CN102949350A - 一种替莫唑胺的冻干制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开的替莫唑胺冻干粉制剂，其中包含抗肿瘤活性成分替莫唑胺及其药学上可接受的盐，水性稀释剂、填充剂、pH调节剂和至少一种增溶剂，其中所述的增溶剂包括烟酰胺、缩二脲中的一种或它们的混合物。本发明经过优选后，使用烟酰胺或缩二脲作为增溶剂，制得的替莫唑胺冻干粉制剂复溶时间较快，并且在放置过程中稳定性较好。本发明还公开了该替莫唑胺冻干粉制剂的制备方法。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域。本发明涉及到一种替莫唑胺冻干制剂及其制备方法。
背景技术
替莫唑胺(temozolomide)是一种属于烷化剂类的抗肿瘤药物，用于治疗恶性神经胶质瘤及恶性黑色瘤、其他的脑瘤，如肺癌、乳腺癌、睾丸癌、结肠癌和直肠癌等。
替莫唑胺的化学名为3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5，1-d]并1，2，3，5-四嗪-8-甲酰胺，CAS号为85622-93-1，分子式为C6H6N6O2，分子量为194.15，化学结构式为：
替莫唑胺在水中微溶，溶解度大约为3.1mg/ml，在甲醇中极微溶解，在乙醇中几乎不溶，在醋酸中微溶，在二甲亚砜中略溶。替莫唑胺的水溶液稳定性较差，pH大于5的情况下快速降解。替莫唑胺的这些特点使制备替莫唑胺注射剂具有较大的难度。因此将替莫唑胺制成冻干粉制剂可以增加替莫唑胺的稳定性。
目前公开的文献报道对替莫唑胺注射制剂的研究主要有以下几个方面：
美国专利US6251886中，患者以微粒化的悬浮液的形式服用替莫唑胺，但是这种制剂容易导致血管堵塞。
中国专利CN03804363中公开了一种替莫唑胺冻干粉针剂，其中使用了增溶剂，增溶剂包括脲、L-苏氨酸、L-组氨酸、L-天冬氨酸、L-丝氨酸、L-谷氨酰胺或它们的混合物。
中国专利CN101869551中公开了一种替莫唑胺冻干制剂，使用的增溶剂包括L-丙氨酸、L-丙氨酸盐酸盐、L-亮氨酸、L-亮氨酸盐酸盐、L-甲硫氨酸或L-甲硫氨酸盐酸盐。
中国专利CN100588399C中公开了一种替莫唑胺冻干粉制剂，该专利中没有使用增溶剂，冻干支撑剂选用氯化钠、葡萄糖、乳糖、甘露醇、木糖醇等。
中国专利CN101984968中公开了一种替莫唑胺冻干粉针剂，其中使用的增溶剂包括硫脲、L-赖氨酸、L-蛋氨酸、L-色氨酸、L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-天冬氨酸、L-胱氨酸、L-半胱氨酸、L-甘氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-精氨酸、L-酪氨酸、L-苯丙氨酸。
上述几种方法在配置成溶液时复溶时间相对较长，且在实际保存过程中不够稳定，临床上需要开发出质量可靠，利于保存的制剂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题之一是克服现有技术的不足，提供一种复溶时间相对较短、质量稳定的替莫唑胺冻干粉制剂。
本发明所要解决的技术问题之二是提供上述替莫唑胺冻干粉制剂的制备方法。
作为本发明第一方面的替莫唑胺冻干粉制剂，其中包含抗肿瘤活性成分替莫唑胺及其药学上可接受的盐，水性稀释剂、填充剂、pH调节剂和至少一种增溶剂，其中所述的增溶剂包括烟酰胺、缩二脲中的一种或它们的混合物。
在本发明的一个优选实施例中，所述的替莫唑胺在替莫唑胺冻干粉制剂中的质量百分比为1％至50％。
所述的增溶剂用量是替莫唑胺用量的0.5至10倍。优选为0.1倍至5倍。
在本发明的一个优选实施例中，所述的填充剂为甘露醇。所述的甘露醇用量是替莫唑胺用量的0.1倍至20倍。
在本发明的一个优选实施例中，所述替莫唑胺冻干粉制剂中还包含赋形剂。所述的赋形剂为聚山梨酯-80。所述的聚山梨酯-80用量是替莫唑胺用量的0倍至10倍。
在本发明的一个优选实施例中，所述pH调节剂为枸橼酸钠和盐酸的混合物。
在本发明的一个优选实施例中，所述的枸橼酸钠用量是替莫唑胺的0.1倍至10倍。
在本发明的一个优选实施例中，所述的盐酸用量是替莫唑胺的0.1倍至10倍。
在本发明的一个优选实施例中，所述水性稀释剂为注射用水或生理盐水。
作为本发明另一方面的替莫唑胺冻干粉制剂的制备方法，将填充剂、赋形剂、pH调节剂以及增溶剂溶于水性稀释剂中，最后加入替莫唑胺或其药学上可接受的盐，搅拌均匀，过滤后冷冻干燥，其中所述的增溶剂包括烟酰胺、缩二脲中的一种或它们的混合物。
本发明经过优选后，使用烟酰胺或缩二脲作为增溶剂，制得的替莫唑胺冻干粉制剂复溶时间较快，并且在放置过程中稳定性较好。
具体实施方式
以下的具体实施例进一步说明本发明。本发明的实施例中的方法只是用于说明本发明，并不以任何方式限制本发明要求保护的范围。
实施例1：
| 制剂组成： | |
| 替莫唑胺 | 10g |
| 聚山梨酯-80 | 12g |
| 甘露醇 | 60g |
| 烟酰胺 | 32g |
| 枸橼酸钠 | 24g |
| 盐酸 | 16g |
| 注射用水 | 加水补足至4000ml |
制备方法：量取注射用水4000ml，加入60g甘露醇、32g烟酰胺、12g聚山梨酯-80、24g枸橼酸钠、20g盐酸，搅拌并混合均匀，加入10g替莫唑胺，搅拌使替莫唑胺完全溶解，溶液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装于100ml西林瓶中，每瓶灌装40ml，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；置于冷冻干燥机中，样品温度降低至-45℃并保持3小时，开启真空系统，当前箱真空度达到20Pa以下时，开始冷冻干燥，并使搁板温度在1小时内升高至-20℃并维持15小时，然后在1小时内使搁板温度升高至-2℃并维持25小时，在1小时内将搁板温度升高至30℃并维持10小时，在冷冻干燥机内用塞子塞住西林瓶，向冷冻干燥机内通入经过消毒过滤的空气至大气压，取出冻干的替莫唑胺冻干粉制剂，压盖，即得。
实施例2：
| 制剂组成： | |
| 替莫唑胺 | 10g |
| 甘露醇 | 60g |
| 聚山梨酯80 | 12g |
| 缩二脲 | 26g |
| 枸橼酸钠 | 24g |
| 盐酸 | 16g |
| 注射用水 | 加水补足至4000ml |
制备方法：同实施例1
实施例3：
| 制剂组成： |
| 替莫唑胺 | 10g |
| 甘露醇 | 80g |
| 烟酰胺 | 30g |
| 枸橼酸钠 | 24g |
| 盐酸 | 16g |
| 注射用水 | 加水补足至4000ml |
制备方法：同实施例1。
实施例4：
| 制剂组成： | |
| 替莫唑胺 | 10g |
| 甘露醇 | 60g |
| 缩二脲 | 35g |
| 枸橼酸钠 | 24g |
| 盐酸 | 16g |
| 注射用水 | 加水补足至4000ml |
制备方法：同实施例1。
实施例5：
| 制剂组成： | |
| 替莫唑胺 | 10g |
| 甘露醇 | 60g |
| 烟酰胺 | 10g |
| 缩二脲 | 20g |
| 枸橼酸钠 | 24g |
| 盐酸 | 16g |
| 注射用水 | 加水补足至4000ml |
制备方法：同实施例1。
对比例1：
| 制剂组成： | |
| 替莫唑胺 | 10g |
| 甘露醇 | 60g |
| 聚山梨酯-80 | 12g |
| L-丙氨酸 | 18g |
| 枸橼酸钠 | 24g |
| 盐酸 | 16g |
| 注射用水 | 加水补足至4000ml |
制备方法：制备方法：量取注射用水4000ml，加入60g甘露醇、18g L-丙氨酸、12g聚山梨酯-80、24g枸橼酸钠、16g盐酸，搅拌并混合均匀，加入10g替莫唑胺，搅拌使替莫唑胺完全溶解，溶液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装于100ml西林瓶中，每瓶灌装40ml，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；置于冷冻干燥机中，样品温度降低至-45℃并保持3小时，开启真空系统，当前箱真空度达到20Pa以下时，开始冷冻干燥，并使搁板温度在1小时内升高至-20℃并维持15小时，然后在1小时内使搁板温度升高至-2℃并维持25小时，在1小时内将搁板温度升高至30℃并维持10小时，在冷冻干燥机内用塞子塞住西林瓶，向冷冻干燥机内通入经过消毒过滤的空气至大气压，取出冻干的替莫唑胺冻干粉制剂，压盖，即得。
对比例2：
| 制剂组成： | |
| 替莫唑胺 | 10g |
| 甘露醇 | 80g |
| L-甘氨酸 | 16g |
| 枸橼酸钠 | 24g |
| 盐酸 | 16g |
| 注射用水 | 加水补足至4000ml |
制备方法：同实施例1。
对比例3：
| 制剂组成： | |
| 替莫唑胺 | 10g |
| 甘露醇 | 60g |
| 聚山梨酯-80 | 12g |
| L-苏氨酸 | 16g |
| 枸橼酸钠 | 24g |
| 盐酸 | 16g |
| 注射用水 | 加水补足至4000ml |
实施例6
按照实施例1-5中的方法和对比例1-3分别制备的替莫唑胺冻干粉制剂，分别检查其外观、复溶时间、可见异物、不溶性微粒、水分、含量和有关物质，结果见表1。
表1
由以上结果可以看出，本发明实施例的替莫唑胺冻干粉制剂有关物质含量明显低于对比例。
实施例7
考察实施例1-5中的方法和对比例1-3制备的替莫唑胺冻干粉制剂样品的稳定性，将实施例1-8中制备的冻干粉制剂分别置于室温环境下放置15周，于第0天、第5天、第10天和第15天考察替莫唑胺冻干粉制剂的复溶时间和有关物质以及含量，结果见表2。
表2
从以上结果可以看出，本发明实施例的替莫唑胺冻干粉制剂的复溶时间明显比对比例要快，并且在贮存过程中较对比例稳定。
Claims (26)
1.替莫唑胺冻干粉制剂，其中包含抗肿瘤活性成分替莫唑胺及其药学上可接受的盐，水性稀释剂、填充剂、pH调节剂和至少一种增溶剂，其特征在于，所述的增溶剂包括烟酰胺、缩二脲中的一种或它们的混合物。
2.如权利要求1所述的替莫唑胺冻干粉制剂，其特征在于，所述的替莫唑胺在替莫唑胺冻干粉制剂中的质量百分比为1％至50％。
3.如权利要求1或2所述的替莫唑胺冻干粉制剂，其特征在于，所述的增溶剂用量是替莫唑胺用量的0.5至10倍。
4.如权利要求1或2所述的替莫唑胺冻干粉制剂，其特征在于，所述的增溶剂用量是替莫唑胺用量的0.1倍至5倍。
5.如权利要求1或2所述的替莫唑胺冻干粉制剂，其特征在于，所述的填充剂为甘露醇。
6.如权利要求5所述的替莫唑胺冻干粉制剂，其特征在于，所述的甘露醇用量是替莫唑胺用量的0.1倍至20倍。
7.如权利要求1或2所述的替莫唑胺冻干粉制剂，其特征在于，所述替莫唑胺冻干粉制剂中还包含赋形剂。
8.如权利要求7所述的替莫唑胺冻干粉制剂，其特征在于，所述的赋形剂为聚山梨酯-80。
9.如权利要求7所述的替莫唑胺冻干粉制剂，其特征在于，所述的聚山梨酯-80用量是替莫唑胺用量的0倍至10倍。
10.如权利要求1或2所述的替莫唑胺冻干粉制剂，其特征在于，所述pH调节剂为枸橼酸钠和盐酸的混合物。
11.如权利要求10所述的替莫唑胺冻干粉制剂，其特征在于，所述的枸橼酸钠用量是替莫唑胺的0.1倍至10倍。
12.如权利要求10所述的替莫唑胺冻干粉制剂，其特征在于，所述的盐酸用量是替莫唑胺的0.1倍至10倍。
13.如权利要求1或2所述的替莫唑胺冻干粉制剂，其特征在于，所述水性稀释剂为注射用水或生理盐水。
14.替莫唑胺冻干粉制剂的制备方法，将填充剂、赋形剂、pH调节剂以及增溶剂溶于水性稀释剂中，最后加入替莫唑胺或其药学上可接受的盐，搅拌均匀，过滤后冷冻干燥，其中所述的增溶剂包括烟酰胺、缩二脲中的一种或它们的混合物。
15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述的替莫唑胺在替莫唑胺冻干粉制剂中的质量百分比为1％至50％。
16.如权利要求14或15所述的制备方法，其特征在于，所述的增溶剂用量是替莫唑胺用量的0.5至10倍。
17.如权利要求14或15所述的制备方法，其特征在于，所述的增溶剂用量是替莫唑胺用量的0.1倍至5倍。
18.如权利要求14或15所述的制备方法替莫唑胺冻干粉制剂，其特征在于，所述的填充剂为甘露醇。
19.如权利要求18所述的制备方法，其特征在于，所述的甘露醇用量是替莫唑胺用量的0.1倍至20倍。
20.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述替莫唑胺冻干粉制剂中还包含赋形剂。
21.如权利要求21所述的制备方法，其特征在于，所述的赋形剂为聚山梨酯-80。
22.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的聚山梨酯-80用量是替莫唑胺用量的0倍至10倍。
23.如权利要求14或15所述的制备方法，其特征在于，所述pH调节剂为枸橼酸钠和盐酸的混合物。
24.如权利要求23所述的制备方法，其特征在于，所述的枸橼酸钠用量是替莫唑胺的0.1倍至10倍。
25.如权利要求23所述的制备方法，其特征在于，所述的盐酸用量是替莫唑胺的0.1倍至10倍。
26.如权利要求14或15所述的制备方法，其特征在于，所述水性稀释剂为注射用水或生理盐水。
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