CN101716169A - 一种多西他赛药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种多西他赛药物组合物，主要解决了现有技术中多西他赛药物组合物过敏性问题。本发明多西他赛药物组合物不含有吐温80和聚氧乙烯蓖麻油35，利用聚乙二醇15羟硬脂酸酯溶解多西他赛。本发明同时提供了一种多西他赛药物组合物制备方法。

Description

一种多西他赛药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属医药技术领域，具体而言，本发明主要涉及一种多西他赛药物组合物，本发明同时提供了其制备方法。

背景技术

多西他赛(Taxotere，多西紫杉醇，泰索帝)是由法国一家公司开发生产的一种新型紫杉醇类抗肿瘤药物。美国FDA于2004年5月19日批准多西他赛联合泼尼松静脉给药，治疗晚期转移性前列腺癌。多西他赛的相关专利CN1169525C、CN1293570A、CN1490048A、CN1281373A、US5900419、US5880133中有描述。汤致强等人研究发现，多西他赛对晚期乳癌、晚期卵巢癌等癌症具有良好的疗效(汤致强.抗肿瘤新药-多西他赛.中国药学杂志，1999，34(2：134))。

结构式如下：

多西他赛极难溶于水。目前多采用吐温80、聚氧乙烯蓖麻油35溶解多西他赛，但这两种溶剂容易使患者引起过敏反应。

而且，现有技术中，采用吐温80或聚氧乙烯蓖麻油35溶解多西他赛后，制备成人用多西他赛药物组合物时，需要在低温真空条件下，将产品中的乙醇挥发掉，乙醇挥发所耗时间较长，照成能源浪费，生产成本过高。

聚乙二醇15羟硬脂酸酯(Polyethylene glycol 15 hydroxy stearate)，是一种非离子增溶剂和乳化剂，由15摩尔的环氧乙烷和1摩尔的12羟基硬脂酸反应制得，目前已被《欧洲药典》记载。

发明内容

本发明目的是克服现有技术不足，提供了一种质量稳定且低毒性的多西他赛药物组合物。

本发明目还缩短了现有技术生产多西他赛药物组合物时，抽真空去除无水乙醇的时间，起到降低能源消耗，节约生产成本的作用。

本发明多西他赛药物组合物，含有多西他赛和聚乙二醇15羟硬脂酸酯。

本发明多西他赛药物组合物，含有多西他赛和聚乙二醇15羟硬脂酸酯，其中多西他赛含量为30-120mg/ml。

本发明多西他赛药物组合物，含有多西他赛和聚乙二醇15羟硬脂酸酯，其中多西他赛含量优选为40～60mg/ml。

本发明多西他赛药物组合物，含有多西他赛和聚乙二醇15羟硬脂酸酯，其中多西他赛含量最佳为50mg/ml。

本发明多西他赛药物组合物，还可以含有金属离子鳌合剂，其中的金属离子鳌合剂选至柠檬酸，依地酸二钠，依地酸钙钠中的一种或几种。

本发明提供了一种多西他赛药物组合物的制备方法，其中包含下述制备步骤：

①取无水乙醇和聚乙二醇15羟硬脂酸酯、混合，得溶液A；

②向溶液A中加入多西他赛，搅拌，得溶液B；

③现有技术将溶液B过滤除菌，得溶液C；

④取溶液C，灌装于容器中，采用现有技术，抽真空去除无水乙醇，至乙醇含量低于2.0％(W/W)，轧盖，即得本发明多西他赛药物组合物。

为了更好说明本发明比现有技术的优越性，进行下述试验比较，但本发明决不仅限于下述试验结果。

按照实施例1方法制备本发明多西他赛药物组合物，得本发明产品I。

取本发明I，灌装于安瓿中，将其放置在室温环境中，分别于室温放置3、6、12、24个月取样品检验，观察其外观和测定多西他赛含量及有关物质含量，试验结果如下：

表1本发明I多西他赛药物组合物室温考察稳定性试验结果

取多西他赛11.8g，295ml聚山梨酯80，混合，加无水乙醇至1000ml，搅拌混匀，用0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，灌装于7ml的西林瓶中，于25℃下抽真空去除乙醇，至乙醇含量低于2.0％(W/W)，轧盖，即得试验样品A。

取豚鼠体重在255-340g之间，雌雄兼用共24只，分为阴性对照(0.9％氯化钠注射液)组、本发明产品I组、试验样品A组及阳性对照(5％卵白蛋白生理盐水)组，每组6只。各动物间日腹腔注射相应药业0.5ml/只，连续3次。分别在第一次注射后14日及21日每组各取3只豚鼠静脉注射相应药液1ml/只，观察注射后15分钟内各豚鼠有无过敏反应。

按表1反应症状进行判定结果

反应级数	反应症状
		0	无明显反应
1	只有轻微抓鼻、颤抖或竖毛
		2	有几次咳嗽，有抓鼻、颤抖或竖毛
3	多次或连续咳嗽，伴有呼吸困难或痉挛、抽搐等
		4	痉挛、抽搐、大小便失禁、休克死亡

结果见下表：

上述试验结果表明，现有技术制备的多西他赛组合物有一定的过敏反应，而本发明产品未发现过敏反应。

本发明产品生产过程中，相对现有技术，能缩短抽真空去除乙醇的时间，节约了能源。采用实施例1方法，制备步骤④中，将溶液C灌装于7ml的西林瓶中，制备本发明样品，共制备3批样品，记录制备过程中抽真空去除乙醇的时间T1、T2、T3。

采用上述制备试验样品A的方法，制备3批对比样品，记录制备过程中抽真空去除乙醇的时间Ta、Tb、Tc。

结果如下：

为了更好地了解和实施本发明，将本发明实施例表述一下，但本发明绝不仅限于此。

实施例1

①取900ml无水乙醇和聚乙二醇15羟硬脂酸酯300ml、混合，得溶液A；

②向溶液A中加入多西他赛12g，搅拌，得溶液B；

③现有技术将溶液B过滤除菌，得溶液C；

④取溶液C，灌装于容器中，采用现有技术，抽真空去除无水乙醇，至乙醇含量低于2.0％(W/W)，轧盖，即得本发明多西他赛药物组合物。

实施例2

①取900ml无水乙醇和聚乙二醇15羟硬脂酸酯240ml、混合，得溶液A；

②向溶液A中加入多西他赛12g，搅拌，得溶液B；

③现有技术将溶液B过滤除菌，得溶液C；

④取溶液C，灌装于容器中，采用现有技术，抽真空去除无水乙醇，至乙醇含量低于2.0％(W/W)，轧盖，即得本发明多西他赛药物组合物。

实施例3

①取800ml无水乙醇和聚乙二醇15羟硬脂酸酯200ml、混合，得溶液A；

②向溶液A中加入多西他赛12g，搅拌，得溶液B；其它步骤同实施例1。

实施例4

①取700ml无水乙醇和聚乙二醇15羟硬脂酸酯100ml、混合，得溶液A；

②向溶液A中加入多西他赛12g，搅拌，得溶液B；其它步骤同实施例1。

实施例5

①取600ml无水乙醇和聚乙二醇15羟硬脂酸酯400ml、混合，得溶液A；

②向溶液A中加入多西他赛12g，搅拌，得溶液B；其它步骤同实施例1。

实施例6

①取700ml无水乙醇和聚乙二醇15羟硬脂酸酯240ml、混合，得溶液A；

②向溶液A中加入多西他赛12g，搅拌，得溶液B；

③向溶液B中加入0.1g的焦亚硫酸钠，得溶液C；

④现有技术将溶液C过滤除菌，得溶液D；

⑤取溶液D，灌装于容器中，采用现有技术，抽真空去除无水乙醇，至乙醇含量低于2.0％(W/W)，轧盖，即得本发明多西他赛药物组合物。

实施例7

①取700ml无水乙醇和聚乙二醇15羟硬脂酸酯300ml、混合，得溶液A；

②向溶液A中加入多西他赛12g，搅拌，得溶液B；

③向溶液B中加入0.1g的依地酸二钠，得溶液C；

④现有技术将溶液C过滤除菌，得溶液D；

⑤取溶液D，灌装于容器中，采用现有技术，抽真空去除无水乙醇，至乙醇含量低于2.0％(W/W)，轧盖，即得本发明多西他赛药物组合物。

实施例8

①取700ml无水乙醇和聚乙二醇15羟硬脂酸酯300ml、混合，得溶液A；

②向溶液A中加入多西他赛12g，搅拌，得溶液B；

③向溶液B中加入0.01g的柠檬酸，得溶液C；

④现有技术将溶液C过滤除菌，得溶液D；

⑤取溶液D，灌装于容器中，采用现有技术，抽真空去除无水乙醇，至乙醇含量低于2.0％(W/W)，轧盖，即得本发明多西他赛药物组合物。

实施例9

①取700ml无水乙醇和聚乙二醇15羟硬脂酸酯300ml、混合，得溶液A；

②向溶液A中加入多西他赛12g，搅拌，得溶液B；

③向溶液B中加入0.01g的柠檬酸，0.1g的依地酸钙钠，得溶液C；

④现有技术将溶液C过滤除菌，得溶液D；

⑤取溶液D，灌装于容器中，采用现有技术，抽真空去除无水乙醇，至乙醇含量低于2.0％(W/W)，轧盖，即得本发明多西他赛药物组合物。

Claims (6)

1.一种多西他赛药物组合物，其特征在于含有多西他赛和聚乙二醇15羟硬脂酸酯。

2.权利要求1所述的多西他赛药物组合物，其特征在于多西他赛含量为30-120mg/ml。

3.权利要求1所述的多西他赛药物组合物，其特征在于多西他赛含量为40～60mg/ml。

4.权利要求1所述的多西他赛药物组合物，其特征在于多西他赛含量为50mg/ml。

5.权利要求1所述的多西他赛药物组合物，其特征在于含有金属离子鳌合剂，其中的金属离子鳌合剂选至柠檬酸，依地酸二钠，依地酸钙钠中的一种或几种。

6.一种多西他赛药物组合物的制备方法，其中包含下述制备步骤：

①取无水乙醇和聚乙二醇15羟硬脂酸酯、混合，得溶液A；

②向溶液A中加入多西他赛，搅拌，得溶液B；

③现有技术将溶液B过滤除菌，得溶液C；

④取溶液C，灌装于容器中，采用现有技术，抽真空去除无水乙醇，至乙醇含量低于2.0％(W/W)，轧盖，即得本发明多西他赛药物组合物。