CN102920694A - 一种抗肿瘤作用的药物组合物及其制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，本发明提供了一种抗肿瘤作用的药物组合物及其制剂，即含有多西他赛原料的药物组合物，该药物组合物中药物组合物包括多西紫杉醇三水合物原料20重量份，辅料pH调节剂3.5-4.5重量份，辅料表面活性剂500-600重量份，辅料无水乙醇。试验研究表明，本发明药物组合物制备成的制剂，具有很好的稳定性和安全性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有抗肿瘤药物多西紫杉醇三水合物原料的药物组合物及其制剂。
背景技术
多西他赛，其化学名称为：[2aR-(2aα，4β，4aβ，6β，9α，(αR*，βS*)，11α，12α，12aα，12bα)]-β-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-α-羟基苯丙酸[12b-乙酰氧-12-苯甲酰氧-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-4，6，11-三羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亚甲基-1H-环癸五烯并[3，4]苯并[1，2-b]氧杂丁环-9-基]酯的三水合物，其化学结构式如下：
多西他赛属于作用于微管蛋白细胞毒类抗肿瘤药物，临床主要用于治疗晚期乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌，对头颈部癌、小细胞肺癌；对胃癌、胰腺癌、黑色素瘤等。多西他赛的作用机制是加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，导致形成稳定的非功能性微管束，因而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。本品在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长，这是本品在体外试验中比紫杉醇抗肿瘤活性大的重要原因。在体内试验中，对小鼠的结肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢肿瘤移植物等有效。对顺铂、足叶乙苷、5Fu、或紫杉醇耐药的细胞株，本品不产生交叉耐药。
市售多西他赛注射液是两瓶装的包装，一瓶是以多西他赛和吐温80为主的制剂，另一瓶是以乙醇为主的专用溶剂，该制剂需要在2-5℃条件下保存，在临床使用中需要两次配置，才能进行使用，两次配置不仅过程复杂，而且增加了风险，因此，研究开发单瓶装的多西他赛注射液，具有重要临床意义。
发明内容
基于上述原因，申请人在研究单瓶注射液中发现，辅料吐温80的质量和无水乙醇的质量对于产品质量有着很大的影响，即吐温80必须符合一定的质量标准、无水乙醇符合一定质量标准的基础上，才能制备成合格的多西他赛单瓶注射液。申请人进一步研究，采用复合pH调节剂的单瓶注射液具有更好的稳定性和安全性。
本发明通过下述技术方案实现的。
一种抗肿瘤作用的药物组合物，其药物组合物包括药物组合物包括多西紫杉醇三水合物原料20重量份，辅料pH调节剂3.5-4.5重量份，辅料表面活性剂500-600重量份，辅料无水乙醇(适量)。
上述所述的一种抗肿瘤作用的药物组合物，其中pH调节剂为琥珀酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸中的一种或两种。
上述所述的一种抗肿瘤作用的药物组合物，其中表面活性剂包括吐温80。
上述所述的一种抗肿瘤作用的药物组合物，其中辅料无水乙醇中以含C2H6O计不少于99.5％(体积比)。
上述所述的一种抗肿瘤作用的药物组合物，其中吐温80中脂肪酸组成中油酸含量大于等于92.00％小于100％。
上述所述的一种抗肿瘤作用的药物组合物，其中吐温80中脂肪酸组成中肉豆蔻酸含量小于等于0.50％。
上述所述的一种抗肿瘤作用的药物组合物，其中吐温80中脂肪酸组成中棕榈酸含量小于等于1.00％。
上述所述的一种抗肿瘤作用的药物组合物，其中吐温80中脂肪酸组成中棕榈油酸含量小于1.00％。
上述所述的一种抗肿瘤作用的药物组合物，其中吐温80中脂肪酸组成中硬脂酸含量小于2.00％。
上述所述的一种抗肿瘤作用的药物组合物，其中吐温80中脂肪酸组成中亚油酸含量小于3.00％。
上述所述的一种抗肿瘤作用的药物组合物，其中吐温80中脂肪酸组成中亚麻酸含量小于1.00％。
上述所述的一种抗肿瘤作用的药物组合物，优选药物组合物中多西紫杉醇三水合物原料20重量份，无水乙醇(适量)，柠檬酸4重量份，吐温80 550重量份。
上述所述的一种抗肿瘤作用的药物组合物，优选药物组合物中多西紫杉醇三水合物20重量份，无水乙醇(适量)，柠檬酸3重量份，乙酸1重量份，吐温80 550重量份。
上述所述的药物组合物中，优选的吐温80中脂肪酸组成：油酸含量大于等于92.00％小于100％，肉豆蔻酸小于等于0.50％，棕榈酸小于等于1.00％，棕榈油酸、硬脂酸、亚麻酸和亚油酸小于等于6.50％(棕榈油酸含量小于1.00％、硬脂酸含量小于2.00％、亚油酸含量小于3.00％、亚麻酸含量小于1.00％)。
上述药物组合物制备成制剂，该制剂的制备方法为：取吐温80于115℃灭菌30分钟，放至室温，得到灭菌吐温80溶液；另取pH调节剂溶解于无水乙醇中，再将多西他赛溶解于上述pH调节剂溶液中，搅拌15～20分钟，混匀，得到多西他赛浓溶液，将多西他赛浓溶液和用无水乙醇洗涤配制容器后的残液合并，加入到吐温80溶液中，搅拌混合，用无水乙醇补加至全量，搅拌15～20分钟，混匀，最后用两级0.22μm微孔滤膜除菌过滤，半成品检验，合格溶液无菌灌装于玻璃瓶中，上塞，压盖，灯检合格后，包装。
一、检测分析方法
杂质a：2-去苯甲酰基-2-烯戊酰基-多西他赛：2-Debenzoxyl 2-pentenoyldocetaxel。
杂质b：6-羰基-多西他赛：6-Oxodocetaxel。
杂质c：4-表多西他赛：4-Epidocetaxel。
杂质d：4-表-6-羰基多西他赛：4-Epi-6-oxodocetaxel。
上述杂质对照品及多西紫杉醇对照品对照品均购自中国食品药品检定研究院。
(一)多西他赛杂质检测分析方法
1、色谱条件：
溶液A：水，溶液B：乙腈，流动相见表1；检测波长为232nm；稀释液：乙腈∶水∶冰醋酸＝100∶100∶1；色谱柱：4.6mm×15cm，3.5μm的C18柱；柱温：45℃；流速：1.2ml/分钟。
表1流动相梯度表
2、检测方法：照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。
对照品溶液：精密称取多西紫杉醇对照品、杂质a对照品、杂质b对照品、杂质c对照品、杂质d对照品各5mg，用浓度为5％乙醇2ml溶解完全，转移到5ml容量瓶中，用稀释液稀释至刻度。
样品溶液：精密称取或量取样品(相当于多西紫杉醇5mg)，用浓度为5％乙醇2ml溶解完全，转移到5ml容量瓶中，用稀释液稀释至刻度。
测定方法：精密量取对照品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；精密量取样品溶液10μl，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
(二)多西他赛含量检测分析方法
1、色谱条件：
溶液A：水，溶液B：乙腈，流动相见表2；检测波长为232nm；稀释液：乙腈∶水∶冰醋酸＝100∶100∶1；色谱柱：4.6mm×15cm，3.5μm的C18柱；柱温：45℃；流速：1.2ml/分钟。
表2流动相梯度表
2、检测方法：照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。
对照品溶液：精密称取多西紫杉醇对照品5mg，用浓度为5％乙醇2ml溶解完全，转移到5ml容量瓶中，用稀释液稀释至刻度。
样品溶液：精密称取或量取样品(相当于多西紫杉醇5mg)，用浓度为5％乙醇2ml溶解完全，转移到5ml容量瓶中，用稀释液稀释至刻度。
测定方法：精密量取对照品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；精密量取样品溶液10μl，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
上述所述对照品均购自中国食品药品检定研究院。
(三)吐温80中的脂肪酸组成的检测分析方法
脂肪酸组成照气相色谱法(中国药典2010年版二部附录V E)测定。
色谱条件与系统适用性试验以88％氰丙基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱为色谱柱，起始温度为60℃，以每分钟20℃的速率升温至160℃，保持1分钟，再以每分钟2℃的速率升温至220℃，维持20分钟；进样口温度为250℃；检测器温度为300℃。取对照混合溶液1μL注入气相色谱仪，理论板数按亚油酸甲酯峰计算不低于5000，各色谱峰的分离度应符合规定。
供试品溶液制备取本品0.1g，精密称定，置50ml锥形瓶中，加0.5mol/L的氢氧化钠的甲醇溶液2ml，在65℃水浴中加热回流30分钟，放冷，加15％三氟化硼的甲醇溶液2.0ml，在65℃水浴中加热回流30分钟，放冷，加入4ml庚烷4ml，继续在65℃水浴中加热回流5分钟后，放冷，加饱和氯化钠溶液10ml，振摇15秒钟，静置，使分层，取上层液，用水洗三次，每次用2ml，上层液经无水硫酸钠干燥，取上层液即得。
对照溶液制备取混合脂肪酸甲酯对照品约0.5g(表3)，精密称定，置50ml量瓶中，用庚烷溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
表3混合脂肪酸甲酯标准品组成
| 脂肪酸甲酯 | 组分标记 | 含量％(w/w) |
| 肉豆蔻酸甲酯 | C14:0 | 2 |
| 棕榈酸甲酯 | C16:0 | 30 |
| 棕榈油酸甲酯 | C16:1 | 3 |
| 硬脂酸甲酯 | C18:0 | 14 |
| 油酸甲酯 | C18:1 | 41 |
| 亚油酸甲酯 | C18:2 | 7 |
| 亚麻酸甲酯 | C18:3 | 3 |
测定法 取供试品溶液1μL注入气相色谱仪，记记录色图谱。按面积归一化法以峰面计算。
所述的下述试验，是在多次试验的基础上，根据本发明所要保护的技术方案进行的结论性试验。
二、制剂稳定性试验I
1、试验原料
(1)多西紫杉醇三水合物原料(购买自中国医药研究开发中心有限公司)，按照C43H53NO14计为99.94％，原料中杂质a百分含量0.21％，杂质b重量百分含量0.05％，杂质c重量百分含量0.08％，杂质d重量百分含量未检出。
(2)辅料无水乙醇(购自北京五洲世纪红星化工有限责任公司)，符合中国药典(2010年二部)规定，以含C2H6O计96.9％(ml/ml)。
(3)辅料吐温80(购自江苏嘉丰化学股份有限公司)，符合中国药典(2010年二部)规定，吐温80中脂肪酸组成：油酸含量96.89％、肉豆蔻酸含量0.68％、棕榈酸1.01％，棕榈油酸含量未检出、硬脂酸未检出、亚油酸1.42％、亚麻酸未检出。
(4)柠檬酸(吴江奥康化学品有限公司)符合中国药典(2010年二部)规定。
2、制剂处方
试验1组：多西紫杉醇三水合物20g，柠檬酸3.8g，吐温80 500g，加无水乙醇至1L。
试验2组：多西紫杉醇三水合物20g，柠檬酸4g，吐温80 550g，加无水乙醇至1L。
试验3组：多西紫杉醇三水合物20g，柠檬酸4.3g，吐温80 600g，加无水乙醇至1L。
3、制备方法：取吐温80于115℃灭菌30分钟，放至室温，得到灭菌吐温80溶液；另取pH调节剂溶解于无水乙醇中，再将多西他赛溶解于上述pH调节剂溶液中，搅拌15～20分钟，混匀，得到多西他赛浓溶液，将多西他赛浓溶液和用无水乙醇洗涤配制容器后的残液合并，加入到吐温80溶液中，搅拌混合，用无水乙醇补加至1L，搅拌15～20分钟，混匀，最后用两级0.22μm微孔滤膜除菌过滤，半成品检验，合格溶液无菌灌装于玻璃瓶中，上塞，压盖，灯检合格后，包装，得到样品各1000瓶。
4、试验方法：
取上述不同制剂，在温度(60±2)℃、相对湿度75％±5％条件下存放1个月，再分别取不同试验组制剂，测定制剂杂质的含量。
5、试验结果见表4：
表4不同制剂的质量比较
试验小结：上述试验表明，调整处方中辅料的用量，都无法获得质量合格的单瓶注射液，因此申请人继续进行深入的试验。
注：杂质总和小于1.00％，符合质量要求。
三、制剂稳定性II
1、试验原料
(1)多西紫杉醇三水合物原料(购买自中国医药研究开发中心有限公司)，按照C43H53NO14计为99.94％，原料杂质a百分含量0.21％，杂质b重量百分含量0.05％，杂质c重量百分含量0.08％，杂质d重量百分含量未检出。
(2)辅料无水乙醇(购自北京五洲世纪红星化工有限责任公司)，符合中国药典(2010年二部)规定，以含C2H6O计96.9％(ml/ml)。
(3)辅料吐温80(购自江苏嘉丰化学股份有限公司)，符合中国药典(2010年二部)规定，吐温80中脂肪酸组成：油酸含量97.16％、肉豆蔻酸含量0.53％、棕榈酸0.96％，棕榈油酸含量未检出、硬脂酸未检出、亚油酸1.35％、亚麻酸未检出。
(4)柠檬酸(吴江奥康化学品有限公司)符合中国药典(2010年二部)规定。
2、制剂处方
试验1组：多西紫杉醇三水合物20g，柠檬酸3.8g，吐温80 500g，加无水乙醇至1L。
试验2组：多西紫杉醇三水合物20g，柠檬酸4g，吐温80 550g，加无水乙醇至1L。
试验3组：多西紫杉醇三水合物20g，柠檬酸4.3g，吐温80 600g，加无水乙醇至1L。
3、制备方法：取吐温80于115℃灭菌30分钟，放至室温，得到灭菌吐温80溶液；另取pH调节剂溶解于无水乙醇中，再将多西他赛溶解于上述pH调节剂溶液中，搅拌15～20分钟，混匀，得到多西他赛浓溶液，将多西他赛浓溶液和用无水乙醇洗涤配制容器后的残液合并，加入到吐温80溶液中，搅拌混合，用无水乙醇补加至1L，搅拌15～20分钟，混匀，最后用两级0.22μm微孔滤膜除菌过滤，半成品检验，合格溶液无菌灌装于玻璃瓶中，上塞，压盖，灯检合格后，包装，得到样品各1000瓶。
4、试验方法：
取上述不同制剂，在温度(60±2)℃、相对湿度75％±5％条件下存放1个月、2个月、3个月，取不同试验组制剂，测定制剂杂质的含量。
5、试验结果见表5、表6、表7：
表5 1个月不同制剂的质量比较
表6 2个月不同制剂的质量比较
表7 3个月不同制剂的质量比较
试验结论：上述试验表明，通过提高吐温80的质量标准，制剂经过1个月稳定性试验，符合杂质含量的要求，但经过2个月的稳定性试验后，单瓶注射液中的杂质含量不符合要求，申请人在此基础上继续进行深入的研究。
四、制剂稳定性III
1、试验原料
(1)多西紫杉醇三水合物原料(购买自中国医药研究开发中心有限公司)，按照C43H53NO14计为99.94％，原料多西紫杉醇中杂质a百分含量0.21％，杂质b重量百分含量0.05％，杂质c重量百分含量0.08％，杂质d重量百分含量未检出。
(2)辅料无水乙醇(购自北京五洲世纪红星化工有限责任公司)，符合中国药典(2010年二部)规定，以含C2H6O计99.5％(ml/ml)。
(3)辅料吐温80(购自江苏嘉丰化学股份有限公司)，符合中国药典(2010年二部)规定，吐温80中脂肪酸组成：油酸含量92.88％、肉豆蔻酸含量0.35％、棕榈酸0.92％，棕榈油酸0.87％、硬脂酸1.79％、亚油酸2.14％、亚麻酸0.87％。
(4)柠檬酸(吴江奥康化学品有限公司)符合中国药典(2010年二部)规定。
2、制剂处方
试验1组：多西紫杉醇三水合物20g，柠檬酸3.8g，吐温80 500g，加无水乙醇至1L。
试验2组：多西紫杉醇三水合物20g，柠檬酸4g，吐温80 550g，加无水乙醇至1L。
试验3组：多西紫杉醇三水合物20g，柠檬酸4.3g，吐温80 600g，加无水乙醇至1L。
3、制备方法：取吐温80于115℃灭菌30分钟，放至室温，得到灭菌吐温80溶液；另取pH调节剂溶解于无水乙醇中，再将多西他赛溶解于上述pH调节剂溶液中，搅拌15～20分钟，混匀，得到多西他赛浓溶液，将多西他赛浓溶液和用无水乙醇洗涤配制容器后的残液合并，加入到吐温80溶液中，搅拌混合，用无水乙醇补加至1L，搅拌15～20分钟，混匀，最后用两级0.22μm微孔滤膜除菌过滤，半成品检验，合格溶液无菌灌装于玻璃瓶中，上塞，压盖，灯检合格后，包装，得到样品各1000瓶。
4、试验方法：
取上述不同制剂，在温度(60±2)℃、相对湿度75％±5％条件下存放1个月、2个月、3个月，取不同试验组制剂，测定制剂杂质的含量。
5、试验结果见表8、表9、表10：
表8 1个月不同制剂的质量比较
表9 2个月不同制剂的质量比较
表10 3个月不同制剂的质量比较
试验结论：上述试验表明，通过提高无水乙醇的质量，制剂经过1个月、2个月、3个月稳定性试验，符合杂质含量的要求，充分说明多西他赛单瓶注射液制剂辅料的质量标准对于多西他赛单瓶注射液制剂质量具有很大的影响，只有符合下述要求的无水乙醇和吐温80的辅料，才可以制备成多西他赛单瓶注射液：辅料无水乙醇中以含C2H6O计不少于99.5％(体积比)；辅料吐温80中脂肪酸组成中油酸含量大于等于92.00％小于100％、肉豆蔻酸含量小于等于0.50％、棕榈酸含量小于等于1.00％，其他脂肪酸总和小于等于6.50％即可。
五、验证性试验
目的：证明上述试验的试验结论是否正确。
1、试验原料
(1)多西紫杉醇三水合物原料(购买自中国医药研究开发中心有限公司)，按照C43H53NO14计为100.03％，原料中杂质a百分含量0.19％，杂质b重量百分含量0.06％，杂质c重量百分含量0.09％，杂质d重量百分含量0.06％。
(2)辅料无水乙醇(购自北京五洲世纪红星化工有限责任公司)，符合中国药典(2010年二部)规定，以含C2H6O计99.5％(ml/ml)。
(3)辅料吐温80(购自江苏嘉丰化学股份有限公司)，符合中国药典(2010年二部)规定，吐温80中脂肪酸组成：油酸含量92.05％、肉豆蔻酸含量0.47％、棕榈酸含量0.95％、棕榈油酸含量0.98％、硬脂酸1.74％、亚油酸含量2.85％、亚麻酸含量0.96％。
(4)柠檬酸、乙酸(吴江奥康化学品有限公司)符合中国药典(2010年二部)规定。
2、制剂处方
试验1组：多西紫杉醇三水合物20g，柠檬酸3.8g，吐温80 500g，加无水乙醇至1L。
试验2组：多西紫杉醇三水合物20g，柠檬酸4g，吐温80 550g，加无水乙醇至1L。
试验3组：多西紫杉醇三水合物20g，柠檬酸3g，乙酸1g，吐温80 550g，加无水乙醇至1L。
3、制备方法：取吐温80于115℃灭菌30分钟，放至室温，得到灭菌吐温80溶液；另取pH调节剂溶解于无水乙醇中，再将多西他赛溶解于上述pH调节剂溶液中，搅拌15～20分钟，混匀，得到多西他赛浓溶液，将多西他赛浓溶液和用无水乙醇洗涤配制容器后的残液合并，加入到吐温80溶液中，搅拌混合，用无水乙醇补加至1L，搅拌15～20分钟，混匀，最后用两级0.22μm微孔滤膜除菌过滤，半成品检验，合格溶液无菌灌装于玻璃瓶中，上塞，压盖，灯检合格后，包装，得到样品各1000瓶。
4、试验方法：
取上述不同制剂，在温度(60±2)℃、相对湿度75％±5％条件下存放1个月、2个月、3个月，取不同试验组制剂，测定制剂杂质的含量。
5、试验结果见表11、表12、表13：
表11 1个月不同制剂的质量比较
表12 2个月不同制剂的质量比较
表13 3个月不同制剂的质量比较
试验结论：上述试验表明，辅料无水乙醇中以含C2H6O计体积比不少于99.5％(体积比)；辅料吐温80中脂肪酸组成中油酸含量大于等于92.00％小于100％、肉豆蔻酸含量小于等于0.50％、棕榈酸含量小于等于1.00％，其他脂肪酸总和小于等于6.50％即可，制备成多西他赛单瓶注射液，具有很好的稳定性，质量优秀；其中复合pH调节剂的单瓶注射液稳定性更好。
五、安全性试验(溶血试验)
1、试验原料
(1)多西紫杉醇三水合物原料(购买自中国医药研究开发中心有限公司)，按照C43H53NO14计为99.94％，原料多西紫杉醇中杂质a百分含量0.21％，杂质b重量百分含量0.05％，杂质c重量百分含量0.08％，杂质d重量百分含量未检出。
(2)辅料无水乙醇(购自北京五洲世纪红星化工有限责任公司)，符合中国药典(2010年二部)规定，以含C2H6O计99.7％(ml/ml)。
(3)辅料吐温80I(购自江苏嘉丰化学股份有限公司)，符合中国药典(2010年二部)规定，吐温80中脂肪酸组成：油酸含量92.27％、肉豆蔻酸含量0.53％、棕榈酸含量1.04％、棕榈油酸含量0.97％、硬脂酸含量1.53％、亚油酸2.75％、亚麻酸含量0.91％。
辅料吐温80II(购自江苏嘉丰化学股份有限公司)，符合中国药典(2010年二部)规定，吐温80中脂肪酸组成：油酸含量92.05％、肉豆蔻酸含量0.47％、棕榈酸含量0.95％、棕榈油酸含量0.98％、硬脂酸1.74％、亚油酸含量2.85％、亚麻酸含量0.96％。
(4)柠檬酸、乙酸(吴江奥康化学品有限公司)符合中国药典(2010年二部)规定，
2、制剂处方
试验1组：多西紫杉醇三水合物20g，柠檬酸4.0g，吐温80I 550g，加无水乙醇至1L。
试验2组：多西紫杉醇三水合物20g，柠檬酸3g，乙酸1g，吐温80II 550g，加无水乙醇至1L。
试验3组：多西紫杉醇三水合物20g，柠檬酸3.0g，乙酸1g，吐温80II555g，加无水乙醇至1L。
3、制备方法：取吐温80于115℃灭菌30分钟，放至室温，得到灭菌吐温80溶液；另取pH调节剂溶解于无水乙醇中，再将多西他赛溶解于上述pH调节剂溶液中，搅拌15～20分钟，混匀，得到多西他赛浓溶液，将多西他赛浓溶液和用无水乙醇洗涤配制容器后的残液合并，加入到吐温80溶液中，搅拌混合，用无水乙醇补加至1L，搅拌15～20分钟，混匀，最后用两级0.22μm微孔滤膜除菌过滤，半成品检验，合格溶液无菌灌装于玻璃瓶中，上塞，压盖，灯检合格后，包装，得到样品各1000瓶。
4、试验方法：
取上述不同制剂，在温度(60±2)℃、相对湿度75％±5％条件下存放1个月、2个月、3个月，取不同试验组制剂，测定制剂杂质的含量。
5、方法：取去纤维蛋白兔全血，加生理盐水，摇匀，离心，倾去上清液，反复清涤至不成红色为止，量取红细胞，加生理盐水稀释成2％的混悬液，取上述不同方案药物组，加入2％红细胞混悬液2.5ml，补加生理盐水至5ml，轻轻摇匀，置37℃恒温水浴中，观察3小时、4小时、6小时溶血情况。
试验结果：见表14-表17。
表14 0个月各制剂溶血情况
| 组别 | 3个小时 | 4个小时 | 6个小时 |
| 试验1组 | - | - | - |
| 试验2组 | - | - | - |
| 试验3组 | - | - | - |
表15 1个月各制剂溶血情况
| 组别 | 3个小时 | 4个小时 | 6个小时 |
| 试验1组 | - | - | -+ |
| 试验2组 | - | - | - |
| 试验3组 | - | - | - |
表16 2个月各制剂溶血情况
| 组别 | 3个小时 | 4个小时 | 6个小时 |
| 试验1组 | -+ | + | + |
| 试验2组 | - | - | - |
| 试验3组 | - | - | - |
表17 3个月各制剂溶血情况
| 组别 | 3个小时 | 4个小时 | 6个小时 |
| 试验1组 | + | + | + |
| 试验2组 | - | - | - |
| 试验3组 | - | - | - |
注：+表示溶血；-表示不溶血
试验结论：上述安全性进一步表明，当无水乙醇以含C2H6O计大于等于99.5％(ml/ml)时，吐温80中的吐温80中脂肪酸组成中肉豆蔻酸含量小于等于0.50％，棕榈酸含量小于等于1.00％时，多西他赛单瓶注射液的溶血性试验才符合要求，进一步说明辅料无水乙醇质量和吐温80质量的重要性，同时研究表明，复合pH调节剂制备的单瓶注射液安全性更高。
制备实施例
实施例1
药物组合物中：多西紫杉醇三水合物原料18g，辅料乙酸3.5g，辅料表面活性剂吐温80 500g，辅料无水乙醇70g。
辅料无水乙醇(购自北京五洲世纪红星化工有限责任公司)，符合中国药典(2010年二部)规定，以含C2H6O计99.6％(ml/ml)。
辅料吐温80(购自江苏嘉丰化学股份有限公司)，符合中国药典(2010年二部)规定，吐温80中脂肪酸组成：油酸含量92.05％、肉豆蔻酸含量0.47％、棕榈酸含量0.95％、棕榈油酸含量0.98％、硬脂酸1.74％、亚油酸含量2.85％、亚麻酸含量0.96％。
实施例2
药物组合物中：多西紫杉醇三水合物原料24g，辅料pH调节剂琥珀酸4.5g，辅料表面活性剂吐温80 600g，辅料无水乙醇至1L。
辅料无水乙醇(购自北京五洲世纪红星化工有限责任公司)，符合中国药典(2010年二部)规定，以含C2H6O计99.5％(ml/ml)。
辅料吐温80(购自江苏嘉丰化学股份有限公司)，符合中国药典(2010年二部)规定，吐温80中脂肪酸组成：油酸含量92.05％、肉豆蔻酸含量0.47％、棕榈酸含量0.95％、棕榈油酸含量0.98％、硬脂酸1.74％、亚油酸含量2.85％、亚麻酸含量0.96％。
实施例3
药物组合物中：多西紫杉醇三水合物原料20g，辅料pH调节剂柠檬酸4g，辅料表面活性剂吐温80 550g。
辅料无水乙醇(购自北京五洲世纪红星化工有限责任公司)，符合中国药典(2010年二部)规定，以含C2H6O计99.6％(ml/ml)。
辅料吐温80(购自江苏嘉丰化学股份有限公司)，符合中国药典(2010年二部)规定，吐温80中脂肪酸组成：油酸含量92.05％、肉豆蔻酸含量0.47％、棕榈酸含量0.95％、棕榈油酸含量0.98％、硬脂酸1.74％、亚油酸含量2.85％、亚麻酸含量0.96％。
实施例4
药物组合物中：多西紫杉醇三水合物原料20g，辅料pH调节剂柠檬酸3g、乙酸1g，辅料表面活性剂吐温80 545g，辅料无水乙醇至1L。
辅料无水乙醇(购自北京五洲世纪红星化工有限责任公司)，符合中国药典(2010年二部)规定，以含C2H6O计99.7％(ml/ml)。
辅料吐温80(购自江苏嘉丰化学股份有限公司)，符合中国药典(2010年二部)规定，吐温80中脂肪酸组成：油酸含量92.88％、肉豆蔻酸含量0.35％、棕榈酸0.92％，棕榈油酸0.87％、硬脂酸1.79％、亚油酸2.14％、亚麻酸0.87％。
实施例5
药物组合物中：多西紫杉醇三水合物原料20g，辅料无水乙醇85g，辅料pH调节剂枸橼酸3.8g，辅料表面活性剂吐温80 542g，辅料无水乙醇至1L。
辅料无水乙醇(购自北京五洲世纪红星化工有限责任公司)，符合中国药典(2010年二部)规定，以含C2H6O计99.7％(ml/ml)。
辅料吐温80A(购自江苏嘉丰化学股份有限公司)，符合中国药典(2010年二部)规定，吐温80中脂肪酸组成：油酸含量92.88％、肉豆蔻酸含量0.35％、棕榈酸0.92％，棕榈油酸0.87％、硬脂酸1.79％、亚油酸2.14％、亚麻酸0.87％。
实施例6
药物组合物中：多西紫杉醇三水合物原料20g，辅料pH调节剂枸橼酸4g，辅料表面活性剂吐温80 555g，辅料无水乙醇至1L。
辅料无水乙醇(购自北京五洲世纪红星化工有限责任公司)，符合中国药典(2010年二部)规定，以含C2H6O计99.6％(ml/ml)。
辅料吐温80A(购自江苏嘉丰化学股份有限公司)，符合中国药典(2010年二部)规定，吐温80中脂肪酸组成：吐温80中脂肪酸组成：油酸含量92.88％、肉豆蔻酸含量0.35％、棕榈酸0.92％，棕榈油酸0.87％、硬脂酸1.79％、亚油酸2.14％、亚麻酸0.87％。
上述实施例1-6的药物组合物制备成制剂，其制备方法：取吐温80于115℃灭菌30分钟，放至室温，得到灭菌吐温80溶液；另取pH调节剂溶解于无水乙醇中，再将多西他赛溶解于上述pH调节剂溶液中，搅拌15～20分钟，混匀，得到多西他赛浓溶液，将多西他赛浓溶液和用无水乙醇洗涤配制容器后的残液合并，加入到吐温80溶液中，搅拌混合，用无水乙醇补加至1L，搅拌15～20分钟，混匀，最后用两级0.22μm微孔滤膜除菌过滤，半成品检验，合格溶液无菌灌装于玻璃瓶中，上塞，压盖，灯检合格后，包装，得到样品各1000瓶。
上述制剂经稳定性试验和安全性试验，均符合质量标准的要求。
以上通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
Claims (13)
1.一种抗肿瘤作用的药物组合物，其特征在于药物组合物包括多西紫杉醇三水合物原料20重量份，辅料pH调节剂3.5-4.5重量份，辅料表面活性剂500-600重量份，辅料无水乙醇。
2.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤作用的药物组合物，其中pH调节剂为琥珀酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸中的一种或两种。
3.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤作用的药物组合物，其中表面活性剂包括吐温80。
4.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤作用的药物组合物，其中辅料无水乙醇中以含C2H6O计的体积比不少于99.5％。
5.根据权利要求3所述的一种抗肿瘤作用的药物组合物，其中吐温80中脂肪酸组成中油酸含量大于等于92.00％小于100％。
6.根据权利要求3所述的一种抗肿瘤作用的药物组合物，其中吐温80中脂肪酸组成中肉豆蔻酸含量小于等于0.50％。
7.根据权利要求3所述的一种抗肿瘤作用的药物组合物，其中吐温80中脂肪酸组成中棕榈酸含量小于等于1.00％。
8.根据权利要求3所述的一种抗肿瘤作用的药物组合物，其中吐温80中脂肪酸组成中棕榈油酸含量小于1.00％。
9.根据权利要求3所述的一种抗肿瘤作用的药物组合物，其中吐温80中脂肪酸组成中硬脂酸含量小于2.00％。
10.根据权利要求3所述的一种抗肿瘤作用的药物组合物，其中吐温80中脂肪酸组成中亚油酸含量小于3.00％。
11.根据权利要求3所述的一种抗肿瘤作用的药物组合物，其中吐温80中脂肪酸组成中亚麻酸含量小于1.00％。
12.根据权利要求1-10任一项所述的一种抗肿瘤作用的药物组合物，其中药物组合物中多西紫杉醇三水合物原料20重量份，无水乙醇，柠檬酸4重量份，吐温80 550重量份。
13.根据权利要求1-10任一项所述的一种抗肿瘤作用的药物组合物，其中药物组合物中多西紫杉醇三水合物20重量份，无水乙醇，柠檬酸3重量份，乙酸1重量份，吐温80 550重量份。
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