发明内容:
本发明的目的是提供一种阿斯匹林缓释片。
上述的目的通过以下的技术方案实现:
阿斯匹林缓释片,其组成包括:阿斯匹林、淀粉、羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树脂II号、白糊精、滑石粉、酒石酸、吐温-80、75%乙醇,上述成份的重量份数比为阿斯匹林50、淀粉1、羟丙甲纤维素2.48、聚丙烯酸树脂II号3.6、白糊精1、滑石粉3、酒石酸0.21、吐温-80为0.15、75%乙醇12。
上述的阿斯匹林缓释片的制作方法,取羟丙甲纤维素0.48、聚丙烯酸树脂II号0.6、酒石酸0.21、吐温-80为0.15、75%乙醇12配制成溶液,做为粘合剂,另取阿斯匹林50、淀粉1、羟丙甲纤维素2、聚丙烯酸树脂II号3、白糊精1,置于混合机中干混10分钟,然后加入已配好的粘合剂,湿混100秒制成软材,以20目筛网机械制粒,沸腾干燥机干燥,控制进风温度不高于100℃,干粒加入滑石粉3,以18目筛网整粒,制得的颗粒用压机片压片即得阿斯匹林缓释片。
这个技术方案有以下有益效果:
1.本发明是采用骨架式缓释系统,采用多聚物形成变化缓慢的骨架,将阿斯匹林附着在骨架上,由变化的骨架来控制阿斯匹林的释放速度,其在消化液的作用下,在胃肠道内以缓慢平稳的速度持续均匀的释放,在释放过程中,药物始终保持在安全有效的浓度状态下,局部药物浓度保持平稳,不但避免了药物在高浓度状态下对胃肠道的刺激,而且延长了药物的作用时间,提高了药物的吸收率,药效可持续24小时,每日服用本药品一次即可达到药效,大大提高了用药者的依从性。
2.本发明的阿斯匹林缓释片含量:101.20%,每粒含阿斯匹林50mg,由中国药科大学提供对照药品:阿斯匹林肠溶片(每片含阿斯匹林25mg),济南第三制药厂产品,批号:9107102-4。体内试验,两药用蒸馏水溶解给药,体外给药为溶于20%乙醇中。空白对照品:生理盐水。
聚集剂:腺苷二磷酸钠(ADP)为中国科学院上海生化研究所产品,溶于PH7.25磷酸盐缓冲液备用。
3.体外血小板聚集试验:家兔8只,体重2.2±0.5kg,心内取血后以50U/ml肝素钠抗凝(1:9体积比),500r.min-1离心5min,分离出富含血小板血浆(PRP)以及300r.min-1离心20min,分离出贫含血小板血浆(PPP),PPP中血小板数为10~20万/min3,取不同浓度的阿斯匹林缓释片和阿斯匹林肠溶片溶解液分别加至200μl的PRP中,于37℃孵育3min,以等量20%乙醇(溶媒)做对照,按比浊法在血小板聚集仪上测定血小板聚集率,其聚集抑制率计算方法为:聚集抑制%=(对照聚集%—药物聚集%)/对照聚集%×100%)。ADP的终浓度为2.56μmol/L。
半体内血小板聚集试验:SD大鼠,体重320±25g,70只,随机分为7组,每组10只,分别以阿斯匹林缓释片溶液,阿斯匹林肠溶片溶液(不含20%乙醇)及生理盐水灌胃,连续3天,于第4天用2%戊巴比妥纳腹腔麻醉后,用干燥塑料注射器心内取血,抗凝,按上法分离出PRP和PPP,测定血小板聚集率并算出聚集抑制率,ADP的终浓度为2.56μmol/L。
本实验数据采用组间对照:检验统计方法。
4.本发明对ADP诱导的兔体外血小板聚集的影响,从表1中可知,不同浓度的阿斯匹林缓释片和阿斯匹林肠溶片溶液对ADP诱导的兔体外血小板聚集均有抑制作用,并与剂量有一定的相关性,而两种阿斯匹林剂型之间无显著差异P>0.05。
表1:阿斯匹林缓释片对ADP诱导的兔体外血小板聚集的影响:
组别 剂量 血小板聚集 抑制
mg/ml PRP % %
对照组 49.8±5.1
0.25 35.6±8.3※※ 28.5
阿斯匹林缓释片 0.50 26.1±4.6※※ 47.6
0.75 20.5±6.6※※ 58.8
与对照比较:※ ※P<0.01,X±SD,n=8。
5.本发明对ADP诱导的大鼠体内血小板聚集的影响,结果见表2所示,阿斯匹林缓释片对ADP诱导的大鼠体内血小板聚集均有显著的抑制作用,与对照组比较有显著差异P<0.05至P<0.01,各组的剂量之间无明显相关性。
表2:阿斯匹林缓释片对ADP诱导的大鼠体内血小板聚集的影响:
组别 剂量 血小板聚集 抑制
mg/kg/d % %
对照组 等容量生理盐水 76.9±8.0
3.5 46.8±8.6 39.1
阿斯匹林缓释片 7.0 42.2±9.3 45.1
14.0 52.9±10.0 31.2
3.5 49.5±7.7 35.6
阿斯匹林肠溶片 7.0 44.2±8.2 42.5
14.0 57.2±8.6 25.6
与对照比较:※P<0.05,※ ※P<0.01,X±SD,n=10。
结论:本研究结果表明,阿斯匹林缓释片具有明显的抗血小板聚集的作用,其作用程度高于阿斯匹林肠溶片。
6.急性毒性试验及对胃肠道刺激性试验:中国药物大学生理学教研室心血管药物研究组以阿斯匹林原料和阿斯匹林缓释片为材料,分别对昆明种小鼠进行灌胃给药和腹腔注射的急性毒性实验,结果表明:
阿斯匹林缓释片小鼠灌胃给药为:
LD50 平均可信限(P=0.95)
2293.1mg/kg 2156.4—2438.4mg/kg
阿斯匹林小鼠灌胃给药为:
2178.4mg/kg 2065.6—2297.3mg/kg
阿斯匹林缓释片小鼠腹腔注射为:
293.7mg/kg 277.1—311.2mg/kg
阿斯匹林小鼠腹腔注射为:
279.0mg/kg 264.4—295.1mg/kg
实验测得的阿斯匹林缓释片和原料LD50结果基本相似,两者无明显差异。
胃肠道刺激性试验结果表明:阿斯匹林缓释片对家兔肠粘膜无明显充血、水肿等刺激反应,而阿斯匹林普通片对家兔十二指肠前部有明显的充血水肿现象。
7.灌胃给药急性毒性(LD50)测定:取体重18-21g健康小鼠200只,雌雄各半,动物禁食一夜后,随机均分为10组,每组20只鼠,其中5组灌胃给阿斯匹林缓释片,另5组灌胃给阿斯匹林,每10g体重均给于0.3ml药物溶液,以最高剂量为3200mg/kg,最低剂量为1670.4mg/kg,剂量比为0.85,按低比系列稀释法配制5个浓度溶液。
腹腔注射给药急性毒性(LD50)测定:取体重18-21g健康小鼠200只,雌雄各半,随机均分为10组,每组20只鼠,其中5组腹腔注射给阿斯匹林缓释片,另5组腹腔注射阿斯匹林,每10g体重均给于0.2ml药物溶液,以最高剂量为400.0mg/kg,最低剂量为208.8mg/kg,剂量比为0.85,按低比系列稀释法配制5个浓度溶液。
上述各组给药后连续观察七天,记录动物一般情况,毒性反应及死亡鼠数,并及时解剖死亡动物,进行肉眼尸检,最后根据死亡动物数,按Bliss法半数效量电子计算器程序运算法计算半数致死量(LD50)及其95%平均可信限。
死亡小鼠均在给药后24小时内,死亡前表现为镇静,继而四肢抽搐而死亡,动物尸检未发现肉眼可见的病损组织,所有存活动物,一般情况良好,食欲正常,七天后体重均有不同程度增加。
(1).阿斯匹林缓释片小鼠灌胃给药的LD50为2178.4mg/kg,95%平均可信限为2065.6-2279.3mg/kg。
(2).阿斯匹林小鼠灌胃给药的LD50为2293.1mg/kg,95%平均可信限为2156.4-2438.4mg/kg。
(3).阿斯匹林缓释片小鼠腹腔注射给药的LD50为293.7mg/kg,95%平均可信限为277.1-311.2mg/kg。
(4).阿斯匹林小鼠腹腔注射给药的LD50为279.0mg/kg,95%平均可信限为264.4-295.1mg/kg。
结论:阿斯匹林缓释片小鼠的急性毒性试验按Bliss法计算结果表明:阿斯匹林缓释片小鼠灌胃给药LD50为2178.4mg/kg,LD50平均可信限为2065.6-2297.3mg/kg(P=0.95),与阿斯匹林小鼠灌胃给药LD50为2293.1mg/kg,LD50平均可信限为2156.4-2438.4mg/kg基本相似,阿斯匹林缓释片小鼠腹腔注射LD50为293.7mg/kg,阿斯匹林小鼠腹腔注射LD50为279.0mg/kg接近。
8.初步稳定性试验:
加速实验:将样品原包装置于37-40℃,相对湿度为75%的条件下,放置三个月,含量变化在10%以内,各项指标均在规定的范围内,则本品的有效期可暂定为二年,阿斯匹林缓释片剂加速实验结果见表3:
表3:样品原包装贮于37-40℃RH75%放置三个月变化情况:
批号 时间 外观 游离水杨酸 标示量 溶出度(%)n=6
(月) (%) (%) 2h 4h 6h
(放置前) 0 白色片 <0.3 100.87 24.70 64.58 87.02
9302281 1 白色片 <0.3 99.77 - - -
2 白色片 <0.3 99.21 24.45 60.66 40.41
3 白色片 <0.3 98.77 23.63 59.76 84.44
(放置前) 0 白色片 <0.3 98.90 24.85 64.01 40.40
930228 1 白色片 <0.3 98.83 - - -
2 白色片 <0.3 98.92 23.74 62.52 88.14
3 白色片 <0.3 98.42 23.83 60.29 48.02
(放置前) 0 白色片 <0.3 100.54 25.06 65.83 80.00
930217 1 白色片 <0.3 100.02 - - -
2 白色片 <0.3 99.34 23.61 61.02 84.18
3 白色片 <0.3 99.52 24.37 60.42 85.91
室温放置留样观察:将样品原包装室温放 置八个月,观察其各项指标均在规定范围内,见表4:
表4:样品原包装室温贮放八个月变化情况:
批号 时间 外观 游离水杨酸 标示量 溶出度(%)n=6
(月) (%) (%) 2h 4h 6h
9302281 0 白色片 <0.3 100.87 24.70 64.53 87.03
1 白色片 <0.3 99.77 24.72 63.12 85.30
2 白色片 <0.3 99.21 23.51 60.22 84.04
3 白色片 <0.3 98.77 24.23 62.13 84.28
5 白色片 <0.3 99.16 23.77 59.45 85.66
8 白色片 <0.3 99.82 23.59 59.50 88.16
930228 0 白色片 <0.3 98.90 24.85 64.01 40.40
1 白色片 <0.3 98.83 23.55 62.17 40.04
2 白色片 <0.3 97.62 22.88 60.78 84.40
3 白色片 <0.3 97.79 24.15 61.81 84.94
5 白色片 <0.3 98.18 22.75 62.73 86.40
8 白色片 <0.3 98.24 24.07 60.28 83.39
930217 0 白色片 <0.3 100.54 23.08 65.83 80.00
1 白色片 <0.3 100.02 24.19 61.00 83.29
2 白色片 <0.3 99.12 23.44 63.13 84.18
3 白色片 <0.3 98.34 22.87 62.22 85.91
5 白色片 <0.3 99.82 23.44 60.41 83.28
8 白色片 <0.3 98.74 23.83 60.82 86.17
光照试验:将样品脱原包装敞口置3000,Lux下35cm处,放置十天考察光照对制剂的影响,考察其各项指标均在规定范围内,见表5:
表5:样品脱包装敞口于3000Lux下光照(距离35cm):
批号 时间 外观 游离水杨酸 标示量 溶出度(%)n=6
(天) (%) (%) 2h 4h 6h
9302281 0 白色片 <0.3 100.87 24.70 64.53 87.03
3 白色片 <0.3 99.00 - - -
7 白色片 <0.3 99.34 24.51 62.23 86.62
10 白色片 <0.3 99.51 23.65 61.61 85.96
930228 0 白色片 <0.3 98.90 24.85 64.01 40.40
3 白色片 <0.3 98.16 - - -
7 白色片 <0.3 98.77 24.16 62.27 84.40
10 白色片 <0.3 98.45 23.60 61.03 84.94
930217 0 白色片 <0.3 100.54 25.08 65.83 88.00
3 白色片 <0.3 99.32 - - -
7 白色片 <0.3 99.18 22.13 61.22 85.72
10 白色片 <0.3 98.34 22.61 60.13 84.87
湿度对本品的影响考察:将样品脱原包装敞口,置于相对湿度(RH)75%(饱和氯化钠溶液置于密闭容器下层,样品脱原包装敞口置隔板上层),相对湿度(RH)90%(饱和硝酸钾溶液置于密闭容器下层,样品脱原包装敞口置隔板上层),放置十天,考察样品外观、游离水杨酸、溶出度、标示含量等各项指标不合要求,结果见表6、7:
表6:样品脱包装25℃RH75%放置10天:
批号 时间 外观 游离水杨酸 标示量 溶出度(%)n=6
(天) (%) (%) 2h 4h 6h
9302281 0 白色片 <0.3 100.87 24.70 64.53 87.03
3 片面潮湿、呈乳白色>0.3 97.26 - - -
表面粗糙
7 片面潮湿、呈乳白色>0.3 95.43 - - -
表面粗糙
10 片面潮湿、呈乳白色>0.3 91.70 - - -
表面粗糙
930228 0 白色片<0.3 98.90 24.85 84.01 87.40
3 片面潮湿、呈乳白色>0.3 96.18 - - -
表面粗糙
7 片面潮湿、呈乳白色>0.3 93.27 - - -
表面粗糙
10 片面潮湿、呈乳白色>0.3 90.30 - - -
表面粗糙
930217 0 白色片<0.3 100.54 25.08 83.28 87.40
3 片面潮湿、呈乳白色>0.3 97.41 - - -
表面粗糙
7 片面潮湿、呈乳白色>0.3 95.10 - - -
表面粗糙
10 片面潮湿、呈乳白色>0.3 92.21 - - -
表面粗糙
表7:样品脱包装25℃ RH90%放置10天:
批号 时间 外观 游离水杨酸 标示量 溶出度(%)n=6
(天) (%) (%) 2h 4h 6h
9302281 0 白色片 <0.3 100.87 24.70 64.53 87.03
3 片面潮湿、呈乳白色>0.3 95.78 - - -
表面粗糙
7 片面潮湿、呈乳白色>0.3 91.44 - - -
表面粗糙
10 片面潮湿、呈乳白色>0.3 88.60 - - -
表面粗糙
930228 0 白色片<0.3 98.90 24.85 64.01 87.40
3 片面潮湿、呈乳白色>0.3 94.94 - - -
表面粗糙
7 片面潮湿、呈乳白色>0.3 90.22 - - -
表面粗糙
10 片面潮湿、呈乳白色>0.3 87.34 - - -
表面粗糙
930217 0 白色片 <0.3 100.54 25.08 83.28 87.40
3 片面潮湿、呈乳白色>0.3 95.34 - - -
表面粗糙
7 片面潮湿、呈乳白色>0.3 92.81 - - -
表面粗糙
10 片面潮湿、呈乳白色>0.3 89.03 - - -
表面粗糙
温度对本品的影响考察:将样品脱原包装,分别置40℃、60℃、80℃温箱,放置十天,结果显示,在40℃样品放置十天,制剂各项指标仍在规定范围内,加热7天后游离水杨酸>0.3%,其它各项指标在规定范围内,80℃加热10天,含量下降,游离水杨酸>0.3%,片剂溶出度变慢,结果见表8、9、10:
表8:样品脱原包装敞口于40℃加热10天:
批号 时间 外观 游离水杨酸 标示量 溶出度(%)n=6
(天) (%) (%) 2h 4h 6h
9302281 0 白色片 <0.3 100.87 24.70 64.53 87.03
3 白色片 <0.3 100.01 - - -
7 白色片 <0.3 99.63 24.21 63.77 87.44
10 白色片 <0.3 99.07 23.19 64.19 86.75
930228 0 白色片 <0.3 98.90 24.85 64.01 47.40
3 白色片 <0.3 98.10 - - -
7 白色片 <0.3 97.92 22.98 62.23 84.40
10 白色片 <0.3 98.21 23.60 61.06 84.70
930217 0 白色片 <0.3 100.54 25.08 65.83 88.00
3 白色片 <0.3 99.66 - - -
7 白色片 <0.3 99.02 24.56 60.78 86.60
10 白色片 <0.3 99.55 23.65 61.60 84.87
表9:样品脱包装敞口于60℃加热10天:
批号 时间 外观 游离水杨酸 标示量 溶出度(%)n=6
(天) (%) (%) 2h 4h 6h
9302281 0 白色片 <0.3 100.87 24.70 64.53 87.03
3 白色片 <0.3 99.04 - - -
7 白色片 <0.3 97.32 24.87 63.88 86.63
10 白色片 >0.3 96.64 25.66 60.74 85.70
930228 0 白色片 <0.3 98.90 24.85 64.01 47.40
3 白色片 <0.3 98.13 - - -
7 白色片 <0.3 96.28 25.16 62.26 84.40
10 白色片 >0.3 95.17 26.81 61.02 84.70
930217 0 白色片 <0.3 100.54 25.08 65.83 88.00
3 白色片 <0.3 99.43 - - -
7 白色片 <0.3 98.16 22.84 61.22 85.47
10 白色片 >0.3 97.69 23.91 60.32 84.87
表10:样品脱原包装贮于80℃加热10天:
批号 时间 外观 游离水杨酸 标示量 溶出度(%)n=6
(天) (%) (%) 2h 4h 6h
9302281 0 白色片 <0.3 100.87 24.70 64.53 87.03
3 白色片 >0.3 96.26 - - -
7 白色片 >0.3 90.37 24.33 61.04 82.61
10 白色片 >0.3 83.50 20.04 60.40 81.98
930228 0 白色片 <0.3 98.90 24.85 64.01 87.40
3 白色片 >0.3 94.45 - - -
7 白色片 >0.3 86.56 22.07 58.25 84.40
10 白色片 >0.3 82.61 20.05 54.19 80.13
930217 0 白色片 <0.3 100.54 25.08 65.83 88.44
3 白色片 >0.3 94.73 - - -
7 白色片 >0.3 89.58 20.78 57.47 79.86
10 白色片 >0.3 84.03 20.19 56.55 84.87
结论:
从初步稳定性试验结果看,阿斯匹林缓释片剂原包装于37-40℃,RH75%条件下,放置三个月,含量变化在10%以内,其它各项指标均在规定范围,说明该制剂有效期可暂定为二年。
光照试验证实,光线对缓释片剂影响不大,各项指标(外观、含量、溶出度)未见明显变化。
阿斯匹林缓释片剂在RH75%、90%室温下放置10天,含量下降,溶出度、游离水杨酸不合格。
阿斯匹林缓释片剂在40℃加热10天,未见明显影响,60℃加热10天,游离水杨酸不合格,80℃加热10天,游离水杨酸等项指标未受影响,片剂的溶出度变慢。
因此,阿斯匹林缓释片应密闭保存于干燥阴凉处。
9.室温留样考察制剂的稳定性:将阿斯匹林缓释片原包装于室温条件下,将制剂分别放置0、1、3、6、12、18、20个月,考察其外观、含量、溶出度、分解产物的变化情况。结果表明制剂在室温下,原包装(模拟上市包装)放置20个月,制剂的外观、含量(相对于标示量)、溶出度分解产物,均无明显变化。由此可得出阿斯匹林缓释片的贮存期可定为2年。实验结果分别见表11-16:
表11:样品原包装,放置室温一个月的变化情况:
批号 外观 游离水杨酸 标示量 溶出度(%)n=6
(%) (%) 2h 4h 6h
(放置前) 白色片 <0.3 100.87 X 24.70 64.58 87.93
27.78 71.39 70.87
26.70 63.29 84.22
25.46 60.60 81.87
9302281 白色片 <0.3 100.51 23.92 57.87 78.80
29.93 64.88 88.90
25.93 59.58 84.88
X 26.62 62.83 82.56
SD 2.07 4.82 2.25
(放置前) 白色片 <0.3 98.90 X 24.85 64.01 87.40
27.93 63.12 84.52
27.16 62.97 84.07
26.08 61.41 84.06
930228 白色片 <0.3 101.20 27.01 63.44 83.80
25.31 60.50 80.88
26.39 62.05 84.88
X 26.65 62.05 81.56
SD 0.92 1.14 1.25
(放置前)白色片 <0.3 100.54 X 25.06 65.38 88.41
27.62 63.43 84.52
25.93 59.88 82.98
26.39 62.36 85.46
930217 白色片 <0.3 99.10 25.46 60.94 86.46
27.16 62.97 86.07
26.85 62.51 82.82
X 26.57 62.02 84.55
SD 0.80 1.34 1.37
表12:样品原包装,放置室温三个月的变化情况:
批号 外观 游离水杨酸 标示量 溶出度(%)n=6
(%) (%) 2h 4h 6h
(放置前) 白色片 <0.3 100.87 X 24.70 64.58 87.93
26.39 63.29 78.95
26.08 61.89 84.99
26.70 61.74 84.99
9302281 白色片 <0.3 102.76 25.77 61.43 88.78
28.09 64.52 84.08
27.62 61.88 86.07
X 26.78 62.46 83.78
SD 0.90 1.20 2.49
(放置前) 白色片 <0.3 98.90 X 24.85 64.01 87.40
27.16 62.82 84.68
26.39 63.99 80.01
28.09 63.89 84.89
930228 白色片 <0.3 100.98 27.31 63.12 84.67
26.0 862.67 88.89
27.01 62.82 85.14
X 27.01 63.05 81.56
SD 0.71 0.35 0.44
(放置前) 白色片 <0.3 100.54 X 25.06 65.38 88.41
25.46 60.03 82.05
27.62 63.43 85.14
930217 白色片 <0.3 101.24 26.23 61.27 83.59
27.16 61.66 86.80
26.08 63.13 82.51
26.23 61.89 84.68
X 26.46 61.94 84.03
SD 0.79 1.24 1.61
表13:样品原包装,放置室温六个月的变化情况:
批号 外观 游离水杨酸 标示量 溶出度(%)n=6
(%) (%) 2h 4h 6h
(放置前) 白色片 <0.3 100.87 X 24.70 64.58 87.93
27.78 63.59 80.65
27.16 62.51 83.75
26.39 62.05 83.91
9302281 白色片 <0.3 101.58 27.62 61.57 84.67
25.93 61.12 84.53
26.85 63.28 85.14
X 26.96 62.35 83.78
SD 0.71 0.96 1.61
(放置前) 白色片 <0.3 98.90 X 24.85 64.01 87.40
27.31 62.19 81.87
27.16 62.97 80.01
27.78 63.44 84.04
930228 白色片 <0.3 101.99 27.10 61.74 84.08
26.08 60.96 83.18
26.70 61.74 84.09
X 27.01 62.17 84.16
SD 0.58 0.90 1.10
(放置前) 白色片 <0.3 100.54 X 25.06 65.38 88.41
24.46 62.51 84.53
27.62 63.90 88.09
930217 白色片 <0.3 100.23 26.39 60.19 84.00
25.93 64.84 83.46
27.31 63.90 85.60
26.23 61.11 85.92
X 26.42 62.74 85.38
SD 0.82 1.81 1.59
表14:样品原包装,放置室温十二个月的变化情况:
批号 外观 游离水杨酸 标示量 溶出度(%)n=6
(%) (%) 2h 4h 6h
(放置前) 白色片 <0.3 100.87 X 24.70 64.58 87.93
24.85 62.21 83.92
27.47 64.52 83.59
26.08 62.67 84.22
9302281 白色片 <0.3 99.04 28.09 66.54 87.62
26.39 61.89 87.94
27.16 63.75 86.85
X 26.67 63.60 85.69
SD 1.15 1.75 1.99
(放置前) 白色片 <0.3 98.90 X 24.85 64.01 87.40
25.77 64.68 88.89
27.93 64.52 80.46
27.01 64.22 81.12
930228 白色片 <0.3 100.92 26.39 63.13 84.39
26.08 63.44 83.80
27.16 64.21 86.88
X 26.72 64.03 85.36
SD 0.80 0.61 2.63
(放置前) 白色片 <0.3 100.54 X 25.06 65.38 88.41
27.31 64.98 89.48
28.54 63.28 85.30
26.85 62.66 85.82
930217 白色片 <0.3 101.10 27.93 65.76 84.05
26.08 63.60 84.68
28.09 63.13 87.78
X 27.13 63.90 86.80
SD 0.79 1.20 2.05
表15:样品原包装,放置室温三个月的变化情况:
批号 外观 游离水杨酸 标示量 溶出度(%)n=6
(%) (%) 2h 4h 6h
(放置前) 白色片 <0.3 100.87 X 24.70 64.58 87.93
26.08 63.60 82.98
27.01 63.75 84.53
26.85 63.44 82.97
9302281 白色片 <0.3 99.58 26.08 64.99 84.06
26.39 61.12 83.44
26.23 62.82 82.51
X 26.44 63.29 83.42
SD 0.40 1.28 0.76
(放置前) 白色片 <0.3 98.90 X 24.85 64.01 87.40
25.46 61.89 84.89
26.39 63.75 86.46
27.47 64.52 83.90
930228 白色片 <0.3 99.23 28.09 65.61 86.54
26.39 62.05 85.30
25.77 63.91 85.14
X 26.60 63.62 85.17
SD 1.01 1.44 0.97
(放置前) 白色片 <0.3 100.54 X 25.06 65.38 88.41
24.38 60.19 81.59
26.54 62.60 84.06
26.70 64.68 85.77
930217 白色片 <0.3 102.60 26.23 63.59 88.40
27.93 64.52 85.60
26.23 63.28 84.52
X 26.34 63.15 84.99
SD 1.15 1.64 2.25
表16:样品原包装,放置室温二十个月的变化情况:
批号 外观 游离水杨酸 标示量 溶出度(%)n=6
(%) (%) 2h 4h 6h
(放置前) 白色片 <0.3 100.87 X 24.70 64.58 87.93
27.62 64.52 84.98
27.78 62.97 86.85
26.39 62.20 86.08
9302281 白色片 <0.3 100.23 25.62 62.83 84.38
27.16 64.21 85.61
27.93 65.60 87.31
X 27.08 63.72 85.87
SD 0.91 1.27 1.11
(放置前) 白色片 <0.3 98.90 X 24.85 64.01 87.40
25.62 59.88 82.89
26.39 62.98 85.92
27.78 63.13 86.38
930228 白色片 <0.3 99.87 26.08 62.36 83.75
26.70 61.58 84.89
28.09 65.45 87.78
X 26.78 62.56 85.28
SD 0.97 1.85 1.87
(放置前) 白色片 <0.3 100.54 X 25.06 65.38 88.41
26.39 62.82 85.92
24.85 58.49 82.37
27.62 64.83 86.84
930217 白色片 <0.3 98.05 25.46 62.51 83.60
28.09 63.44 86.38
25.62 61.28 82.83
X 26.34 62.23 84.66
SD 1.28 2.17 1.95
10.本发明为阿斯匹林缓释片剂,它填补了国内小剂量阿斯匹林无缓释制剂的空白,本产品克服了素片阿斯匹林局部刺激性大及肠溶阿斯匹林片崩解不佳的缺点,堪称小剂量阿斯匹林片的换代产品,本产品工艺技术先进,符合药物制剂的发展方向。
11.本发明的主要技术指标是提高药品的人体生物利用度,具体对溶出度的要求如下:2小时——溶出20~40%,4小时——溶出55~80%,6小时——溶出75%以上。
12.目前我国人口老龄化显著,健康已成为广大长寿者的追求目标,症状多样的心脑血管疾患严重困扰着众多的中老年人,阿斯匹林缓释片恰恰是针对这类疾患的理想药物,它释药缓慢均匀,作用持久,毒副反应微乎其微,适于长期服用。故而,其推广应用前景十分广阔。高效廉价、服用方便的特点,充分保障了阿斯匹林缓释片的良好社会效益。
13.经药效学、药理、毒性、医学临床的研究证明:该项目具有预防和治疗血管栓塞性疾病和动脉硬化等症的作用,产品可解决胃肠道刺激作用,延长药物在人体内的作用时间,疗效稳定,服用方便,作用缓和持久,毒副作用小。