CN110330565B - 从血浆分离组分ⅰ和ⅲ中提取静注人免疫球蛋白的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种从血浆分离组分Ⅰ和Ⅲ中提取静注人免疫球蛋白的方法，所述方法包括：(1)FⅠ+Ⅲ沉淀按照20％(wt)的浓度溶解于注射用水中，50mM辛酸钠，PH4.9条件沉淀FⅠ+Ⅲ组分中的杂质蛋白；(2)使用离子交换层析法进一步精制IgG组分；所述的使用离子交换层析法进一步精制IgG组分的步骤为：(1)Capto Q层析预处理步骤(1)制备得到的IgG溶液得IgG溶液1，(2)Capto Q XP层析处理IgG溶液1得IgG溶液2，(3)对IgG溶液2进行超滤浓缩，得IgG精制液。
Description
技术领域
本发明属于生物技术领域，具体而言，涉及一种从血浆分离组分Ⅰ和Ⅲ中提取静注人免疫球蛋白的方法。
背景技术
静注人免疫球蛋白的活性成分主要为蛋白质，其中95％以上为免疫球蛋白。免疫球蛋白主要从血浆分离组分Ⅱ中纯化提取出来，最主要的方法是通过低温乙醇法纯化制备。提取免疫球蛋白后产生的组分Ⅰ+Ⅲ(F Ⅰ+Ⅲ)沉淀，通常都被作为废物处理掉，鲜有从该组分中纯化IgG的，主要原因在于其所含成分复杂。组分Ⅰ+Ⅲ沉淀主要成分有脂蛋白、凝血因子Ⅷ(FⅧ)、IgG、IgM、纤维蛋白原、纤维结合蛋白以及其它微量的蛋白质。组分Ⅰ+Ⅲ中的各类凝血稳定因子极易在分离过程中活化，从而造成分离过程中成分不稳定，产生大量的沉淀或絮状物，这些物质难以去除。
现有报道的技术路线是使用生产提取组分Ⅱ后的Ⅰ+Ⅲ沉淀进行IgG回收工艺实验，冷浆提取组分Ⅱ后沉淀Ⅰ+Ⅲ杂蛋白杂质极多，而IgG丰度较低，需要对工艺条件包括辛酸沉淀预处理和两步离子交换层析条件进行实验和调整。
发明内容
本发明首先涉及一种两步法从血浆分离组分Ⅰ和Ⅲ中提取静注人免疫球蛋白IgG组分的方法，所述方法包括：
(1)辛酸钠沉淀F Ⅰ+Ⅲ组分，去除杂蛋白；
(2)使用离子交换层析法进一步精制IgG组分；
步骤(1)所述的辛酸钠沉淀F Ⅰ+Ⅲ组分的步骤为：
F Ⅰ+Ⅲ沉淀按照20％(wt)的浓度溶解于注射用水中，50mM辛酸钠，PH4.9条件沉淀F Ⅰ+Ⅲ组分中的杂质蛋白；
所述的沉淀F Ⅰ+Ⅲ组分中的杂质蛋白的步骤为：
(1)按设定量以常温注射用水完全搅拌溶解F Ⅰ+Ⅲ沉淀后，边搅拌边加入辛酸至设定浓度；
(2)搅拌均匀后，测定并调整pH至4.9，20℃水浴持续搅拌2h，搅拌过程中保持pH值不变，搅拌完毕后继续20℃水浴静置2h；
(3)沉淀完毕后，3500g离心，将静置上清以50p滤板过滤，最后用0.22um的滤膜过滤。
步骤(2)所述的使用离子交换层析法进一步精制IgG组分的步骤为：
(1)Capto Q层析预处理步骤(1)制备得到的IgG溶液得IgG溶液1，
(2)Capto Q XP层析处理IgG溶液1得IgG溶液2，
(3)对IgG溶液2进行超滤浓缩，得IgG精制液；
所述的Capto Q层析的具体步骤为：
(1)使用缓冲液A(200mM NaAC-HAC，pH5.4)、缓冲液B(10mM NaAC-HAC，pH5.4)分别平衡2～5个柱体积，流速150cm/h；
(2)100cm/h上样并收集滤液得IgG溶液1；
(3)清洗封存层析柱；
所述的Capto Q XP层析处理IgG溶液1的步骤为：
(1)使用缓冲液D(200mM NaAC-HAC，pH6.0)、缓冲液E(10mM NaAC-HAC，pH6.0)分别平衡2～5个柱体积，流速150cm/h；
(2)75cm/h上样IgG溶液1并收集滤液得IgG溶液2；
(3)清洗封存层析柱；
所述的对IgG溶液2进行超滤浓缩的步骤为：用30kDa膜包超滤浓缩至IgG浓度不低于50mg/ml。
本发明的有益效果在于：
通过辛酸钠沉淀和两步离子交换层析法，高效的回收血浆分离组分Ⅰ和Ⅲ中的人免疫球蛋白IgG组分，回收率超过60％，精制后的IgG纯度达99％。
附图说明
图1、辛酸钠沉淀F Ⅰ+Ⅲ组分后的杂蛋白去除效果。
图2、IgG精制液的HPLC纯度分析图谱。
具体实施方式
实施例1、辛酸钠沉淀F Ⅰ+Ⅲ去除杂蛋白工艺研究
本步骤的目的在于优化辛酸沉淀条件：既满足把F Ⅰ+Ⅲ中的杂蛋白尽可能去除，又满足上柱时IgG含量较高。
实验试剂与器材：
1、试剂：1M辛酸钠母液100ml；浓度稀释一半的盐酸；F Ⅰ+Ⅲ沉淀。
2、器材：200ml，500ml烧杯各6个；50ml模制瓶36个；玻璃棒2根；PH仪一台；天平一台；磁力搅拌器6台，电动集菌器1台；恒温水浴锅一台。
实验方案：
1.F Ⅰ+Ⅲ沉淀溶解量：
(1)正常辛酸钠沉淀的溶解量5g F Ⅰ+Ⅲ沉淀溶解于200ml注射用水；
(2)20g F Ⅰ+Ⅲ沉淀溶解于100ml注射用水。
2.辛酸钠加入量：(1)20mM；(2)30mM；(3)40mM；(4)50mM。
3.调节pH：(1)5.5；(2)5.2；(3)4.9。
沉淀过程：
(1)按设定量以常温注射用水完全搅拌溶解F Ⅰ+Ⅲ沉淀后，边搅拌边徐徐加入1M辛酸至设定浓度；
(2)搅拌10min后，测定pH，并将pH调整至设定pH，20℃水浴持续搅拌2h，检测pH，如有变化则继续调整至设定pH值，搅拌完毕后继续20℃水浴静置2h。
(3)辛酸钠沉淀完毕后，如沉淀不多，无需离心，如沉淀较多，可3500g短暂离心10min，将静置上清以50p滤板过滤，最后用0.22um的滤膜过滤，滤后液取样待电泳。
如上一共有实验24组，各组试验编号如下表1、2。
因为辛酸沉淀后上清IgG浓度还是很低，所以各组实验上清电泳效果主要以杂蛋白沉淀去除效果评判，不一定能看到明显的IgG条带。
表1、1组(5g F Ⅰ+Ⅲ沉淀溶解于200ml注射用水)试验方案
| 标号 | 辛酸钠终浓度(mM) | 1M辛酸钠加入量(ml) | PH值 |
| A1 | 20 | 4 | 5.5 |
| B1 | 20 | 4 | 5.2 |
| C1 | 20 | 4 | 4.9 |
| D1 | 30 | 6 | 5.5 |
| E1 | 30 | 6 | 5.2 |
| F1 | 30 | 6 | 4.9 |
| G1 | 40 | 8 | 5.5 |
| H1 | 40 | 8 | 5.2 |
| I1 | 40 | 8 | 4.9 |
| J1 | 50 | 10 | 5.5 |
| K1 | 50 | 10 | 5.2 |
| L1 | 50 | 10 | 4.9 |
表2、2组(20g F Ⅰ+Ⅲ沉淀溶解于100ml注射用水)试验方案
| 标号 | 辛酸钠终浓度(mM) | 1M辛酸钠加入量(ml) | PH值 |
| A2 | 20 | 2 | 5.5 |
| B2 | 20 | 2 | 5.2 |
| C2 | 20 | 2 | 4.9 |
| D2 | 30 | 3 | 5.5 |
| E2 | 30 | 3 | 5.2 |
| F2 | 30 | 3 | 4.9 |
| G2 | 40 | 4 | 5.5 |
| H2 | 40 | 4 | 5.2 |
| I2 | 40 | 4 | 4.9 |
| J2 | 50 | 5 | 5.5 |
| K2 | 50 | 5 | 5.2 |
| L2 | 50 | 5 | 4.9 |
试验结果:
取各组样品上清30ul用硝酸纤维素膜检测，A1-L1无明显条带，考虑是样品浓度过低所致。A2-L2检测结果如图1，从以上结果中可以看出，同一辛酸钠浓度下，PH4.9的样品杂带较少；同一PH值，辛酸钠浓度为50mM的条件下，杂质除去较为明显。综上结果，得出：20g FⅠ+Ⅲ沉淀溶解于100ml注射用水(20％wt)，50mM辛酸钠，PH4.9的条件适合F Ⅰ+Ⅲ沉淀杂质蛋白。
实施例2、离子交换层析
使用设备:AKTA Purifier 100
软件:Unicorn 5.3
试剂和溶液：
Buffer A：200mM NaAC-HAC缓冲液，pH5.4；
Buffer B：10mM NaAC-HAC缓冲液，pH5.4；
Buffer D：200mM NaAC-HAC缓冲液，pH6.0；
Buffer E：10mM NaAC-HAC缓冲液，pH6.0；
Buffer C：1M NaOH；
2M醋酸；
0.5M NaOH；
1、前处理(按照实施例1优化结果进行)
(1)F Ⅰ+Ⅲ沉淀溶解：F Ⅰ+Ⅲ沉淀按照20％(wt)溶解于注射用水。
(2)辛酸钠加入量：50mM。
(3)调节pH：4.9。
2、沉淀过程：
(1)按设定量以常温注射用水完全搅拌溶解F Ⅰ+Ⅲ沉淀后，边搅拌边徐徐加入1M辛酸至设定浓度；
(2)搅拌10min后，测定pH，并将pH调整至设定pH，20℃水浴持续搅拌2h，检测pH，如有变化则继续调整至设定pH值，搅拌完毕后继续20℃水浴静置2h。
(3)辛酸钠沉淀完毕后，3500g短暂离心10min，将静置上清以50p滤板过滤，最后用0.22um的滤膜过滤，
3、Capto Q层析，XK50/20，1CV＝200ml
| 步骤 | 柱体积(CV) | Buffer | 线性流速cm/h |
| 平衡1 | 2 | Buffer A | 150 |
| 平衡2 | 5 | Buffer B | 150 |
| 上样 | 67.89(13.578kg) | 前处理样品 | 100 |
| 清洗 | 2 | Buffer B | 100 |
| CIP | 1.5 | Buffer C | 30 |
4、低温沉淀
收集Capto Q层析的穿透液，共13.758kg，调节pH值为6.3，电导值914us/cm，2-8℃静置沉淀过夜。1um滤膜过滤澄清，然后调整上清液pH值5.99，并加水调节电导值为801us/cm，用于Capto Q XP离子交换层析。
5、Capto Q XP层析，XK50/30。1CV＝300ml
| 步骤 | 柱体积(CV) | Buffer | 线性流速cm/h |
| 平衡1 | 2 | Buffer D | 150 |
| 平衡2 | 5 | Buffer E | 150 |
| 上样 | 51.21(15.364kg) | 预处理样品 | 75 |
| 清洗 | 2 | Buffer E | 75 |
| CIP | 1.5 | Buffer C | 30 |
6、超滤浓缩
收集Capto Q XP层析的穿透液，共15.558kg，立即用30kDa膜包超滤浓缩至IgG浓度不低于50mg/ml。共得到浓缩液280ml，IgG浓度67.6mg/ml。
两次层析的结果如下表所示
*：该样品是Capto Q FT经过pH6.3低温沉淀后，过滤上清液调节pH值和电导后所得。
从各工艺步骤的产品质量分析表可以看出，辛酸沉淀可以有效去除杂蛋白，使IgG的纯度提高了约17％。Capto Q层析主要是要除去白蛋白和50％以上的IgA，Capto Q XP层析之前的pH6.3的低温沉淀可以去除部分的IgM杂质，而Capto Q XP层析则去除剩余的其他杂蛋白，使产品质量合格。
7.HPLC图谱分析
将层析纯化后制品HPLC图谱经计算软件empower定量分析，分析图谱和结果见图2，层析纯化后IgG单体与二聚体含量之和达到99％。
8、回收率分析
工艺的回收率分析结果如下表所示
*辛酸沉淀后的上清，未完全上样，该值为实际的上样量
最后需要说明的是，以上实施例仅用作帮助本领域技术人员理解本发明的实质，不用做对本发明保护范围的限定。
Claims (5)
1.一种两步法从血浆分离组分Ⅰ和Ⅲ中提取人免疫球蛋白IgG组分的方法，其特征在于，所述方法包括：
（1）辛酸钠沉淀FⅠ+Ⅲ组分，去除杂蛋白；
（2）使用离子交换层析法进一步精制IgG组分；
其中，
步骤（1）所述的辛酸钠沉淀FⅠ+Ⅲ组分的步骤为：
FⅠ+Ⅲ沉淀按20%（wt）的浓度溶解于注射用水中，使用50mM辛酸钠，PH4.9条件沉淀FⅠ+Ⅲ组分中的杂质蛋白；
步骤（2）所述的使用离子交换层析法进一步精制IgG组分的步骤为：
1）Capto Q层析预处理步骤（1）制备得到的IgG溶液得IgG溶液1；
2）Capto Q XP层析处理IgG溶液1得IgG溶液2；
3）对IgG溶液2进行超滤浓缩，得IgG精制液。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的沉淀FⅠ+Ⅲ组分中的杂质蛋白的步骤为：
（1）按设定量以常温注射用水完全搅拌溶解FⅠ+III沉淀后，边搅拌边加入辛酸钠至设定浓度；
（2）搅拌均匀后，测定并调整pH至4.9，20℃水浴持续搅拌2h，搅拌过程中保持pH值不变，搅拌完毕后继续20℃水浴静置2h；
（3）沉淀完毕后，3500g离心，将静置上清以50p滤板过滤，最后用0.22um的滤膜过滤。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的Capto Q层析的具体步骤为：
（1）使用缓冲液A（200mM NaAC-HAC，pH5.4）、缓冲液B（10mM NaAC-HAC，pH5.4）分别平衡2~5个柱体积，流速150cm/h；
（2）100cm/h上样并收集滤液得IgG溶液1；
（3）清洗封存层析柱。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的Capto Q XP层析处理IgG溶液1的步骤为：
（1）使用缓冲液D（200mM NaAC-HAC，pH6.0）、缓冲液E（10mM NaAC-HAC，pH6.0）分别平衡2~5个柱体积，流速150cm/h；
（2）75cm/h上样IgG溶液1并收集滤液得IgG溶液2；
（3）清洗封存层析柱。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的对IgG溶液2进行超滤浓缩的步骤为：用30kDa膜包超滤浓缩至IgG浓度不低于50mg/ml。
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