CN101322684A - 醋酸去氨加压素注射液处方及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及醋酸去氨加压素注射液处方及其制备工艺，配方组成为：醋酸去氨加压素0.1～50μg/ml，渗透压调节剂0.1％～10％w/v，pH稳定剂1～100mM/L，其余为注射用水，其中：渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇、硼酸、葡萄糖、硼砂，pH稳定剂选自醋酸、盐酸、磷酸、柠檬酸、氢氧化钠、醋酸钠、磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、柠檬酸－磷酸二氢钠、柠檬酸－磷酸氢二钠，溶液pH值在3.5～5.0范围内。
Description
技术领域：
本发明涉及一种药物制剂，特别涉及一种醋酸去氨加压素的注射液处方及其制备。
背景技术：
醋酸去氨加压素是一种多肽类药物，用于治疗泌尿系统疾病。
醋酸去氨加压素，其英文名：Desmopressin Acetate Injection，其化学名称为：1-去氨基-8-D-精氨酸加压素醋酸盐。结构式为：
分子式：C46H64N14O12S2·CH3COOH
分子量：1129.35
醋酸去氨加压素为天然精氨盐加压素的结构类似物，系对天然激素的化学结构进行两处改动而得，即1-半胱氨酸脱去氨基和以8D精氨酸取代8L-精氨酸。静脉或皮下给予去氨加压素0.3μg/kg体重，可使血浆中凝血因子VIII(VIII：C)的活力增加2～4倍；也使VonWillobrand因子抗原(VWF：AG)的含量增加，但强并稍小。同时，释放出组织型纤维蛋白溶酶原激活因子(t PA)。皮下注射的生物利用度约为静脉注射生物利用度的85％，按体重0.3μg/kg给药的最大血药浓度在给药后约60分钟达到峰值，平均值约为600pg/ml，血浆半衰期3～4小时，止血效果取决于血浆中VIII：C的半衰期，约8～12小时。去氧加压素能使因尿毒症、肝硬化、先天性或药源性血小板功能不良等患者，以及未知病因的出血时间过长患者的出血时缩短或正常化，IIB型血管性血友病患者身上的VIII因子异常，使用去氧加压素可引致血小板发生凝聚或血小板减少症。使用醋酸去氨加压素可避免因使用VIII因子浓缩物而导致爱滋病病毒或肝炎病毒传染的危险。
由于醋酸去氨加压素为多肽类产品，制成液体制剂不稳定，本发明通过对处方的选择，发明了一种稳定的处方，方便使用和保存。
发明内容：
本发明提供一种醋酸去氨加压素注射液的制剂，该制剂包括活性成分醋酸去氨加压素和必要的起稳定作用的辅料成分。
本发明的注射液制剂可以是肌肉注射，也可以是静脉注射。
本发明结合醋酸去氨加压素的特点，筛选出以下处方组成：
主药：醋酸去氨加压素 0.1～50(μg/ml)
辅料：渗透压调节剂 0.1％～10％(w/v)
pH稳定剂 1～100(mM/L)
其优选含量范围如下：
主药：醋酸去氨加压素 1～20(μg/ml)
辅料：渗透压调节剂 0.5％～5％(w/v)
pH稳定剂 1～50(mM/L)
更优选含量范围如下：
主药：醋酸去氨加压素 4～15(μg/ml)
辅料：渗透压调节剂 0.5％～1.0％(w/v)
pH稳定剂 1～10(mM/L)
其中渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇、硼酸、葡萄糖、硼砂等，最优选的是：氯化钠；
pH稳定剂选自醋酸、盐酸、磷酸、柠檬酸、氢氧化钠、醋酸钠、磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、柠檬酸-磷酸二氢钠、柠檬酸-磷酸氢二钠，其注射液pH值要求在3.5～5.0范围内，最优选的是：醋酸和醋酸钠。
另外本发明经过筛选，选择了最佳处方，实验验证，发现本发明的制剂其PH在3.5～5.0之间最稳定。
因此，本发明最优选的配方组成如下：
处方如下：
I、
醋酸去氨加压素：4.0mg(相当于去氨加压素3.6mg)
氯化钠： 9.0g
注射用水加至： 1000ml
pH调至3.9～4.1 共制得1000瓶
II、
醋酸去氨加压素：15.0mg(相当于去氨加压素13.5mg)
氯化钠： 9.0g
注射用水加至. 1000ml
pH调至3.9～4.1 共制得1000瓶
本发明的制剂的制备方法如下：
1)、在万级洁净区内称取处方量的上述原辅料至灭菌容器中；
2)、加入适量注射用水后(约总体积的4/5)充分搅拌至完全溶解；
3)、用0.1M的醋酸或醋酸钠调节pH值至3.9至4.1之间；
4)、在加注射用水至全量；
5)、转移至万级洁净区内，经0.22um微孔滤膜除菌过滤；并测定含量、pH值等；
6)、合格后进行灌装(1.0ml/瓶)、全加塞、轧盖；
7)、全检合格后，贴签、装盒。
本发明的制剂具有突出的稳定性。以下实验结果可以说明本发明的优良效果：
我们主要考察醋酸去氨加压素注射液的外观性状、pH值、溶液的澄清度与颜色、含量等检查。主要进行了影响因素试验、加速试验和长期试验。
影响因素试验主要考察因素是高温和强光照射。
强光照射试验：将实施例1方法制备的制剂放置于强光4500±5001x环境中10天，分别于5天、10天取样，按稳定性重点考察项目检测，并于0天相比较。相关数据见表1：
表1强光试验考察结果
强光照射试验结果表明：本品在强光照射时，其澄清度、颜色不变，pH值、含量均无较大变化。
高温试验：将实施例1方法制备的制剂放置于高温40度环境中10天，分别于5天、10天取样，按稳定性重点考察项目检测，并于0天相比较。相关数据见表2：
表2高温试验考察结果
高温试验结果表明：本品在高温环境中，含量有一定变化。
加速试验：将实施例1方法制备的制剂置于25度环境中，放置3个月，分别于0、1、2、3个月取样，按稳定性重点考察项目进行测定。试验结果见表3：
表3加速试验考察结果
加速试验结果表明：本品在25度环境中，其含量呈下降趋势，需在2～8℃保存。
本发明的配方组成是经过筛选得到的，筛选过程如下：
1、剂型的确定
注射给药能够避免肝脏的首过效应和胃肠道的降解，提高化学药物和肽类药物的生物利用度，起效快。所以我们选择注射剂，制成注射液。
2、制剂规格的确定
临床上用于夜间遗尿治疗采用的剂量为1～4ug每次，用于控制出血和术前预防出血的用量为15～20ug每次。为方便临床使用，特规定其制剂规格为1ml:4ug和1ml:15ug两种规格。
3、pH值的确定
我们通过pH值在2～8范围内取点，通过25℃加速实验得到药液pH值在3.5～5.0范围最为稳定，所以我们选择3.5～5.0这个范围。
4、吸收促进剂与缓冲体系的确定
醋酸和醋酸钠构成3.5～5.0范围内的缓冲体系，可以大大提高注射液在储存过程中pH值的稳定性。用高效液相色谱测定含量，同时进行辅料空白试验，主药与辅料无干扰。
5、渗透压调节剂的确定
将上述1-5筛选所得的原辅料按照制备工艺加入后，测得其渗透压低于人体中血浆总渗量浓度(280～320mOsmol/L)，则我们加入常用的渗透压调节剂氯化钠0.9％(w/v)，使其渗透压浓度保持在280～320mOsmol/L范围内，注射时不会应为药液的低渗而引起注射时的不适。用高效液相色谱测定含量，同时进行辅料空白试验，主药与辅料无干扰。
6、确定处方
I、
醋酸去氨加压素：4.0mg(相当于去氨加压素3.6mg)
氯化钠： 9.0g
注射用水加至： 1000ml
pH调至3.9～4.1 共制得1000瓶
II、
醋酸去氨加压素：15.0mg(相当于去氨加压素13.5mg)
氯化钠： 9.0g
注射用水加至 1000ml
pH调至3.9～4.1 共制得1000瓶
本发明的制剂是溶液制剂，生产过程需要控制产品质量，为此本发明还提供本发明产品的质量控制方法，该方法如下：
1)、pH值控制
生产过程中用0.1mol/l的醋酸或醋酸钠调节pH值，控制在3.9～4.1范围内。
2)、装量控制
生产过程中控制其装量在1.00ml～1.10ml之间。
3)、含量控制
生产过程中我们控制其含量在95％～105％之间，检测方法参照质量标准中含量检测项检测。
具体包括如下步骤和内容：
【性状】本品为无色澄明的液体。
【鉴别】在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
【检查】pH值应为3.5～5.0(中国药典2005年版二部附录VI H)。
细菌内毒素取本品，依法检查(中国药典2005年版二部附录XI E)，每1ug醋酸去氨加压素中含内毒素的量应小于0.5EU。
无菌取本品，依法检查(中国药典2005年版二部附录XI H)，应符合规定。
其它应符合注射剂项下有关的各项规定(中国药典2005年版二部附录I B)。
【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。
色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.05mol/L磷酸盐缓冲液(pH＝7.0)(取磷酸二氢钾6.8g加入0.1mol/LNaOH溶液291.0ml，用水稀释至1000ml，即得)-乙腈(78∶22)为流动相，检测波长为220nm，理论板数按醋酸去氨加压素峰计算应不低于2500。
测定法取本品10瓶，合并溶液，用流动相稀释制成每1ml中约含醋酸去氨加压素约4μg(相当于去氨加压素约3.6μg)的溶液作为供试品溶液。另精密称取醋酸去氨加压素对照品适量，用流动相溶解并稀释制成每1ml中约含醋酸去氨加压素约4μg(相当于去氨加压素3.6μg)的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶液各100μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。
本发明的药物制剂，其优良的配方组成和PH范围的选择，使本发明制剂稳定，储存时间长；在国外处方基础上加以改进，消除了原处方中的不稳定因素，进一步优化的制备工艺，大大提高了药品储存的稳定性和临床用药的安全性。
具体实施方式：
实施例1
处方如下：
I、
醋酸去氨加压素：4.0mg(相当于去氨加压素3.6mg)
氯化钠： 9.0g
注射用水加至： 1000ml
pH调至3.9～4.1 共制得1000瓶
II、
醋酸去氨加压素：15.0mg(相当于去氨加压素13.5mg)
氯化钠： 9.0g
注射用水加至： 1000ml
pH调至3.9～4.1 共制得1000瓶
制备方法如下：
1)、在万级洁净区内称取处方量的上述原辅料至灭菌容器中；
2)、加入适量注射用水后(约总体积的4/5)充分搅拌至完全溶解；
3)、用0.1M的醋酸或醋酸钠调节pH值至3.9至4.1之间；
4)、在加注射用水至全量；
5)、转移至万级洁净区内，经0.22um微孔滤膜除菌过滤；并测定含量、pH值等；
6)、合格后进行灌装(1.0ml/瓶)、全加塞、轧盖；
7)、全检合格后，贴签、装盒。
Claims (10)
1、一种醋酸去氨加压素注射液制剂，其特征在于，配方组成为：
醋酸去氨加压素 0.1～50μg/ml
渗透压调节剂 0.1％～10％w/v
pH稳定剂 1～100mM/L
其余为注射用水，
其中：渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇、硼酸、葡萄糖、硼砂，
pH稳定剂选自醋酸、盐酸、磷酸、柠檬酸、氢氧化钠、醋酸钠、磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、柠檬酸-磷酸二氢钠、柠檬酸-磷酸氢二钠，
溶液pH值在3.5～5.0范围内。
2、权利要求1的制剂，其特征在于，配方组成为：
醋酸去氨加压素 1～20g/ml
渗透压调节剂 0.5％～5％w/v
pH稳定剂 1～50mM/L
其余为注射用水，
其中：渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇、硼酸、葡萄糖、硼砂，
pH稳定剂选自醋酸、盐酸、磷酸、柠檬酸、氢氧化钠、醋酸钠、磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、柠檬酸-磷酸二氢钠、柠檬酸-磷酸氢二钠，
溶液pH值在3.5～5.0范围内。
3、权利要求1的制剂，其特征在于，配方组成为：
醋酸去氨加压素 4～15g/ml
渗透压调节剂 0.5％～1.0％w/v
pH稳定剂 1～10mM/L
其余为注射用水，
其中：渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇、硼酸、葡萄糖、硼砂，
pH稳定剂选自醋酸、盐酸、磷酸、柠檬酸、氢氧化钠、醋酸钠、磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、柠檬酸-磷酸二氢钠、柠檬酸-磷酸氢二钠，
溶液pH值在3.5～5.0范围内。
4、权利要求1-3的任何一项制剂、其特征是，其中渗透压调节剂为氯化钠；pH稳定剂为醋酸和醋酸钠。
5、权利要求1-4的任何一项制剂、其特征是，用0.1M的醋酸或醋酸钠调节pH值至3.9至4.1之间。
6、权利要求5的制剂、其特征是，配方组成为：
醋酸去氨加压素： 4.0mg
氯化钠： 9.0g
注射用水加至： 1000ml
pH调至3.9～4.1 共制得1000瓶
7、权利要求5的制剂、其特征是，配方组成为：
醋酸去氨加压素： 15.0mg
氯化钠： 9.0g
注射用水加至： 1000ml
pH调至3.9～4.1 共制得1000瓶
8、权利要求1-7任何一项制剂的制备方法，其特征是，方法如下：
1)、在万级洁净区内称取处方量的上述原辅料至灭菌容器中；
2)、加入总体积的4/5的注射用水后充分搅拌至完全溶解；
3)、用0.1M的醋酸或醋酸钠调节pH值至3.9至4.1之间；
4)、在加注射用水至全量；
5)、转移至百级洁净区内，经0.22μm微孔滤膜除菌过滤；并测定含量、pH值等；
6)、合格后进行灌装、全加塞、轧盖；
7)、全检合格后，贴签、装盒。
9、权利要求1的药物制剂的质量控制方法，其特征是，方法如下：
1)、pH值控制
生产过程中用0.1mol/l的醋酸或醋酸钠调节pH值，控制在3.9～4.1范围内。
2)、装量控制
生产过程中控制其装量在1.00ml～1.10ml之间。
3)、含量控制
生产过程中我们控制其含量在95％～105％之间，检测方法参照质量标准中含量检测项检测。
10、权利要求9的质量控制方法，其特征是，方法如下：
【性状】本品为无色澄明的液体。
【鉴别】在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
【检查】pH值应为3.5～5.0。
细菌内毒素取本品，依法检查，每1ug醋酸去氨加压素中含内毒素的量应小于0.5EU。
无菌取本品，依法检查，应符合规定。
其它应符合注射剂项下有关的各项规定。
【含量测定】照高效液相色谱法测定。
色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.05mol/L pH＝7.0磷酸盐缓冲液-乙腈＝78∶22为流动相，检测波长为220nm，理论板数按醋酸去氨加压素峰计算应不低于2500。
测定法取本品10瓶，合并溶液，用流动相稀释制成每1ml中约含醋酸去氨加压素约4μg的溶液作为供试品溶液。另精密称取醋酸去氨加压素对照品适量，用流动相溶解并稀释制成每1ml中约含醋酸去氨加压素约4μg的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶液各100μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。
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| CN102440968A (zh) * | 2011-12-16 | 2012-05-09 | 深圳市健元医药科技有限公司 | 一种更加稳定的ddavp多肽药物冻干粉针剂 |
| CN105310978A (zh) * | 2014-08-04 | 2016-02-10 | 李峰 | 一种含有活性成分盐酸考尼伐坦的药物组合物及其制剂 |
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2007
- 2007-06-11 CN CNA2007101108314A patent/CN101322684A/zh active Pending
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