CN102532307B - 一种制备人免疫球蛋白的方法 - Google Patents

一种制备人免疫球蛋白的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种制备人免疫球蛋白的方法，包括Cohn组分Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ或者Cohn组分Ⅱ+Ⅲ溶解、辛酸沉淀、第一步阴离子交换层析、沉淀IgM、第二步阴离子交换层析、超滤或者透析、配制、病毒灭活等步骤，制备得到了高纯度人免疫球蛋白。还提供了该方法制备的人免疫球蛋白和一种药物组合物。本发明制备方法简单，成本低，工业应用前景良好。

Description

一种制备人免疫球蛋白的方法
技术领域
本发明涉及血液制品的制备方法，特别涉及一种制备人免疫球蛋白的方法。
背景技术
免疫球蛋白至少包括五种：IgG、IgM、IgA、IgE和IgD，其中IgG是最重要的免疫球蛋白，其缺乏时会导致机体防御力低下。免疫球蛋白制剂主要有三类：肌注人免疫球蛋白、特异性免疫球蛋白及静脉注射免疫球蛋白。目前，免疫球蛋白制剂主要是从血浆中分离。
1940s，美国哈佛大学的E.J.Cohn教授发明了低温乙醇分离血浆蛋白的工艺，其后，Nistchmann和Kistler等人在Cohn氏低温乙醇法的基础上进行了改进，提出了改良的低温乙醇分离血浆蛋白方法，简化了步骤，缩短了生产周期。但是低温乙醇分离工艺在免疫球蛋白生产中也存在一定的局限性，球蛋白的回收量停留在3.8～4.4g/L间。此外，低温乙醇工艺制备的免疫球蛋白制剂中IgA的含量相对较高，先天性选择性IgA缺乏症患者输注后易发生不良反应。
1969年，Steinbruch等报道了采用辛酸沉淀结合阴离子交换层析从哺乳动物血浆中分离IgG的方法，在不低于pH4.5的弱酸性条件下，可以将除免疫球蛋白以外的杂蛋白沉淀，然而，该方法仍需采用DEAE-纤维素作为阴离子交换介质进一步纯化IgG，工艺复杂且成本高。
专利申请号为US 6,307,028的美国专利申请公开了一种采用辛酸沉淀结合两步阴离子交换层析的纯化方法，制备得到了高纯度，IgG亚类分布与正常血浆相同的免疫球蛋白制品。
然而，与国外相比，中国人血浆中IgM含量较高(中国人血浆中IgM含量占总蛋白含量的10％左右，国外人血浆中IgM含量占总蛋白含量的1％-3％)，依照前述方法制备纯度合格的免疫球蛋白，依靠层析柱吸附大量IgM所需的层析柱体积很大，成本高，难以实现大规模工业化生产。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种新的制备人免疫球蛋白的方法。
首先，本发明提供了一种制备人免疫球蛋白的方法，它包括如下步骤：
(1)溶解：将Cohn组分Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ或者Cohn组分Ⅱ+Ⅲ溶于注射用水中；
(2)辛酸沉淀：用辛酸或辛酸盐沉淀杂质，过滤，得滤液；
(3)第一步阴离子交换层析：将步骤(2)所得滤液调节pH至5.2，用阴离子交换层析纯化，得流穿液；
(4)沉淀IgM：用水将步骤(3)所得流穿液的电导率调节为500-1000us/cm，再调节pH至6.0-7.3，静置1-2h，过滤，得滤液；
(5)第二步阴离子交换层析：将步骤(4)所得滤液的pH调节至5.6，用阴离子交换层析纯化，得流穿液；
(6)经超滤或者透析，配制，病毒灭活，即得人免疫球蛋白成品。
其中，所述步骤(1)为：取Cohn组分Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ或者Cohn组分Ⅱ+Ⅲ，加入注射用水中，2-8℃搅拌至其溶解，调节pH为3.8-4.9。通常情况下，注射用水的用量为：注射用水与Cohn组分Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ或者Cohn组分Ⅱ+Ⅲ的体积质量比为10∶1-15∶1。
其中，所述步骤(2)为：加入浓度为10mM-20mM的辛酸或辛酸盐，调节pH为5.0-5.3。
其中，步骤(3)所述阴离子交换层析的填料为Capto Q、Gigacap Q或者Unosphere Q，交换层析柱体积为样品体积的1/105～1/50。
其中，步骤(4)所述pH优选为6.3～6.74，进一步优选为6.51～6.7，再进一步优选为6.51或者6.7。
其中，步骤(5)所述阴离子交换层析的填料为Macrocap Q，交换层析柱体积为样品体积的1/50～1/35。
本发明还提供了前述方法制备的人免疫球蛋白。
本发明最后提供了一种药物组合物，它是以前述的人免疫球蛋白为活性成分，加上药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成。
本发明提供的制备方在两步阴离子层析之间巧妙的增加沉淀IgM这一步骤，第二步阴离子交换层析体积明显较少，降低生产成本，具有良好的市场应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1本发明人免疫球蛋白制备方法示意图
图2pH与IgM沉淀量以及IgG收率的关系图
具体实施方式
实施例1用本发明方法制备人免疫球蛋白
1、实验材料
Cohn组分Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ或者组分Ⅱ+Ⅲ：按照《医学生物制品学》(人民卫生出版社)，第二版，1194页记载的低温乙醇沉淀法制备。
盐酸、辛酸、Capto Q填料、Gigacap Q填料、Unosphere Q填料、MacrocapQ、硅藻土和Beckman IMMAGE IgA检测试剂盒，均为市售品。
2、实验方法
如图1所示，制备人免疫球蛋白：
(1)Cohn组分Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ：取4kg Cohn组分I+II+III沉淀溶解于40L 5℃WFI(注射用水)中，搅拌1h，使用0.5M盐酸调整pH至4.20，25℃水浴加热搅拌2h；
(2)辛酸沉淀：直接加入辛酸至终浓度15mM，使用0.5M NaOH调pH至5.20，25℃水浴加热搅拌2h，8℃静置2h；
(3)第一步阴离子交换层析：辛酸沉淀反应混悬液用普通深层滤板过滤，滤液用0.5M盐酸或0.5M NaOH调整pH至5.20，用Capto Q填料进行第一步阴离子交换层析，层析pH5.20，线流速200cm/h，交换层析柱体积为样品体积的1/75；
(4)沉淀IgM：层析流穿液先调整电导至700μs/cm，后使用0.5MNaOH调整pH至6.3，静置1h；
(5)第二步阴离子交换层析：加硅藻土过滤，滤液调整pH至5.6，进行第二步阴离子交换层析，所用填料为Macrocap Q，线流速75cm/h，交换层析柱体积为样品体积的1/40；
(6)收集层析流穿液，用0.5M盐酸调整pH至3.9-4.2，再将溶液超滤浓缩至蛋白浓度20mg/ml。为过滤病毒将溶液通过孔径为200-15nm的病毒过滤器过滤，如DV50，DV20，Planova75，Planova35等。该步骤结束后，将溶液浓缩至最终制剂所需要的蛋白浓度，如5％或10％(W/V)，浓缩后添加适当的添加剂整溶液的渗透压值适合静脉注射的要求，添加剂可以使用糖或者氨基酸，再次调整溶液pH至4.0-4.8，25℃孵放21天，再按照制剂所需要求分装到输液瓶中。
3、产品检验
(1)检测方法
按照中国药典(2010版)规定方法分别检测产品纯度检、产品单体+二聚体即分子大小分布、产品亚类分布等检测指标。
产品IgA含量检测在Beckman IMMAGE血浆蛋白分析仪上进行，采用免疫比浊法，选用Beckman IMMAGE IgA检测试剂盒进行检测，具体检测方法参见该检测试剂盒说明书。
收率检测方法：制品经超滤浓缩后，通过凯氏定氮法(《中国药典》2010版，附录VI B第一法)测定制品的蛋白浓度，收率＝蛋白浓度*制品体积/血浆体积。
(2)检测结果
检测结果如表1所示：
表1本发明制备的免疫球蛋白制品与现有低温乙醇法所得制品的质量指标对比
Figure BDA0000137600560000041
由表1可知，本发明工艺制备的人免疫球蛋白的各项指标均符合药典的要求。与传统的低温乙醇工艺相比，本发明工艺可以提高制品纯度，降低多聚体和IgA的含量，可以进一步提高大剂量输注情况下的安全性，且本发明制备人免疫球蛋的方法的收率高，与现有低温乙醇方法相比提高10％以上。
实施例2参数优选实验
本发明方法步骤(4)沉淀IgM中的电导率和pH值进行筛选：
(1)电导率优选实验
实验方法：其他条件恒定，改变实施例1步骤(4)中的电导率和pH，检测电导率与IgM沉淀量、IgG收率的关系。
实验结果：通过多次实验观察到，当层析流穿液电导率高于1ms/cm时，即使提高溶液的pH，IgM也不会有沉淀析出。当层析流穿液的电导率介于500～1000us/cm时，调整pH至6.0以上，IgM会明显析出。
(2)pH优选实验
实验方法：其他条件恒定，改变实施例1步骤(4)中的pH，并检测pH与IgM沉淀量、IgG收率的关系。
实验结果：通过多次实验观察到，IgM去除率随pH的提高而提高，但pH过高会造成IgG损失增加。
如表2和图1所示：
表2 IgM沉淀量、IgG收率与pH的关系表
  序号   pH   IgG收率  IgM沉淀量(％)
  1   6.2   100   37.5
  2   6.28   91.63   43.04
  3   6.3   98   50
  4   6.3   100   41.57
  5   6.31   100   47
  6   6.51   100   60
  7   6.52   98.64   51.23
  8   6.59   96.44   55
  9   6.7   100   60
  10   6.7   98.87   60
  11   6.74   97   48.9
  12   7.01   92   70
  13   7.3   100   61.58
由表2和图1可知，pH介于6.2～7.3时，IgM沉淀明显析出，pH介于6.3～6.74时，IgM沉淀析出量大，且IgG收率高，pH介于6.51～6.7时，IgM沉淀析出量和IgG收率均较优。
综上，平衡IgM去除率和IgG的收率，本发明方法步骤(4)电导率调节为500～1000us/cm，pH调节为6.0-7.0。
为了进一步说明本发明方法的有益效果，提供如下对比实验：
1、人免疫球蛋白的制备
(1)、本发明制备方法：如实施例1所述；
(2)、对比制备方法：
1)Cohn组分Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ溶解：取4kg Cohn组分I+II+III沉淀溶解于40L 5℃WFI(注射用水)中，搅拌1h，使用0.5M盐酸调整pH至4.20，25℃水浴加热搅拌2h；
2)辛酸沉淀：直接加入辛酸至终浓度15mM，使用0.5M NaOH调pH至5.20，25℃水浴加热搅拌2h，8℃静置2h；
3)第一步阴离子交换层析：辛酸沉淀反应混悬液用普通深层滤板过滤，滤液用0.5M盐酸或0.5M NaOH调整pH至5.20，用Capto Q填料进行第一步阴离子交换层析，层析pH5.20，线流速200cm/h；
4)第二步阴离子交换层析：收集层析流穿液，加硅藻土过滤，滤液调整pH至5.6，进行第二步阴离子交换层析，所用填料为Macrocap Q，线流速75cm/h，交换层析柱体积为样品体积的1/19；
5)收集层析流穿液，用0.5M盐酸调整pH至3.9-4.2，再将溶液超滤浓缩至蛋白浓度20mg/ml。为过滤病毒将溶液通过孔径为200-15nm的病毒过滤器过滤，如DV50，DV20，Planova75，Planova35等。该步骤结束后，将溶液浓缩至最终制剂所需要的蛋白浓度，如5％或10％(W/V)，浓缩后添加适当的添加剂整溶液的渗透压值适合静脉注射的要求，添加剂可以使用糖或者氨基酸，再次调整溶液pH至4.0-4.8，25℃孵放21天，再按照制剂所需要求分装到输液瓶中。
2、产品检验
(1)检测方法
检测方法与实施例1相同。
(2)检测结果
检测结果如表3所示：
表3本发明方法和对比方法制备的人免疫球蛋白的质量对比
Figure BDA0000137600560000061
如表3所示，两种方法制备的免疫球蛋白质量指标无明显差异，且收率分别为5.5-6.0g/L血浆和5.7g/L血浆，也无明显差异。
第二步阴离子交换层析中，本发明制备方法的交换层析柱体积为样品体积的1/40，对比方法的交换层析柱体积为样品体积的1/19。
实验说明，制备质量指标相当的人免疫球蛋白，与对比方法相比，本发明方法可显著降低第二步阴离子交换层析所需层析柱体积。
综上，本发明提供的方法解决了因中国人血浆中IgM含量过高导致的人免疫球蛋白生产成本高的问题，大幅度降低生产成本，使人免疫球蛋白的大规模工业化生产成为可能，具有良好的市场应用前景。

Claims (1)

1.一种制备人免疫球蛋白的方法，其特征在于：它包括如下步骤：
（1）溶解：将Cohn组分Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ或者Cohn组分Ⅱ+Ⅲ溶于注射用水中；
（2）辛酸沉淀：用辛酸或辛酸盐沉淀杂质，过滤，得滤液；
（3）第一步阴离子交换层析：将步骤（2）所得滤液调节pH至5.2，用阴离子交换层析纯化，得流穿液； 
（4）沉淀IgM：用水将步骤（3）所得流穿液的电导率调节为500-1000us/cm，再调节pH至6.0-7.3，静置1-2h，过滤，得滤液；
（5）第二步阴离子交换层析：将步骤（4）所得滤液的pH调节至5.6，用阴离子交换层析纯化，得流穿液；
（6）经超滤或者透析，配制，病毒灭活，即得人免疫球蛋白成品。
2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）为：取Cohn组分Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ或者Cohn组分Ⅱ+Ⅲ，加入注射用水中，2-8℃搅拌至其溶解，调节pH为3.8-4.9。 
3、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（2）为：加入浓度为10mM-20mM的辛酸或辛酸盐，调节pH为5.0-5.3。
4、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（3）所述阴离子交换层析的填料为Capto Q、Gigacap Q或者Unosphere Q。
5、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（4）所述pH为6.3~6.74。
6、根据权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤（4）所述为6.51~6.7。
7、根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤（4）所述pH为6.51或者6.7。
8、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（5）所述阴离子交换层析的填料为Macrocap Q。
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