CN102552252B - 一种替莫唑胺的药物制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种替莫唑胺的药物制剂，包括以下成分：替莫唑胺5％～20％，增溶剂5％～30％，冻干保护剂30％～50％，第一缓冲剂5％～20％，第二缓冲剂5％～15％。该制剂中首先将替莫唑胺原料通过气流超微粉碎至1-10微米左右，增溶剂只使用聚乙二醇-15-羟硬脂酸酯，该发明的制剂不仅大大缩短溶液配制的时间，还能消除因吐温80引起的过敏反应及溶血作用。本发明处方组成简单，制备工艺简便、质量可控、成本低廉，适合工业化生产。

Description

一种替莫唑胺的药物制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂，其包含抗肿瘤药物替莫唑胺和增溶剂，具体而言，涉及一种替莫唑胺的药物制剂及其制备方法。

背景技术

替莫唑胺(英文名temozolomide，缩写为TMZ)是一种新型的二代烷化剂-咪唑四嗪类衍生物，是目前国际上治疗恶性胶质瘤的一线化疗药物。替莫唑胺可透过血脑屏障有效治疗脑部肿瘤，联合放疗治疗肺癌脑转移，能明显提供脑转移灶客观缓解率，延长生存期，并起到预防肺癌发生脑转移的作用。

替莫唑胺的溶解性为：在水中微溶，在甲醇中极微溶解，在乙醇、丙酮或氯仿中几乎不溶。替莫唑胺具有水中溶解度差、水溶液稳定性差的缺点，给替莫唑胺注射剂的制备带来很大的难度。

目前公开的文献报道对替莫唑胺注射制剂的研究主要有以下几个方面：

美国专利USP6251886中公开了一种以微粒化的悬浮液形式给药的替莫唑胺注射剂，但该悬浮制剂容易导致血管堵塞，该制剂并不成功；

中国专利CN200510014962.3中公开了一种替莫唑胺冻干粉针剂，该制剂通过调节PH和加热超声使替莫唑胺溶解，整个过程时间长，对溶液的稳定性非常不利，配制过程中会产生大量水解产物；且冻干制剂复溶性差，溶液澄清度不合格，有一定的质量安全隐患。

中国专利CN03804363中公开了一种替莫唑胺冻干粉针剂，该制剂含有替莫唑胺，以及至少一种增溶剂，所述增溶剂是脲、L-组氨酸、L-苏氨酸、L-天冬酰氨酸、L-丝氨酸、L-谷氨酰胺或它们的混合物。该冻干制剂虽然缩短了替莫唑胺的溶解时间，一定程度上减少了主药的降解，但存在复溶后形成的溶液易于析出固体，专利采用将溶液放置一段时间后，再次过滤的方法来解决此问题，但次方法存在使主药含量降低、操作繁琐、易于造成二次污染，难以适应工业化生产。

中国专利CN101869551A中公开了一种替莫唑胺冻干粉针剂，该制剂含有替莫唑胺，以及至少一种增溶剂，所述增溶剂是L-丙氨酸、L-丙氨酸盐酸盐、L-亮氨酸、L-亮氨酸盐酸盐、L-甲硫氨酸胺或L-甲硫氨酸胺盐酸盐，还包括另一种增溶剂聚山梨脂80。该发明虽然解决了制剂的复溶性等问题，但其中的聚山梨脂80在临床应用中有很多患者产生过敏反应，另外吐温80可以干扰p-糖蛋白表达，会与一些联合使用的药物发生瞬间相互作用，临床应用出现嗜中性白血球减少症、外周神经病变及超敏反应等不良反应，并且吐温80还会诱导暂时性低血压反应，产生溶血作用。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的以上问题，提供一种性质稳定的的替莫唑胺可注射制剂及其制备方法。

为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明通过以下技术方案实现：

一种替莫唑胺的药物制剂，包括以下成分：

替莫唑胺5％～20％，

增溶剂5％～30％，

冻干保护剂30％～50％，

第一缓冲剂5％～20％，

第二缓冲剂5％～15％。

一种替莫唑胺的药物制剂的制备方法，包括以下步骤：

步骤1)将处方量的增溶剂、第一缓冲剂和第二缓冲剂溶于适量注射用水中，搅拌至澄清；

步骤2)将替莫唑胺原料通过气流超微粉碎至1-10微米，加入处方量的替莫唑胺，搅拌溶解；

步骤3)加入冻干保护剂搅拌溶解，活性炭除热源，定容至全量，PH值为2-6，过滤除菌；

步骤4)分装，冷冻干燥。

进一步的，所述增溶剂为聚乙二醇-15-羟硬脂酸酯。

优选的，所述冻干保护剂为甘露醇。

优选的，所述冻干保护剂为乳糖。

优选的，所述冻干保护剂为山梨醇。

优选的，所述冻干保护剂为氯化钠。

优选的，所述冻干保护剂为右旋糖酐。

优选的，所述第一缓冲剂为枸橼酸钠二水合物。

优选的，所述第二缓冲剂为盐酸。

本发明的有益效果是：

该制剂中首先将替莫唑胺原料通过气流超微粉碎至1-10微米左右，增溶剂只使用聚乙二醇-15-羟硬脂酸酯，该发明的制剂不仅大大缩短溶液配制的时间，还能消除因吐温80引起的过敏反应及溶血作用。本发明处方组成简单，制备工艺简便、质量可控、成本低廉，适合工业化生产。

上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。本发明的具体实施方式由以下实施例及其附图详细给出。

附图说明

此处所说明的附图用来提供对本发明的进一步理解，构成本申请的一部分，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：

图1增溶剂浓度和药物剂量对替莫唑胺浓度的影响；

图2增溶剂浓度和药物剂量对动黏度的影响。

具体实施方式

下面将参考附图并结合实施例，来详细说明本发明。

本发明采用新型的聚乙二醇-15-羟硬脂酸酯作为增溶剂，只需少量增溶剂即可快速溶解原料，缩短工艺流程，且聚乙二醇-15-羟硬脂酸酯类较传统的增溶剂吐温-80比较有很多优势。具体如下：

参照图1所示，使用聚乙二醇-15-羟硬脂酸酯作为增溶剂，药物浓度随溶剂浓度的增加呈线性增加。在使用聚山梨醇酯为溶剂时，在达到较高浓度时，药物的溶解量没有进一步增加，只在聚乙二醇-15-羟硬脂酸酯中呈线性增加，这是其高溶解性能的一个极好范例。

粘度是增溶剂使用中的另一个重要因素，尤其在注射应用中。高粘度溶剂能引起对血管系统的刺激和其他一些严重问题。再一次将普遍使用的吐温-80和聚乙二醇-15-羟硬脂酸酯进行对比。参照图2所示，在图中显示进行测试的单一增溶剂溶液，旁边相应为其增溶药物的增溶剂。在测定粘度数据时可以看出，增溶的药物对动粘度没有任何影响。粘度随增溶剂剂量的增加而增加。然而，在与聚乙二醇-15-羟硬脂酸酯的对照中发现，吐温-80的粘度在高浓度时增加迅速，然而聚乙二醇-15-羟硬脂酸酯的粘度保持相当稳定。因此聚乙二醇-15-羟硬脂酸酯溶液的无痛给药更具有优势。

实施例一：

方法：将替莫唑胺原料置BKL-100流化床对撞式气流粉碎机中，调节压缩空气压力至0.8Mpa，分级电机转速调整至5000转/分，得到95％以上粒径在1-10微米替莫唑胺原料。将一定温度下，将7g的聚乙二醇-15-羟硬脂酸酯、5.5g二水合枸橼酸钠和3.0g盐酸溶于适量注射用水中，搅拌至澄清，加入2.5g替莫唑胺，搅拌溶解，加入甘露醇15g，活性炭除热源，定容至全量，过滤除菌，分装，冷冻干燥。

实施例二：

方法：将替莫唑胺原料置BKL-100流化床对撞式气流粉碎机中，调节压缩空气压力至0.8Mpa，分级电机转速调整至5000转/分，得到95％以上粒径在1-10微米替莫唑胺原料。一定温度下，将8g的聚乙二醇-15-羟硬脂酸酯、5g二水合枸橼酸钠和2.5g盐酸溶于适量注射用水中，搅拌至澄清，加入3g替莫唑胺，搅拌溶解，活性炭除热源，定容至全量，过滤除菌，分装，冷冻干燥。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种替莫唑胺的药物制剂，其特征在于，包括以下成分：替莫唑胺5％～20％，增溶剂5％～30％，冻干保护剂30％～50％，第一缓冲剂5％～20％，第二缓冲剂5％～15％；

替莫唑胺的药物制剂通过以下步骤制得：

步骤1)将处方量的增溶剂、第一缓冲剂和第二缓冲剂溶于适量注射用水中，搅拌至澄清；

步骤2)将替莫唑胺原料通过气流超微粉碎至1-10微米，加入处方量的替莫唑胺，搅拌溶解；

步骤3)加入冻干保护剂搅拌溶解，活性炭除热源，定容至全量，pH值为2-6，过滤除菌；

步骤4)分装，冷冻干燥；

所述增溶剂为聚乙二醇-15羟硬脂酸酯，冻干保护剂为甘露醇或乳糖，第一缓冲剂为枸橼酸钠二水合物，第二缓冲剂为盐酸。

2.一种如权利要求1所述的替莫唑胺的药物制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1)将处方量的增溶剂、第一缓冲剂和第二缓冲剂溶于适量注射用水中，搅拌至澄清；

步骤2)将替莫唑胺原料通过气流超微粉碎至1-10微米，加入处方量的替莫唑胺，搅拌溶解；

步骤3)加入冻干保护剂搅拌溶解，活性炭除热源，定容至全量，pH值为2-6，过滤除菌；

步骤4)分装，冷冻干燥。