CN103463614A - 一种阿加曲班注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿加曲班注射液及其制备方法，属于药物制剂技术领域，该阿加曲班注射液，每1000ml阿加曲班注射液中含阿加曲班0.475~0.525g，山梨醇50~60g，余量为注射用水，所述阿加曲班注射液的pH值为5.0~6.0。本发明的阿加曲班注射液组分简单，有效降低了外源组分的加入引起热源增加的风险，在加入阿加曲班之前用针用活性炭吸附后热源能完全，本发明注射液的药液稳定性高，由中试样品的加速试验结果可知，本发明制备的阿加曲班注射液在加速条件下，其外观性状、pH值、可见异物、有关物质和含量均符合现有规定，阿加曲班含量随时间的增长未见明显变化，注射液的稳定性较好。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿加曲班注射液及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
阿加曲班(Argatroban)，化学名为(2R, 4R)-4-甲基-1-{(2S)-2-[(3RS)-3-甲基-1, 2, 3, 4-四氢-8-喹啉磺酰氨基] -5-胍基戊酰基}哌啶-2-甲酸一水合物，分子量为526.65。阿加曲班是一种高活性、高选择性的凝血酶抑制剂，其抗凝血作用不依赖体内的抗凝血酶，而是直接与血液中游离的凝血酶结合并使其灭活；另外由于阿加曲班分子量较小，可以直接进入血栓内部，灭活已经与纤维蛋白结合的凝血酶，间接抑制凝血酶的产生，因此极低浓度的阿加曲班即可抑制由凝血酶诱导的血小板凝聚反应。由于阿加曲班能大大降低血浆中凝血酶- 抗凝血酶复合物的水平，有效改善患者的高凝状态，因此在慢性血栓栓塞性疾病中有非常好的临床效果。
水溶性较差是制备阿加曲班注射液的一大难题。目前美国上市的阿加曲班注射液处方为每瓶含阿加曲班250mg，D-山梨醇750mg 和无水乙醇1000mg。日本上市处方为每瓶含阿加曲班10mg，无水乙醇300mg 和甘油900mg。这两种处方均通过加入有机溶剂增加阿加曲班的溶解度，但是有机溶剂的引入同时也增加了用药风险和生产难度，生产成本高，产品质量难以控制。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术的不足，提供一种阿加曲班注射液，该阿加曲班注射液组分简单，配伍合理，稳定性好，保质期长，阿加曲班含量最佳，疗效效果好。
本发明的另一个目的是提供一种阿加曲班注射液的制备方法，该方法操作简单，生产成本低，产品质量易于控制。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种阿加曲班注射液，每1000ml阿加曲班注射液中含阿加曲班0.475~0.525g，山梨醇 50~60g，余量为注射用水，所述阿加曲班注射液的pH值为5.0~6.0。
作为优选，每1000ml注射液中含阿加曲班0.5g，山梨醇 54g，余量为注射用水，所述阿加曲班注射液的pH值为6.0。
作为优选，用于调节阿加曲班注射液pH的pH调节剂为0.1mol/L的氢氧化钠或盐酸。
一种权利要求阿加曲班注射液的制备方法，所述方法包括下列步骤：
（1）称取处方量的山梨醇，加入约占总量80%的注射用水，搅拌溶解，然后按质量体积比加入0.10%的针用活性炭，搅拌吸附20~30min，脱炭过滤，获得滤液；
（2）将滤液加热至不低于80℃，保温若干时间，加入处方量的阿加曲班，搅拌溶解，加注射用水至近全量，调节pH值为5.0～6.0，取样进行中间体检测，依据检测结果，补加注射用水或原料至所需量，以阿加曲班含量计含量控制在98.0~102.0%；
（3）用0.22μm的微孔滤膜滤过，药液充氮灌封于棕色的安瓿中，于121℃水浴灭菌15min，灯检，包装、贮存。
本发明的有益效果是：
（1）注射液组分简单，有效降低了外源组分的加入引起热源增加的风险，在加入阿加曲班之前用针用活性炭吸附后热源能完全 ，本发明注射液的药液稳定性高，由中试样品的加速试验结果可知，本发明制备的阿加曲班注射液在加速条件下，其外观性状、pH 值、可见异物、有关物质和含量均符合现有规定，阿加曲班含量随时间的增长未见明显变化，这表明本发明注射液的稳定性较好；
（2）本发明的制备方法步骤简单，便于规模化生产操作，所述生产设备及原辅料较少，生产过程损失大大降低。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。
阿加曲班注射液中阿加曲班含量的检测采用高效液相色谱法（参照中国药典2010年版二部附录V D）。
色谱条件与系统适用性试验：用氰基硅烷键合硅胶为填充剂（250×4.6mm，5μm）；以甲醇-水-10%四丁基氢氧化铵-磷酸（700:300:13:0.68），用氨溶液（1→20）调节pH值至6.5为流动相；检测波长为257nm，柱温为40℃；取阿加曲班对照品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，调整流速使阿加曲班保留时间为6~10min，理论塔板数按阿加曲班峰计算不低于2000。
测定法：精密量取本品溶液2ml，置10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取对照品适量，精密称定，加流动相制成每1ml中约含阿加曲班0.1mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
实施例1：
一种阿加曲班注射液，每1000ml阿加曲班注射液中含阿加曲班0.475g，山梨醇 50g，余量为注射用水，所述阿加曲班注射液的pH值为5.0。
以制备1000ml上述阿加曲班注射液为例，其制备方法包括下列步骤：
（1）称取50g山梨醇，加入800ml的注射用水，搅拌溶解，然后按质量体积比加入0.10%的针用活性炭，搅拌吸附20min，脱炭过滤，获得滤液；
（2）将滤液加热至80℃，保温10min，加入0.475g阿加曲班，搅拌溶解，加注射用水至近全量，调节pH值为5.0，取样进行中间体检测，依据检测结果，补加注射用水或原料至所需量，以阿加曲班含量计含量控制在约98.0%；
（3）用0.22μm的微孔滤膜滤过，药液充氮灌封于棕色的安瓿中，于121℃水浴灭菌15min，灯检，包装、贮存。
实施例2：
一种阿加曲班注射液，每1000ml阿加曲班注射液中含阿加曲班0.525g，山梨醇 60g，余量为注射用水，所述阿加曲班注射液的pH值为6.0。
以制备1000ml上述阿加曲班注射液为例，其制备方法包括下列步骤：
（1）称取60g山梨醇，加入800ml的注射用水，搅拌溶解，然后按质量体积比加入0.10%的针用活性炭，搅拌吸附30min，脱炭过滤，获得滤液；
（2）将滤液加热至90℃，保温10min，加入0.525g阿加曲班，搅拌溶解，加注射用水至近全量，调节pH值为6.0，取样进行中间体检测，依据检测结果，补加注射用水或原料至所需量，以阿加曲班含量计含量控制在约102.0%；
（3）用0.22μm的微孔滤膜滤过，药液充氮灌封于棕色的安瓿中，于121℃水浴灭菌15min，灯检，包装、贮存。
实施例3：
一种阿加曲班注射液，每1000ml阿加曲班注射液中含阿加曲班0.5g，山梨醇 54g，余量为注射用水，所述阿加曲班注射液的pH值为6.0。
以制备1000ml上述阿加曲班注射液为例，其制备方法包括下列步骤：
（1）称取54g山梨醇，加入800ml的注射用水，搅拌溶解，然后按质量体积比加入0.10%的针用活性炭，搅拌吸附25min，脱炭过滤，获得滤液；
（2）将滤液加热至不低于85℃，保温10min，加入0.5g阿加曲班，搅拌溶解，加注射用水至近全量，调节pH值为6.0，取样进行中间体检测，依据检测结果，补加注射用水或原料至所需量，以阿加曲班含量计含量控制在约100.0%；
（3）用0.22μm的微孔滤膜滤过，药液充氮灌封于棕色的安瓿中，于121℃水浴灭菌15min，灯检，包装、贮存。
取本发明实施例1~3制备的阿加曲班注射液，分别置于40℃±2℃，相对湿度75%±5%的调节下进行加速试验，分别与0、1、2、3和6个月末取样，分别观察其外观性状、可见异物、pH值、有关物质和含量，试验结果见表1。
表1 实施例1~3制备的阿加曲班注射液加速试验考察结果
由表1的加速试验结果可知，本发明制备的阿加曲班注射液在加速条件下，其外观性状、pH 值与可见异物、有关物质均符合现有规定，阿加曲班含量随时间的增长未见明显变，这表明本发明注射液的稳定性较好。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。
Claims (4)
1.一种阿加曲班注射液，其特征在于：每1000ml阿加曲班注射液中含阿加曲班0.475~0.525g，山梨醇 50~60g，余量为注射用水，所述阿加曲班注射液的pH值为5.0~6.0。
2.根据权利要求1所述的一种阿加曲班注射液，其特征在于：每1000ml注射液中含阿加曲班0. 5g，山梨醇 54g，余量为注射用水，所述阿加曲班注射液的pH值为6.0。
3.根据权利要求1所述的一种阿加曲班注射液，其特征在于：用于调节阿加曲班注射液pH的pH调节剂为0.1mol/L的氢氧化钠或盐酸。
4.一种权利要求1至3任意一项所述的阿加曲班注射液的制备方法，其特征在于：所述方法包括下列步骤：
（1）称取处方量的山梨醇，加入约占总量80%的注射用水，搅拌溶解，然后按质量体积比加入0.10%的针用活性炭，搅拌吸附20~30min，脱炭过滤，获得滤液；
（2）将滤液加热至不低于80℃，保温若干时间，加入处方量的阿加曲班，搅拌溶解，加注射用水至近全量，调节pH值为5.0～6.0，取样进行中间体检测，依据检测结果，补加注射用水或原料至所需量，以阿加曲班含量计含量控制在98.0~102.0%；
（3）用0.22μm的微孔滤膜滤过，药液充氮灌封于棕色的安瓿中，于121℃水浴灭菌15min，灯检，包装、贮存。
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Denomination of invention: A type of Agatroban injection and its preparation method Granted publication date: 20150902 Pledgee: China Postal Savings Bank Co.,Ltd. Rui'an City Branch Pledgor: ZHEJIANG TIANRUI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2024980000228 |
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