CN111234009A - 一种去除特异性人免疫球蛋白中IgA和IgM的层析工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种去除特异性人免疫球蛋白中IgA和IgM的层析工艺，包括以下步骤：S1‑二次沉淀溶解、过滤；S2‑层析前参数调整；S3‑层析；本发明用灭活后二次沉淀的二次沉淀组分为起始原料，通过层析，得到IgA、IgM去除效果明显的制品；电导率采用0.2～1.90ms/cm，沉淀溶解后，电导率与层析要求电导率相同，不再单独调电导率，简化工艺，易于放大生产；在原来的生产工艺基础上改进工艺，利于生产；纯化效果好，去除效率95％以上。
Description
技术领域
本发明涉及生物工程技术领域，尤其涉及一种去除特异性人免疫球蛋白中IgA和IgM的层析工艺。
背景技术
特异性人免疫球蛋白是用具有高效价的特异性抗体血浆为原料制备的免疫球蛋白制剂，具体的过程是对健康献血浆员进行免疫注射(即注射疫苗使献血浆员产生抗体)，用单采血浆技术获得含有特异性抗体的血浆，经低温乙醇分离法制备并经病毒灭活处理，最后得到特异性人免疫球蛋白。
特异性人免疫球蛋白包括乙型肝炎人免疫球蛋白、狂犬病人免疫球蛋白、破伤风人免疫球蛋白等。特异性人免疫球蛋白中主要富含单体和二聚体的IgG，同时也含有如IgA、IgM等微量其它球蛋白，含有这些微量球蛋白的产品在使用时，会产生不良反应，例如临床上IgA缺乏症患者在使用含有IgA的产品会产生不良反应，严重者甚至威胁生命；IgM是一种多聚体免疫球蛋白，某些患者在使用时也会产生不良反应。
由于特异性人免疫球蛋白中的IgA和IgM会导致产品在使用时产生不良反应，因此需要去除特异性人免疫球蛋白中的IgA和IgM，使特异性人免疫球蛋白溶液中的IgA和IgM含量控制在国家要求范围内。然而，乙型肝炎人免疫球蛋白、狂犬病人免疫球蛋白现有工艺中没有专门去除IgA、IgM的步骤，只能在乙醇沉淀时去除部分IgA、IgM，如改变现有生产参数，则能提高IgA、IgM的去除率，但是会降低IgG的回收率。
发明内容
本发明的目的在于提供一种去除特异性人免疫球蛋白中IgA和IgM的层析工艺，本工艺简单、可控，利于生产，纯化效果好，去除效率高，可以更好的解决背景技术指出的问题。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
一种去除特异性人免疫球蛋白中IgA和IgM的层析工艺，包括以下步骤：
S1-二次沉淀溶解、过滤：接取用低温乙醇法生产的二次沉淀，用二次沉淀量体积5-10倍的2-8℃注射用水溶解二次沉淀，然后对二次沉淀溶解液进行过滤，得到二次沉淀过滤液；
S2-层析前参数调整：调整二次沉淀过滤液pH为5.6～6.00，蛋白浓度10～30g/L，电导率为0.15～1.90ms/cm，得到层析前溶液
S3-层析：凝胶前平衡，利用强阴离子交换凝胶进行层析，层析前，先对凝胶进行冲洗平衡，平衡至凝胶的pH与层析前溶液的pH值差值为-0.20～0.20；制品层析，依据层析前溶液的蛋白浓度，按照0.5-1.5cm/min线性流速上样，上样至紫外起峰开始收集流穿液，上样结束后顶出层析柱里的制品；凝胶后处理，用洗脱液将吸附于凝胶上的杂质冲洗下来，得到杂质溶液。。
进一步的，对溶解液进行过滤时，用60LP滤堆与0.45+0.2μm滤芯串联过滤溶解液。
进一步的，步骤S2中，配制1.0mol/L醋酸溶液，将1.0mol/L醋酸溶液以300～400ml/min加入二次沉淀过滤液中，调整二次沉淀过滤液pH为5.6～6.00。
进一步的，步骤S2中，用低温注射用水或pH为5.6～6.00的0.0025mol/L醋酸钠/醋酸缓冲液调整二次沉淀过滤液的蛋白浓度为10～30g/L，电导率为0.15～1.90ms/cm。
进一步的，在步骤S3中，凝胶前平衡时，按1.5～3.0cm/min的线性流速分别用0.5mol/L氢氧化钠溶液走3～5倍柱床体积、平衡液1走3～5倍柱床体积、平衡液2走3～5倍柱床体积，平衡pH至5.80±0.20。
进一步的，所述平衡液1为PH值为5.6-6.00的0.025mol/L的醋酸钠/醋酸缓冲液；所述平衡液2为PH值为5.6-6.00的0.0025mol/L的醋酸钠/醋酸缓冲液。
进一步的，在步骤S3中，制品层析时，上样结束后用PH值为5.6-6.00的0.0025mol/L的醋酸钠/醋酸缓冲液顶出层析柱里的制品。
进一步的，在步骤S3中，凝胶后处理时，按1.0～3.0cm/min的线性流速分别走洗脱液3～5倍柱床体积、凝胶CIP液3～5柱床体积、凝胶封存液3～5柱床体积。
综上所述，本发明是基于低温乙醇方法基础上继续进行层析提纯得到低IgA、IgM含量的特异性人免疫球蛋白制品。所用的层析凝胶为强阴离子交换凝胶，将层析环境pH的范围控制在5.60～6.00时，因为IgA、IgM此时的等电点小于所处溶液的pH所以IgA、IgM带负电，与阴离子交换柱进行交换、吸附。而绝大部分的IgG不会吸附于凝胶上，随即流出，层析分离蛋白的原理主要是基于蛋白质分离的特性，即蛋白质的浓度、pH、电导率。所要分离蛋白质的特点结合离子交换凝胶的特性，通过配合出适宜分离的微环境，达到分离的效果。
本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：
1、用低温乙醇法分离得到的免疫球蛋白沉淀为起始原料，通过层析，准确控制提纯系统的酸碱度，得到IgA、IgM去除效果明显的制品。
2、电导率采用0.2～1.90ms/cm，沉淀溶解后电导率与层析要求电导率相同，不再单独调电导率，简化工艺，易于放大生产。
3、在原来的生产工艺基础上，不引入杂质，利于生产。
4、纯化效果好，其中IgA去除效率可达到95％以上。
具体实施方式
下面将结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
一种去除特异性人免疫球蛋白中IgA和IgM的层析工艺，包括以下步骤：
S1-层析溶液配制：配制0.5mol/L氢氧化钠溶液、平衡液1(0.025mol/L醋酸钠/醋酸缓冲液，pH5.6～6.00)、平衡液2(0.0025mol/L醋酸钠/醋酸缓冲液，pH5.6～6.00)、凝胶CIP液(0.5mol/L氢氧化钠+1.0mol/L氯化钠+20％乙醇、凝胶封存液(0.15mol/L氯化钠+20％乙醇)、1.0mol/L醋酸溶液。
S2-二次沉淀溶解、过滤：接取用低温乙醇法生产的二次沉淀，用二次沉淀量体积5-10倍的2-8℃注射用水溶解二次沉淀，然后对二次沉淀溶解液进行过滤，得到二次沉淀过滤液；对溶解液进行过滤时，用终端孔径为0.2μm的滤芯过滤溶解液。
S3-层析前参数调整：调整二次沉淀过滤液pH为5.6～6.00，蛋白浓度10～30g/L，电导率为0.15～1.90ms/cm，得到层析前溶液；配制1.0mol/L醋酸溶液，将1.0mol/L醋酸溶液以300～400ml/min加入过滤液中，调整过滤液pH为5.6～6.00；用低温注射用水或pH为5.6～6.00的0.0025mol/L醋酸钠/醋酸缓冲液调整二次沉淀过滤液的蛋白浓度为10～30g/L，电导率为0.15～1.90ms/cm。
S4-层析：凝胶前平衡，利用强阴离子交换凝胶进行层析，层析前，先对凝胶进行冲洗平衡，平衡至凝胶的pH与层析前溶液的pH值差值为-0.20～0.20；制品层析，依据层析前溶液的蛋白浓度，按照0.5-1.5cm/min线性流速上样，上样至紫外起峰开始收集流穿液，上样结束后顶出层析柱里的制品；凝胶后处理，用洗脱液将吸附于凝胶上的杂质冲洗下来，得到杂质溶液；
凝胶前平衡时，按1.5～3.0cm/min的线性流速分别用0.5mol/L氢氧化钠溶液走3～5倍柱床体积、平衡液1走3～5倍柱床体积、平衡液2走3～5倍柱床体积，平衡pH至5.80±0.20；制品层析时，上样结束后用平衡液2顶出层析柱里的制品；凝胶后处理时，按1.0～3.0cm/min的线性流速分别走洗脱液3～5倍柱床体积、凝胶CIP液3～5柱床体积、凝胶封存液3～5柱床体积。
生产企业不断优化制备特异性人免疫球蛋白的工艺，解决问题出发的角度一般是利用免疫球蛋白的特性，即pH、电导率、蛋白质的含量等。原料血浆中的免疫球蛋白，其活性是在水的介质中进行的，免疫球蛋白分子表面暴露了许多亲水集团，如氨基、羧基、羟基等，它们能与水分子起水合作用，因而每个蛋白质分子表面有一水化层包围从而使得各蛋白分子互相分离开来。在一定pH溶液中，IgA、IgM和IgG的存在可解离的极性基团，其分子表面带有相同的电荷，与周围的电性相同的离子构成稳定的双电层，互相排斥。另外，免疫球蛋白分子大小在胶体颗粒范围内，所以免疫球蛋白以稳定的亲水胶体形式存在于水溶液中。但是，在水溶液中免疫球蛋白的稳定是有条件的，这种稳定性与水化作用、电荷及蛋白质大小有关，任何影响这些因素的条件都会破坏蛋白质溶液的稳定性。
免疫球蛋白都是一种Y形结构包括轻链区、重链区，结构不相同。IgG包括多个亚种，所以IgG的等电点并不是一个固定的值，而是一个范围。但是IgA、IgM和IgG的结构差异不大，那么IgA、IgM和IgG的等电点也不一样。当免疫球蛋白溶液环境中pH接近等电点时，蛋白质不带电，易聚集沉淀。当pH小于等电点时蛋白质带正电，当pH大于等电点时蛋白质带负电。
强阴离子交换凝胶上的交换剂带有正电荷，能吸附带有负电荷的蛋白质。根据免疫蛋白的性质，结合强阴离子交换层析的特点，控制IgG所处的微环境，使得形成负吸附过程，既IgA、IgM被吸附，而IgG随即流出，达到分析的效果。
通过强阴离子交换实现IgA、IgM与IgG分离的条件依赖于蛋白质的性质、IgG与IgA、IgM的结构特异性、免疫球蛋白所处的微环境，也就是免疫球蛋白的浓度、所述的pH环境、电导率等因素共同作用影响分离效果。
pH是一个重要的指标，它不但影响到分离强阴离子交换剂对IgA、IgM和IgG分离效果，而且还影响IgG的收率。选用的pH值决定于IgA、IgM和IgG的等电点、稳定性和溶解度，不但要使IgA、IgM成为可以进行交换的离子，还要维持IgG较高的活性。同时也应该考虑到离子交换剂的pK值。
先用0.45μm滤膜过滤，再用0.2μm滤膜过滤，可以分步去除溶解液中的微型杂质。同时控制过滤时的压力，一方面保证过滤的效果，另一方面保证溶解液中各种有效蛋白的活性。
流穿液：是指层析前溶液进入层析柱，IgA、IgM在强阴离子交换凝胶中完成交换吸附后，流出层析柱后IgG溶液。
试验条件：
1、试验材料、仪器：强阴离子交换剂、紫外分光光度计、pH计。
2、IgA蛋白质含量检验用试剂盒：免疫球蛋白A酶联免疫试剂盒。
下面根据上述层析工艺进行多批次试验，其结果如表1和表2：
表1
表1中，批次1、2、3是通过做乙型肝炎人免疫球蛋白层析测试得出的结果，批次4、5、6是通过做破伤风人免疫球蛋白层析测试得出的结果，根据表1中的数据可以得出，采用本工艺IgA的去除率可达到95％以上，纯化效果好，去除效果明显。
表2
根据表2的数据可以得出，采用本发明的层析工艺不仅能去除IgA等杂质，而且还不会影响特异性人免疫球蛋白的效价。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种去除特异性人免疫球蛋白中IgA和IgM的层析工艺，其特征在于，包括以下步骤：
S1-二次沉淀溶解、过滤：接取用低温乙醇法生产的二次沉淀，用二次沉淀量体积5-10倍的2-8℃注射用水溶解二次沉淀，然后对二次沉淀溶解液进行过滤，得到二次沉淀过滤液；
S2-层析前参数调整：调整二次沉淀过滤液pH为5.6～6.00，蛋白浓度10～30g/L，电导率为0.15～1.90ms/cm，得到层析前溶液；
S3-层析：凝胶前平衡，利用强阴离子交换凝胶进行层析，层析前，先对凝胶进行冲洗平衡，平衡至凝胶的pH与层析前溶液的pH值差值为-0.20～0.20；制品层析，依据层析前溶液的蛋白浓度，按照0.5-1.5cm/min线性流速上样，上样至紫外起峰开始收集流穿液，上样结束后顶出层析柱里的制品；凝胶后处理，用洗脱液将吸附于凝胶上的杂质冲洗下来，得到杂质溶液。
2.根据权利要求1所述的一种去除特异性人免疫球蛋白中IgA和IgM的层析工艺，其特征在于，步骤S1中，用60LP滤堆与0.45+0.2μm滤芯串联过滤二次沉淀溶解液。
3.根据权利要求1所述的一种去除特异性人免疫球蛋白中IgA和IgM的层析工艺，其特征在于，步骤S2中，配制1.0mol/L醋酸溶液，将1.0mol/L醋酸溶液以300～400ml/min加入二次沉淀过滤液中，调整二次沉淀过滤液pH为5.6～6.00。
4.根据权利要求1所述的一种去除特异性人免疫球蛋白中IgA和IgM的层析工艺，其特征在于，步骤S2中，用低温注射用水或pH为5.6～6.00的0.0025mol/L醋酸钠/醋酸缓冲液调整二次沉淀过滤液的蛋白浓度为10～30g/L，电导率为0.15～1.90ms/cm。
5.根据权利要求1所述的一种去除特异性人免疫球蛋白中IgA和IgM的层析工艺，其特征在于，在步骤S3中，凝胶前平衡时，按1.5～3.0cm/min的线性流速分别用0.5mol/L氢氧化钠溶液走3～5倍柱床体积、平衡液1走3～5倍柱床体积、平衡液2走3～5倍柱床体积，平衡pH至5.80±0.20。
6.根据权利要求5所述的一种去除特异性人免疫球蛋白中IgA和IgM的层析工艺，其特征在于，所述平衡液1为PH值为5.6-6.00的0.025mol/L的醋酸钠/醋酸缓冲液；所述平衡液2为PH值为5.6-6.00的0.0025mol/L的醋酸钠/醋酸缓冲液。
7.根据权利要求1所述的一种去除特异性人免疫球蛋白中IgA和IgM的层析工艺，其特征在于，在步骤S3中，制品层析时，上样结束后用PH值为5.6-6.00的0.0025mol/L的醋酸钠/醋酸缓冲液顶出层析柱里的制品。
8.根据权利要求1所述的一种去除特异性人免疫球蛋白中IgA和IgM的层析工艺，其特征在于，在步骤S3中，凝胶后处理时，按1.0～3.0cm/min的线性流速分别走洗脱液3～5倍柱床体积、凝胶CIP液3～5柱床体积、凝胶封存液3～5柱床体积。
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| CN202010065503.2A CN111234009A (zh) | 2020-01-20 | 2020-01-20 | 一种去除特异性人免疫球蛋白中IgA和IgM的层析工艺 |
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-
2020
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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