CN107049936A - 含防腐剂的苯磺顺阿曲库铵注射液的放大生产方法 - Google Patents

含防腐剂的苯磺顺阿曲库铵注射液的放大生产方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含防腐剂的苯磺顺阿曲库铵注射液的放大生产方法，其包括如下步骤：取注射用水，向其充氮气保持水中溶氧低于1ppm，然后使用苯磺酸溶液将所述注射用水的pH值调节至3.9～4.1，加入苯磺顺阿曲库铵和苯甲醇，混合至溶液澄清；使用苯磺酸溶液将澄清溶液的pH值调节至3.0~3.6，用注射用水定容，完成配制；药液配制完成后进行无菌过滤后灌装，并保持注射液的顶空残氧量小于1.0%，即得。方法通过综合使用控制溶氧、pH调控、采用四重过滤法除菌等多种手段，有效的控制了杂质的增加及有效物质含量的降低，提高了注射液使用率，大幅降低了苯磺顺阿曲库铵注射液的使用风险，提高了该注射液的有效性和使用前景。

Description

含防腐剂的苯磺顺阿曲库铵注射液的放大生产方法
技术领域
本发明属于生物医药领域，特别是一种苯磺顺阿曲库铵注射液及其放大生产的制备方法。
背景技术
苯磺顺阿曲库铵(cisatracurium besilate)是新型苄异喹啉类中效非去极化肌松药，是阿曲库铵十种同分异构体的一种，是最新一代肌松剂，具有与苯磺酸阿曲库铵相似的肌松效应及代谢过程。苯磺顺阿曲库铵具有通过非肝非肾途径代谢的特点和心血管稳定性，肌松作用比阿曲库铵作用强3倍，且不释放组胺，心血管反应小，是较为理想的中时效非去极化肌松药。与目前临床主要肌松麻醉药比较，苯磺顺阿曲库铵主要适用于全身麻醉，并能广泛应用在气管插管、肝肾功能障碍、心血管手术及老年和儿科病人。该药自1996年在英国首次上市后，国外已逐渐代替维库溴铵和阿曲库铵，成为临床肌松药的主流。
苯磺顺阿曲库铵注射液通用名：Cisatracurium Besylate Injection，分子式：C65H82N2O18S2，分子量：1243.50，其结构式为：
苯磺顺阿曲库铵中有两个酯键易水解产生以下杂质：
cis-Quaternary acid(杂质E)
(R)-Laudanosine
cis-Quaternary alcohol(杂质D2)
cis-Monoacrylate(杂质C2)
尽管美国药典收载的苯磺顺阿曲库铵注射液中对上述四种杂质的含量进行了限制，但是作为直接进入人体血液系统的注射液，其中含有的杂质有可能会给人体带来各种严重的不利影响，甚至危及生命。因此尽可能地降低注射液中的杂质含量能够更有效地控制注射液的使用风险。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种含防腐剂的苯磺顺阿曲库铵注射液的放大生产方法。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种含防腐剂的苯磺顺阿曲库铵注射液的放大生产方法，其包括如下步骤：
(1)取注射用水，向其充氮气保持水中溶氧低于1ppm，然后使用苯磺酸溶液将所述注射用水的pH值调节至3.9～4.1，加入苯磺顺阿曲库铵和苯甲醇，混合至溶液澄清；
(2)使用苯磺酸溶液将步骤(1)得到的澄清溶液的pH值调节至3.0～3.6，用注射用水定容，完成配制；
(3)药液配制完成后进行无菌过滤后灌装，并保持注射液的顶空残氧量小于1.0％，即得。
本发明的苯磺顺阿曲库铵注射液中，苯磺顺阿曲库铵和苯甲醇的含量可根据实际需求以及各个国家相应部门的要求进行调整。在一种技术方案中，该注射液含有1～5mg/mL苯磺顺阿曲库铵和4～20mg/mL苯甲醇，其pH值为3.0～3.8。在另一种方案中，该注射液含有1～3mg/mL苯磺顺阿曲库铵，4.5～13.5mg/mL苯甲醇，其pH值为3.0～3.8。
在一种优选方案中，该注射液含有2mg/mL苯磺顺阿曲库铵和9mg/mL苯甲醇，其 pH值为3.0～3.8。即该苯磺顺阿曲库铵注射液处方量：1ml：2mg苯磺顺阿曲库铵，9mg 苯甲醇和注射用水，pH值为：3.0～3.8。
在步骤(1)中，注射用水的用量为总用水量的90～97％，优选94～96％。
步骤(1)或(2)中，所述苯磺酸溶液为苯磺酸的水溶液，其浓度可在适当范围内进行调整，在一种优选方案中，苯磺酸溶液的质量含量为0.5～3％，进一步优选0.8～1.5％。
步骤(1)中，使用苯磺酸溶液将所述注射用水的pH值调节至3.9～4.1，优选调节至3.95～4.05，进一步优选调节至4.0。在步骤(2)中，使用苯磺酸溶液将澄清溶液的pH 值调节至3.0～3.6，优选3.2～3.6，进一步优选3.2～3.4。本发明通过在投料前后对注射用水的pH进行精细调控，能够控制杂质含量和杂质生成。但是pH的调控需在其他条件的配合下，特别是精确控制溶氧的情况下，才能达到更有效控制的效果。
本发明中通过在投料前向注射水中充氮气保持水中溶氧低于1ppm以及灌装时保持顶空残氧量小于1.0％来控制注射液中的氧含量，能抑制杂质的生成。实验发现，该控氧条件与其他控制条件相互配合使用时，能够更有效地抑制杂质，其协同效同远远优于采用单一的条件。
在步骤(3)中，本苯磺顺阿曲库铵注射液采用无菌灌装方式进行灌装，特别是进行四重无菌过滤后灌装。例如在灌装前经过0.22um滤膜进行四重过滤灭菌，即能满足注射液无菌灌装，同时避免了加热灭菌过程造成的杂质增长。
本发明向注射液中加入防腐剂苯甲醇，同一瓶注射液可多次使用，增加注射液利用率。
(R)-Laudanosine、杂质C2、杂质D、杂质E均为苯磺顺阿曲库铵降解杂质，为注射液中主要杂质。美国药典收载的注射液中对此四种杂质进行了控制。限度见下表：
名称 限度(USP)
cis-Quaternary acid(杂质E) 4.3％
(R)-Laudanosine 4.0％
cis-Quaternary alcohol(杂质D2) 5.0％
cis-Monoacrylate(杂质C2) 2.5％
我们发现苯磺顺阿曲库铵酯键在碱性及氧化条件下易水解产生各种杂质，本发明在制备过程中通过采用控制溶氧低于1ppm、在投料前后对注射用水的pH进行精细调整等多条件的协同配合，有效控制杂质在整个注射液制备及储存过程中增加及含量降低。
本方法通过综合使用控制溶氧、pH调控、采用四重过滤法除菌等多种手段，有效的控制了杂质的增加及有效物质含量的降低，提高了注射液使用率，大幅降低了苯磺顺阿曲库铵注射液的使用风险，提高了该注射液的有效性和使用前景。
具体实施方式
实施例1：
向配料容器中加入约950ml处方量注射用水，充氮气保持水中溶氧低于1ppm。使用1％苯磺酸溶液将注射用水pH调节至4.0，加入处方量苯磺顺阿曲库铵原料和苯甲醇，搅拌至溶液澄清，并使用苯磺酸溶液将pH调节至3.4，用注射用水定容至1000mL。药液配制完成后采用0.22um滤膜和四重过滤后灌装，规格：10ml/支，保持顶空保持顶空残氧量小于1.0％。苯磺顺阿曲库铵注射液处方量：1ml：2mg苯磺顺阿曲库铵，9mg苯甲醇和注射用水，PH值为：3.4，得到供试1，直接按照USP39检测。
向配料容器中加入约950ml处方量注射用水。使用1％苯磺酸溶液将注射用水pH调节至4.0，加入处方量苯磺顺阿曲库铵原料和苯甲醇，搅拌至溶液澄清，并使用苯磺酸溶液将pH调节至3.4，用注射用水定容至1000mL。药液配制完成后采用0.22um滤膜和四重过滤后灌装，规格：10ml/支。苯磺顺阿曲库铵注射液处方量：1ml：2mg苯磺顺阿曲库铵，9mg苯甲醇和注射用水，PH值为：3.4，得到供试2，直接按照USP39检测。
实施例2：
向配料容器中加入约950ml处方量注射用水，充氮气保持水中溶氧低于1ppm。使用1％苯磺酸溶液将注射用水pH调节至4.0，加入处方量苯磺顺阿曲库铵原料和苯甲醇，搅拌至溶液澄清，并使用苯磺酸溶液将pH调节至3.4，用注射用水定容至1000mL。药液配制完成采用0.22um滤膜和四重过滤后灌装，规格：10ml/支，保持顶空保持顶空残氧量小于1.0％。得到供试3，直接按照USP39检测。
向配料容器中加入约950ml处方量注射用水，充氮气保持水中溶氧低于1ppm。加入处方量苯磺顺阿曲库铵原料和苯甲醇，搅拌至溶液澄清，并使用苯磺酸溶液将pH调节至3.4，用注射用水定容至1000mL。药液配制完成后采用0.22um滤膜和四重过滤后灌装，规格：10ml/支，保持顶空保持顶空残氧量小于1.0％。得到供试4，直接按照USP39检测。
供试3和供试4的苯磺顺阿曲库铵注射液处方量同实施例1。

Claims (10)

1.一种含防腐剂的苯磺顺阿曲库铵注射液的放大生产方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）取注射用水，向其充氮气保持水中溶氧低于1ppm，然后使用苯磺酸溶液将所述注射用水的pH值调节至3.9～4.1，加入苯磺顺阿曲库铵和苯甲醇，混合至溶液澄清；
（2）使用苯磺酸溶液将步骤（1）得到的澄清溶液的pH值调节至3.0~3.6，用注射用水定容，完成配制；
（3）药液配制完成后进行无菌过滤后灌装，并保持注射液的顶空残氧量小于1.0%，即得。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于该注射液含有1～5mg/mL苯磺顺阿曲库铵和4～20mg/mL苯甲醇，优选1～3mg/mL苯磺顺阿曲库铵，4.5～13.5mg/mL苯甲醇，其pH值为3.0~3.8。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于该注射液含有2mg/mL苯磺顺阿曲库铵和9mg/mL苯甲醇，其pH值为3.0~3.8。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（1）中，所述注射用水的用量为总用水量的90～97%，优选94～96%。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（1）中，所述苯磺酸溶液的质量含量为0.5～3%，优选0.8～1.5%。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（1）中，使用苯磺酸溶液将所述注射用水的pH值调节至3.95～4.05。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于步骤（1）中，使用苯磺酸溶液将所述注射用水的pH值调节至4.0。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤（2）中，所述苯磺酸溶液的质量含量为0.5～3%，优选0.8～1.5%。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤（2）中，使用苯磺酸溶液将澄清溶液的pH值调节至3.2~3.6，优选3.2~3.4。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤（3）中，药液配制完成后进行四重无菌过滤后灌装。
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