CN110478471A - 一种阿加曲班注射液及其制备方法 - Google Patents

一种阿加曲班注射液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种阿加曲班注射液及其制备方法。本发明阿加曲班注射液包括阿加曲班‑山梨醇复合物和注射用水，通过将阿加曲班制备成复合物的形式，提高阿加曲班溶解度的同时，大大减少山梨醇的用量，用药安全性更高，目标患者人群范围更广，稳定性好，且制备工艺较为简单，适合工业化大生产。

Description

一种阿加曲班注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种阿加曲班注射液及其制备方法。
背景技术
阿加曲班(Argatroban)，化学名为(2R,4R)-4-甲基-1-[N-[(3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉基)磺酰]-L-精氨酰]-2-哌啶甲酸，分子式为C23H36N6O5S，分子量为508.6。阿加曲班是一种合成的单价小分子直接凝血酶抑制剂，它可选择性地与凝血酶的催化活性位点(丝氨酸-组氨酸-精氨酸)进行可逆性地结合，从而发挥竞争性的抑制作用。与肝素和其他直接凝血酶抑制剂不同的是阿加曲班可抑制血凝块中的凝血酶，阿加曲班的抗血栓作用不需要辅助因子抗凝血酶III，其通过抑制凝血酶催化或诱导的反应，包括血纤维蛋白的形成，凝血因子V、VIII和XIII的活化，蛋白酶C的活化及血小板聚集发挥其抗凝血作用。其作用特点为：(1)直接灭活凝血酶(因子IIa)的活性，对凝血酶的产生没有直接作用，其作用不依赖于抗凝血酶；(2)不但灭活液相凝血酶，还能够灭活与纤维蛋白血栓结合了的凝血酶；(3)阻断凝血瀑布的正反馈，间接抑制凝血酶的产生；(4)治疗剂量下对血小板功能无影响，不导致血小板减少症；(5)具有良好的剂量-反应关系，效果和安全性可以预测；(6)与活化部分凝血活酶时间(APTT)或者活化凝血时间(ACT)相关性良好。
水溶性较差是制备阿加曲班注射液的一大难题。目前美国上市的阿加曲班注射液处方为每瓶含阿加曲班250mg、D-山梨醇750mg和无水乙醇1000mg，日本上市处方为每瓶含阿加曲班10mg、无水乙醇300mg和甘油900mg。这两种处方均通过加入有机溶剂增加阿加曲班的溶解度，但是有机溶剂的引入同时也增加了用药风险和生产难度，生产成本高，产品质量难以控制。
山梨醇对于阿加曲班具有增溶作用，CN103463614B公开的阿加曲班注射液中每1000ml含阿加曲班0.475-0.525g、山梨醇50-60g，CN102755289B公开的阿加曲班注射液中含有阿加曲班0.5mg/ml、硝酸甘油0.1-0.4mg/ml和D-山梨醇30-80mg/ml，CN103070822B公开的注射液中同样含有大量山梨醇。山梨醇有组织脱水作用、利尿作用，大量使用容易引起体内水和电解质紊乱，导致心力衰竭、稀释性低钠血症及高血症；同时，患有急性脑出血以及血肿的病人，也不适宜大量使用山梨醇，否则会加重病症；对于渗透性肾病患者，大量使用山梨醇后，临床上易出现尿量减少现象，甚至引起急性肾功能衰竭。因此，阿加曲班注射用中添加大量山梨醇降低了其用药安全性，无疑会显著减少其目标患者人群范围。CN101516370A公开了一种阿加曲班的水性制剂，采用乳糖酸和蛋氨酸作为增溶剂，同时辅以稳定剂制成注射液，其制备工艺复杂，不适合工业化生产。
鉴于此，亟需一种制备工艺简单、用药安全，稳定性好的阿加曲班注射液。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明提供了一种阿加曲班注射液。本发明阿加曲班注射液大大减少了山梨醇的用量，保证用药安全性，目标患者人群不受限制，且溶解性好，稳定性高。
为了实现本发明的上述目的，发明人进行了大量实验。由于阿加曲班在水中几乎不溶，如果不加增溶剂，很难溶解，但大量增溶剂的使用影响用药安全性。意外的，发明人考虑到若将阿加曲班和增溶剂制备成复合物,是否可以达到提高阿加曲班溶解度的效果，然后通过实验进一步对增溶剂种类及其用量进行筛选，最终确定了最优处方。在后期试验无意中发现，将阿加曲班和山梨醇制成复合物形式后，注射液稳定性较现有技术有了明显提高。
本发明具体通过以下方案实现：
一种阿加曲班-山梨醇复合物，包括阿加曲班和山梨醇。
所述阿加曲班和山梨醇的重量比为1:0.5-5。
优选的，所述阿加曲班和山梨醇的重量比为1:0.35-10。
进一步优选的，所述阿加曲班和山梨醇的重量比为1:2。
本发明还提供了一种包含上述阿加曲班-山梨醇复合物的注射液，所述注射液包括阿加曲班-山梨醇复合物和注射用水。
一种包含所述阿加曲班-山梨醇复合物的注射液的制备方法，具体步骤为：将阿加曲班和山梨醇加入到有机溶剂中，溶解后减压干燥除去溶剂，得阿加曲班-山梨醇复合物，然后将复合物溶解在注射用水中，搅拌得澄清溶液，灌装，灭菌，即得。
所述阿加曲班和有机溶剂的重量体积比为1：2-5，mg/ml。
所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。
优选的，所述有机溶剂为甲醇。
与现有技术相比，本发明具有如下优势：(1)含有少量山梨醇，溶解性好，用药安全性高，目标患者人群范围更广，且稳定性高，便于贮藏；(2)制备工艺较为简单，适合工业化大生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1阿加曲班注射液
1)处方
阿加曲班 10g
山梨醇 20g
注射用水 加水至20L。
2)制备工艺
将处方量阿加曲班、山梨醇加入到40ml甲醇中，40℃搅拌使溶解，减压除去甲醇，得到阿加曲班山梨醇复合物，再添加处方量的注射用水，搅拌得澄清溶液，灌装，115℃灭菌30min，即得。
实施例2阿加曲班注射液
1)处方
阿加曲班 10g
山梨醇 3.5g
注射用水 加水至20L。
2)制备工艺
将处方量阿加曲班、山梨醇加入到20ml乙醇中，50℃搅拌使溶解，减压除去乙醇，得到阿加曲班山梨醇复合物，再添加处方量的注射用水，搅拌得澄清溶液，灌装，115℃灭菌30min，即得。
实施例3阿加曲班注射液
1)处方
阿加曲班 10g
山梨醇 100g
注射用水 加水至20L。
2)制备工艺
将处方量阿加曲班、山梨醇加入到60ml异丙醇中，40℃超声溶解，减压除去异丙醇，得到阿加曲班山梨醇复合物，再添加处方量的注射用水，搅拌得澄清溶液，灌装，115℃灭菌30min，即得。
实施例4阿加曲班注射液
1)处方
阿加曲班 10g
山梨醇 5g
注射用水 加水至20L。
2)制备工艺
将处方量阿加曲班、山梨醇加入到30ml甲醇中，40℃搅拌使溶解，减压除去甲醇，得到阿加曲班山梨醇复合物，再添加处方量的注射用水，搅拌得澄清溶液，灌装，115℃灭菌30min，即得。
实施例5阿加曲班注射液
1)处方
阿加曲班 10g
山梨醇 50g
注射用水 加水至20L。
2)制备工艺
将处方量阿加曲班、山梨醇加入到50ml甲醇中，50℃搅拌使溶解，减压除去甲醇，得到阿加曲班山梨醇复合物，再添加处方量的注射用水，搅拌得澄清溶液，灌装，115℃灭菌30min，即得。
实施例6阿加曲班注射液
1)处方
阿加曲班 10g
山梨醇 30g
注射用水 加水至20L。
2)制备工艺
将处方量阿加曲班、山梨醇加入到40ml乙醇中，40℃超声溶解，减压除去乙醇，得到阿加曲班山梨醇复合物，再添加处方量的注射用水，搅拌得澄清溶液，灌装，115℃灭菌30min，即得。
实施例7阿加曲班注射液
1)处方
阿加曲班 10g
山梨醇 4g
注射用水 加水至20L。
2)制备工艺
将处方量阿加曲班、山梨醇加入到20ml甲醇中，40℃搅拌使溶解，减压除去甲醇，得到阿加曲班山梨醇复合物，再添加处方量的注射用水，搅拌得澄清溶液，灌装，115℃灭菌30min，即得。
实施例8阿加曲班注射液
1)处方
阿加曲班 10g
山梨醇 2.5g
注射用水 加水至20L。
2)制备工艺
将处方量阿加曲班、山梨醇加入到40ml甲醇中，40℃搅拌使溶解，减压除去甲醇，得到阿加曲班山梨醇复合物，再添加处方量的注射用水，搅拌得澄清溶液，灌装，115℃灭菌30min，即得。
实施例9阿加曲班注射液
1)处方
阿加曲班 10g
山梨醇 20g
注射用水 加水至20L。
2)制备工艺
将处方量阿加曲班、山梨醇加入到40ml二甲基亚砜中，30℃搅拌使溶解，减压除去二甲基亚砜，得到阿加曲班山梨醇复合物，再添加处方量的注射用水，搅拌得澄清溶液，灌装，115℃灭菌30min，即得。
对比实施例1阿加曲班注射液
1)处方
阿加曲班 10g
山梨醇 20g
注射用水 加水至20L。
2)制备工艺
将阿加曲班、山梨醇加入到处方量的注射用水中，搅拌，溶液浑浊。
对比实施例2阿加曲班注射液
1)处方
阿加曲班 10g
水杨酸钠 20g
注射用水 加水至20L。
2)制备工艺
将处方量阿加曲班、水杨酸钠加入到40ml甲醇中，40℃搅拌使溶解，减压除去甲醇，再添加处方量的注射用水，搅拌得澄清溶液，灌装，115℃灭菌30min，即得。
对比实施例3阿加曲班注射液
1)处方
2)制备工艺
将阿加曲班加入到加药用乙醇中，搅拌混悬，向混悬液中加入处方量甘油，搅拌超声至阿加曲班完全溶解，加注射用水至200ml。药液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装于2ml棕色玻璃安瓿中，灌装前安瓿中充氮气。熔封，检漏，121℃蒸汽灭菌20min，即得。
对比实施例4阿加曲班注射液
1)处方
2)制备工艺
称将阿加曲班加入到加药用乙醇中，搅拌混悬；将D-山梨醇加至20ml注射用水中，搅拌使溶解。将上述两种药液混合，加热搅拌使阿加曲班完全溶解，加注射用水定容至100ml。将药液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装于5ml棕色玻璃安瓿中，灌装,即得。
对比实施例5阿加曲班注射液
1)处方
2)制备工艺
将水杨酸钠溶解于400ml的注射用水中，搅拌溶解；在上述所得溶液中加入阿加曲班、MgCl2·6H2O，搅拌，使溶解并以注射用水定容至500ml；测定上述所得溶液pH值，以琥珀酸镁调节溶液pH值至6.0，搅拌；在上述所得溶液中加入0.1％的针用活性炭，搅拌吸附，过滤除炭；以安瓿瓶灌装上述所得溶液；注射剂热压灭菌，温度121℃，时间15min；灯检，即得。
对比实施例6阿加曲班注射液
1)处方
2)制备工艺
将D-山梨醇和硝酸甘油加入部分注射用水中，搅拌至溶解，加入0.1％(W/V)的针用活性炭，充分搅拌，过滤脱炭，向滤液中加入阿加曲班，边搅拌边加热，维持药液温度55-60℃，并搅拌至阿加曲班完全溶解，采用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节所述药液pH＝5.5，加入余量注射用水定容，0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装，湿热灭菌，得澄明溶液。
对比实施例7阿加曲班注射液
1)处方
2)制备工艺
将D-山梨醇加至3000mL注射用水中，搅拌溶解，加入3.0g针用活性炭，搅拌15分钟，将药液通过1μm钛棒过滤脱炭。向上述滤液中加入阿加曲班，搅拌使阿加曲班混悬于药液中，加热药液至80℃，搅拌至阿加曲班完全溶解。向上述药液中加注射用水至6000份，循环过滤使混合均匀，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH至7.0。将药液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装于棕色玻璃安瓿中，灌装前安瓿中充氮气。熔封，检漏，121℃蒸汽灭菌20分钟，即得。
对比实施例8阿加曲班注射液
1)处方
阿加曲班 0.525g
山梨醇 60g
注射用水 加水至1L。
2)制备工艺
将山梨醇加至800ml注射用水中，搅拌溶解，然后按质量体积比加入0.10％的针用活性炭，搅拌吸附30min，脱炭过滤，获得滤液；将滤液加热至90℃，保温10min，加入阿加曲班，搅拌溶解，加注射用水至近全量，调节pH值为6.0，取样进行中间体检测，依据检测结果，补加注射用水或原料至所需量；用0.22μm的微孔滤膜滤过，药液充氮灌封于棕色的安瓿中，于121℃水浴灭菌15min，灯检，包装，即得。
验证实施例稳定性试验
1.试验材料：实施例1-9及对比例1-8制备的样品。
2.试验方法：将样品置于温度为40℃±2℃、相对湿度为75％±10％的恒温培养箱中，于第0个月、6个月时测试各样品含量与有关物质含量(％)。
阿加曲班注射液中阿加曲班含量的检测采用高效液相色谱法(参照中国药典2015年版二部附录VD)。色谱条件与系统适用性试验：用氰基硅烷键合硅胶为填充剂(250×4.6mm，5μm)；以甲醇-水-10％四丁基氢氧化铵-磷酸(700:300:13:0.68)，用氨溶液(1→20)调节pH值至6.5为流动相；检测波长为257nm，柱温为40℃；取阿加曲班对照品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，调整流速使阿加曲班保留时间为6～10min，理论塔板数按阿加曲班峰计算不低于2000。
测定法：精密量取本品溶液2ml，置于10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取对照品适量，精密称定，加流动相制成每1ml中约含阿加曲班0.1mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
3.试验结果：试验结果见表1。
表1稳定性试验测定结果
经试验，本发明实施例1-9阿加曲班注射液加速6个月后有关物质增加不明显(见表1)，效果优于原研制剂；采用对比实施例1的方法无法制备阿加曲班-山梨醇复合物，药物不能溶解。

Claims (7)

1.一种阿加曲班-山梨醇复合物，其特征在于，包括阿加曲班和山梨醇。
2.根据权利要求1所述的阿加曲班-山梨醇复合物，其特征在于，所述阿加曲班和山梨醇的重量比为1:0.5-5。
3.根据权利要求2所述的阿加曲班-山梨醇复合物，其特征在于，所述阿加曲班和山梨醇的重量比为1:0.35-10。
4.一种包含权利要求1所述的阿加曲班-山梨醇复合物的注射液，其特征在于，所述注射液包括阿加曲班-山梨醇复合物和注射用水。
5.一种权利要求4所述的阿加曲班注射液的制备方法，其特征在于，将阿加曲班和山梨醇加入到有机溶剂中，溶解后减压干燥除去溶剂，得阿加曲班-山梨醇复合物，然后将复合物溶解在注射用水中，搅拌得澄清溶液，灌装，灭菌，即得。
6.根据权利要求5所述的阿加曲班注射液的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述的阿加曲班注射液的制备方法，其特征在于，所述阿加曲班和有机溶剂的重量体积比为1：2-5，mg/ml。
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