲库铵的方法；US20100168431A1及US20100184988公开了一种新颖的顺苯磺酸阿曲库铵的合成方法及中间体；US20110185796及WO2010128518A2公开了另一种新颖的顺苯磺酸阿曲库铵的合成方法；中国专利CN100531734公开了一种阿曲库铵冷冻干燥组合物，具体涉及一种阿曲库铵及其药学上可接受的盐或其光学异构体作为活性成分的含有糖和有机酸或氯化钠和醇的组合物。

在国外所有的专利及文献资料中均没有发现涉及苯磺酸顺阿曲库铵冻干制剂组合物，在国内的所有专利及文献资料中，只有CN100531734中涉及一点苯磺酸顺阿曲库铵冻干制剂，该专利在实施例3及实施例4中公开说明了苯磺酸顺阿曲库铵、乳糖及甘露醇组成的冻干制剂，我们对该专利的所有实施方法进行了研究，通过用苯磺酸顺阿曲库铵为主药，进行了多种冻干组合物及工艺研究，发现该专利实施方法得到的药物组合物许多方法不能满足临床药用要求，药物的澄明度不合格或冻干产品复溶困难等，有的能满足临床药用要求，但稳定性差，不能在常温储存。

苯磺顺阿曲库铵的化学结构如下：

Figure 2012104192162100002DEST_PATH_IMAGE001

目前国外文献报道和上市的品种均为水针剂，含量为2mg/ml或5mg/ml，国内国产化制剂只有注射用苯磺酸顺阿曲库铵。苯磺酸顺阿曲库铵其结构中存在的酯键和季铵结构皆为不稳定结构，其降解途经可分为酯键断裂途经和季铵的Hofmann消除途经：(1)酯键断裂途经：本品结构中的酯键对酸、碱皆不稳定，易水解开链产生相应的酸和醇等杂质；(2)Hofmann消除途经：本品结构中季铵对高温不稳定，在高温及放置过程中可能会发生Hofmann消除反应，产生相应的降解产物。所以在上市产品的说明书中要求在2～8℃保存，有效期为两年年，按此条件保存必然加大生产成本，而且不利于医院和患者储存。为了提高药物的稳定性，降低药物保存的条件要求，因此必要研制一种常温稳定的冷冻干燥制剂，即稳定的常温储存的冻干粉针组合物，为此完成了本发明。

三、发明内容

本发明的目的在于提供一种常温稳定的苯磺酸顺阿曲库铵冻干制剂组合物，本发明通过处方筛选，制成具有包含有效治疗量的苯磺酸顺阿曲库铵和冻干赋形剂及pH值调节剂。其中，冻干赋型剂与苯磺酸顺阿曲库铵(W/W)为1:1～5:1，赋形剂选自以下物质中的一种或多种：乳糖、葡萄糖、甘露醇、甘氨酸；其中，pH值调节剂为苯磺酸或苯磺酸水溶液。

本发明的另一目的在于提供一种制备苯磺酸顺阿曲库铵冻干制剂的方法。

通过本发明，极大的提高了苯磺酸顺阿曲库铵冻干制剂的稳定性，给生产、运输、贮藏及携带提供了很大方便。

如果被冻干的溶液中活性物质的量太低，以至于若没有赋型剂直接冻干后，固体饼状物体积明显缩小，并且出现硬壳和脆散。因此，必须加入适当的赋型剂使其冻干后外观洁白、均匀、细腻，而且成本要尽可能低廉。为此，本发明的苯磺酸顺阿曲库铵冻干制剂中的冻干赋型剂可选用乳糖、葡萄糖、甘露醇、甘氨酸、水解明胶、右旋糖酐和聚乙烯吡咯烷酮等中的任一种或多种的组合，其中，水解明胶、右旋糖酐、聚乙吡咯烷酮又有引起过敏反应的可能，因此，本发明人优选甘露醇、注射级乳糖、甘氨酸或它们的组合物作为冻干赋型剂。在苯磺酸顺阿曲库铵冻干品的冻干赋型剂用量方面，除了要考虑冻干后的外观外，还要考虑冻干品在加入注射用水稀释成浓度为2mg苯磺酸顺阿曲库铵/ml的注射液后，其渗透压必须在人生理渗透压范围内，因为如果渗透压不合格，会造成溶血、比较疼痛等不良反应，虽然通过增减加入注射用水的量也可以控制渗透压，但这样势必会影响到苯磺酸顺阿曲库铵的浓度，会对苯磺酸顺阿曲库铵的药效造成无法预料的后果。经本发明人研究后发现，冻干赋型剂:苯磺酸顺阿曲库铵(W/W)为1:1～5:1时，可以既满足冻干外观的需要，又能基本满足注射用水稀释后使之等渗的要求，对于甘氨酸用作冻干赋型剂，用量进一步优选为甘氨酸:苯磺酸顺阿曲库铵(W/W)2.0:l～3.0:1；对于甘露醇用作冻干赋型剂，用量进一步优先为甘露醇：苯磺酸顺阿曲库铵(W/W)为3.0:l～4.0:1；对于注射级乳糖用作冻干赋型剂，用量进一步优先为乳糖：苯磺酸顺阿曲库铵(W/W)为3.0:l～4.0:1。

除了冻干赋型剂外，该组合物中还具有调节酸碱度的pH值调节剂苯磺酸或苯磺酸水溶液。

在酸碱度选择上，经研究发现溶液的PH值为3.0～3.8的范围，苯磺酸顺阿曲库铵有更好的溶解性和稳定性，PH值优选为3.5。

本发明的目的是这样实现的，该制备方法包括以下步骤：

A、配制含冻干赋型剂的80%处方量的水溶液，然后

B、加入苯磺酸顺阿曲库铵，搅拌或振摇，使其溶解，加入酸调节pH值至3.0～3.8，然后

C、加注射用水至全量，用0.1％针用活性炭室温搅拌30min，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，然后

D、溶液分装于7ml规格的西林瓶中，每瓶装量为5ml。

E、冷冻上步配制好的溶液至-45℃,然后抽真空，在30min内使箱内大气压达到2..66pa;然后

F、将温度从-45℃升到30℃，开始减压升温干燥，得到冻干产品。

上述方法中，步骤A的水溶液温度为25℃±5℃，步骤B中所说的pH值优选为3.5，步骤B中所说的酸优选为苯磺酸水溶液

本发明的要点在于：

本发明的苯磺酸顺阿曲库铵冻干制剂组合物在正常室温环境下很稳定，有利于生产、运输和医院和患者储存。

四、具体实施方式

下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明范围的限制。

实施例1

处方：

Figure 2012104192162100002DEST_PATH_IMAGE002

制备工艺：

取处方总量80%左右的注射用水，水温控制在25℃±5℃，加入精密称取注射级乳糖30g，及苯磺酸顺阿曲库铵10g，充分搅拌至全部溶解，测定pH值，滴加苯磺酸水溶液，控制pH值为3.5左右加入注射用水至全量，加入0.1%针用活性炭，25℃±5℃搅拌30min，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，溶液分装于7m1规格的西林瓶中，每瓶装量为5ml。

将制备好的已灌装苯磺酸顺阿曲库铵的西林瓶放入冻干箱内，然后将冻干机内温度在2h内降低到一45℃以下，使其迅速冻结。抽真空，在30min内使箱内大气压达到2.66pa。按板温-45℃升到30℃的开始程序升温干燥。干燥完后加塞、轧盖得到苯磺酸顺阿曲库铵冻干粉针。

实施例2

处方：

制备工艺：

取处方总量80%左右的注射用水，水温控制在25℃±5℃，加入精密称取甘露醇40g，及苯磺酸顺阿曲库铵10g，充分搅拌至全部溶解，测定pH值，滴加苯磺酸水溶液，控制pH值为3.5 左右加入注射用水至全量，加入0.1%针用活性炭，25℃±5℃搅拌30min，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，溶液分装于7m1规格的西林瓶中，每瓶装量为5ml。

实施例3

处方：

制备工艺：

取处方总量80%左右的注射用水，水温控制在25℃±5℃，加入精密称取甘氨酸30g，及苯磺酸顺阿曲库铵10g，充分搅拌至全部溶解，测定pH值，滴加苯磺酸水溶液，控制pH值为3.5左右加入注射用水至全量，加入0.1%针用活性炭，25℃±5℃搅拌30min，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，溶液分装于7m1规格的西林瓶中，每瓶装量为5ml。

实施例4参数测定

1、水分测定：根据2010年版《中国药典》附录VIIIM第一法所记载的水分测定方法步骤，测定实施例1、实施2例和实施例3的冻干产品的外观、含水量，结果见表1：

表1本发明实施例与市售注射用苯磺酸顺阿曲库铵外观、水分比较

2、稳定性研究结果

加速试验

将按实施例1、实施2例和实施例3制备的样品和上市的苯磺酸顺阿曲库铵注射液及上市的注射用苯磺酸顺阿曲库铵，分别放置于温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下，于第1、2、3、6月测定有关指标，结果见表2。

考察项目：外观性状、pH值、澄清度与颜色、不溶性微粒、干燥失重、有关物质和含量

表2本发明实施例与市售注射用苯磺酸顺阿曲库铵及

进口苯磺酸顺阿曲库铵注射液加速试验结果

以上结果表明：本发明的实施例样品加速试验结果稳定，市售的注射用苯磺酸顺阿曲库铵及市售进口的苯磺酸顺阿曲库铵注射液(商品名：赛机宁)均不稳定。

五、附图说明

图1是实施例1样品自制注射用苯磺酸顺阿曲库铵加速试验6月底有关物质HPLC色谱图

图2是实施例2样品自制注射用苯磺酸顺阿曲库铵加速试验6月底有关物质HPLC色谱图

图3是实施例3样品自制注射用苯磺酸顺阿曲库铵加速试验6月底有关物质HPLC色谱图

图4是市售注射用苯磺酸顺阿曲库铵加速试验6月底有关物质HPLC色谱

图5是市售苯磺酸顺阿曲库铵注射液(商品名：赛机宁)加速试验6月底有关物质HPLC色谱。

Claims

1.一种常温稳定的苯磺酸顺阿曲库铵冻干制剂组合物及其制备方法，其特征在于：包含有效治疗量的苯磺酸顺阿曲库铵和冻干赋形剂及pH值调节剂。

2.其中，冻干赋型剂与苯磺酸顺阿曲库铵（W/W)为1:1～5:1，其中，所说的赋形剂选自以下物质中的一种或多种:乳糖、葡萄糖、甘露醇、甘氨酸；其中，pH值调节剂为苯磺酸或苯磺酸水溶液。

3.权利要求1所述的常温稳定的冻干制剂，所说的为赋形剂甘露醇、甘氨酸或它们的组合。

4.权利要求1所述的常温稳定的冻干制剂，所说的为赋形剂注射级乳糖。

5.权利要求2所述的常温稳定的冻干赋型剂，所说的赋形剂为甘露醇，其中甘露醇: 苯磺酸顺阿曲库铵（W/W)为3. 0:1～4. 0：1

权利要求2所述的常温稳定的冻干赋型剂，所说的赋形剂为甘氨酸，其中，甘氨酸: 苯磺酸顺阿曲库铵（W/W)为2. 0:1～3. 0:1。

6.权利要求3所述的常温稳定的冻干赋型剂，所说的赋形剂为注射级乳糖，其中，注射级乳糖: 苯磺酸顺阿曲库铵（W/W）为3.0: l～4.0:1。

7.一种制备权利要求1-6任一所述的苯磺酸顺阿曲库铵冻干制剂的方法，特征在于:

A、配制含冻干赋型剂的80%处方量的水溶液，然后

B、加入苯磺酸顺阿曲库铵，搅拌或振摇，使其溶解，加入酸调节pH值至3. 0～3.8，然后

C、加注射用水至全量，用0.1%针用活性炭室温搅拌30min，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，然后

D、溶液分装于7m1规格的西林瓶中，每瓶装量为5ml

F、将温度从-45℃升到30 ℃，开始减压升温干燥，得到冻干产品。

8. 权利要求7所述的方法，步骤A的水溶液温度为25℃±5℃，步骤B中所说的pH值优选为3.5。

9. 权利要求7所述的方法，步骤B中所说的酸为苯磺酸水溶液

本发明涉及一种常温稳定的苯磺酸顺阿曲库铵冻干制剂组合物及其制备的方法。

10.该冻干制剂包含苯磺酸顺阿曲库铵和冻干赋形剂，冻干赋型剂苯磺酸顺阿曲库铵(W/W)为1:1～5:1。

11.该冻干制剂克服了注射液及现有冻干制剂的低温保存的缺点，方便医院和患者储存。

12.该冻干制剂用于手术患者的肌肉松弛。