CN109069590A - 包含聚山梨酯80的胰岛素制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明特别提供了包含胰岛素或胰岛素类似物、离子锌、螯合剂和聚山梨酯80的水性液体药物制剂。

Description

包含聚山梨酯80的胰岛素制剂
发明领域
本发明特别涉及胰岛素和胰岛素类似物的快速作用的水性液体组合物。此类组合物适用于治疗患有糖尿病、特别是I型糖尿病的患者。
发明背景
糖尿病是与血糖水平控制不好有关，从而导致血糖过低或过高的代谢障碍。未治疗的糖尿病可以导致严重的微血管和大血管并发症，包括冠心病、外周动脉疾病、中风、糖尿病性肾病、神经病和视网膜病变。主要的两类糖尿病是(i)由于胰腺不产生胰岛素导致的1型糖尿病，常用的治疗是胰岛素替代疗法，和(ii)其中患者产生的胰岛素不足或具有胰岛素抗性的2型糖尿病，其治疗包括胰岛素敏化剂(例如二甲双胍或吡格列酮)、传统的胰岛素促分泌剂(例如磺酰脲)、降低葡萄糖在肾的吸收并且因此促进葡萄糖排泄的SGLT2抑制剂(例如达格列嗪、卡那列嗪(canagliflozin)和恩格列嗪(empagliflozin))、刺激胰岛β细胞释放胰岛素的GLP-1激动剂(例如依泽那太和度拉糖肽(dulaglutide))和抑制GLP-1分解从而导致胰岛素分泌增加的DPPIV抑制剂(例如西他列汀或维达列汀)。2型糖尿病患者最后可能需要胰岛素替代疗法。
对于需要胰岛素替代疗法的患者而言，可能有一定范围的治疗选择。最近，重组人胰岛素的应用已经被具有修饰的性质，例如比正常胰岛素的作用时间更长或者作用更快的胰岛素类似物的应用所超越。因此，用于患者的常规方案涉及在进餐时间前后接受长作用的基础胰岛素，补充快速起作用的胰岛素。
胰岛素是由通过二硫键桥链接的两个链(A链和B链，长度分别为21和30个氨基酸)形成的肽激素。胰岛素在中性pH通常以六聚体的形式存在，各六聚体包含三个通过锌离子结合到一起的二聚体。已知胰岛素上的组氨酸残基参与与锌离子的相互作用。胰岛素以六聚体的形式储存在体内，但是，其活性形式为其单体形式。传统上，也在存在锌离子的情况下以六聚体形式配制胰岛素的治疗组合物。每个胰岛素六聚体典型地有大约三个锌阳离子。已经意识到六聚体形式在注射部位的吸收比单体或二聚体形式慢得多。因此，如果将六聚体形式去稳定化，从而使得注射后皮下空间中被锌结合的六聚体更快地解离成二聚体和单体，则可以加快胰岛素的起作用。记得遗传工程学已经用这一原则合成了三种胰岛素类似物。第一种是其中保留了B链的第28和29个残基(分别为Pro和Lys)的赖脯胰岛素第二种是其中将通常是Pro的B链的第28个残基用Asp代替的门冬胰岛素第三种是其中将通常是Asn的B链的第3个残基用Lys代替并且将通常是Lys的B链的第29个残基用Glu代替的谷赖胰岛素
虽然现有的快速作用的胰岛素类似物可以得到更快开始的作用，但是已经意识到通过从整个胰岛素中去除锌阳离子可以得到作用更为快速(“超快速作用”)的胰岛素。不幸地是，通常六聚体解离的后果是严重损害胰岛素的稳定性，既包括其物理稳定性(例如聚集的稳定性)，又包括化学稳定性(例如脱酰胺作用的稳定性)。例如，已知快速作用的单体胰岛素或胰岛素类似物发生聚集，很快变得物理不稳定，这是因为经由胰岛素单体形成了不溶的聚集体。现有技术已经描述了许多寻求解决这一问题的方法：
US 5,866,538(Norup)描述了具有优良化学稳定性的胰岛素制剂，其包含人胰岛素或其类似物或衍生物、甘油和/或甘露醇和5至100mM卤化物(例如NaCl)。
US 7,205,276(Boderke)处理解决与制备胰岛素和胰岛素衍生物及类似物的不含锌制剂有关的稳定性问题，并且描述了水性液体制剂，其包含至少一种胰岛素衍生物、至少一种表面活性剂、任选的至少一种防腐剂和任选的至少一种等渗剂、缓冲剂和赋形剂，其中该制剂稳定并且不含或者包含基于该制剂的胰岛素含量的少于0.4％重量的锌。优选的表面活性剂似乎是聚山梨酯20(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯)。
US 2008/0194461(Maggio)描述了包括胰岛素的肽和多肽的制剂，其包含烷基糖苷，其认为该组分能降低聚集和免疫原性。
WO 2012/006283(Pohl)描述了包含胰岛素和锌螯合剂例如乙二胺四乙酸盐(EDTA)的制剂。认为通过调节EDTA的类型和数量可以改变胰岛素的吸收性质。因为认为EDTA钙与降低注射部位的疼痛并且钙比较不容易从机体被除去有关，因此EDTA钙是优选的EDTA形式。优选的制剂还包含柠檬酸盐，认为其进一步增强吸收和改善该制剂的化学稳定性。
US 2010/0227795(Steiner)描述了组合物，其包含胰岛素、解离剂例如柠檬酸或柠檬酸钠和锌螯合剂例如EDTA，其中该制剂具有生理学pH并且是澄清的水溶液。认为该制剂具有改善的稳定性并且快速发挥作用。
WO 2015/120457(Wilson)描述了超快速起作用的稳定的胰岛素制剂，其包含胰岛素组合锌螯合剂例如EDTA、溶解/稳定剂例如柠檬酸、镁盐、锌化合物和任选的其它赋形剂。
还描述了通过使用特定的加速添加剂来加速胰岛素吸收和发挥作用的方法：
WO 91/09617报道了烟酰胺或烟酸或其盐增加了胰岛素从非肠道施用的水性制剂的吸收速度。
WO 2010/149772(Olsen)描述了包含胰岛素、烟碱化合物和精氨酸的制剂。认为精氨酸的存在改善了该制剂的化学稳定性。
WO 2015/171484(Christe)描述了快速起作用的胰岛素制剂，其中由于存在曲罗尼尔，胰岛素的起作用和/或吸收被加快。
US 2013/0231281(Soula)描述了水溶液组合物，其包含胰岛素或胰岛素类似物和至少一种平均聚合度为3至13并且多分散指数高于1.0的低聚糖，所述低聚糖具有部分取代的羧基官能团，未取代的羧基官能团可成盐。认为此类制剂快速发挥作用。
如果可以获得超快速起作用的胰岛素类似物或制剂，从而使得可以更紧密地匹配生理学胰岛素的活性，则将是令人满意的。现有技术中仍然还需要提供快速发挥作用并且稳定的进一步的并且优选改善的胰岛素和胰岛素类似物的制剂。
发明概述
根据本发明，提供了包含胰岛素或胰岛素类似物、离子锌、螯合剂和聚山梨酯80的水性液体药物制剂(“本发明的制剂”)。
本发明的制剂可以用于治疗患有糖尿病，特别是1型糖尿病的个体，特别用于在用餐时间施用。
如可以从所附实施例看到的那样，本发明的制剂比相应的不含聚山梨酯80的制剂或相应的其中聚山梨酯80被另外的非离子表面活性剂代替的制剂显著更稳定。预期该制剂比相应的不含螯合剂的制剂起作用更快速。
序列表说明
SEQ ID NO:1：人胰岛素的A链
SEQ ID NO:2：人胰岛素的B链
SEQ ID NO:3：赖脯胰岛素的B链
SEQ ID NO:4：门冬胰岛素的B链
SEQ ID NO:5：谷赖胰岛素的B链
发明详述
本文所用的“胰岛素”是指具有如SEQ ID NOs.1和2所述的A链和B链并且包含天然分子中的二硫键桥并且被天然分子中的二硫键桥连接(Cys A6-Cys A11、Cys B7至Cys A7和Cys-B19-Cys A20)的天然人胰岛素。胰岛素适合地是重组胰岛素。
“胰岛素类似物”是指为胰岛素受体激动剂并且具有修饰的氨基酸序列，例如在A或B链(特别是B链)序列中包含1或2个氨基酸变化的胰岛素的类似物。示例性的胰岛素类似物包括更快起作用的类似物，例如赖脯胰岛素、门冬胰岛素和谷赖胰岛素。胰岛素的这些形式具有人胰岛素A链，但是具有不同的B链–参见SEQ ID NOs.3-5。在EP0214826、EP0375437和EP0678522中描述了其它更快起作用的类似物，其内容在这里被全文引入作为参考。
在一个实施方案中，胰岛素或胰岛素类似物是重组人胰岛素。在另一个实施方案中，其是赖脯胰岛素。在另一个实施方案中，其是门冬胰岛素。在另一个实施方案中，其是谷赖胰岛素。
本文所用的术语“水性药物制剂”是指适用于治疗用途的制剂，其中水性组分是水或者包含水，优选蒸馏水、去离子水、注射用水、无菌注射用水或抑菌注射用水。本发明的水性药物制剂是其中所有组分都溶解于水中的溶液制剂。
制剂中胰岛素或胰岛素类似物的浓度范围典型地为10-1000U/mL，例如50-500U/mL，例如50-200U/mL。示例性的制剂包含浓度为100U/mL(约3.6mg/mL)的胰岛素或胰岛素类似物。另一个感兴趣的范围是500-1000U/mL，例如800-1000U/mL，并且另一个示例性的制剂以1000U/mL(约36mg/mL)的浓度包含胰岛素或胰岛素类似物。
本发明的制剂包含离子锌，即Zn2+离子。离子锌的来源典型地是水溶性锌盐，例如ZnCl2、ZnO、ZnSO4、Zn(NO3)2或Zn(乙酸根)2，并且最适合的是ZnCl2或ZnO。
基于制剂中胰岛素或胰岛素类似物的重量，制剂中离子锌的浓度典型地高于0.05％，例如高于0.1％，例如高于0.2％，例如高于0.25％重量的锌，例如基于制剂中胰岛素或胰岛素类似物的重量，为0.25-1％，例如0.35-0.75％，例如0.45-0.6％重量的锌。对于计算目的而言，排除锌反荷离子的重量。离子锌在制剂中的浓度(例如，对于包含100U/mL胰岛素或胰岛素类似物的制剂而言)典型地为高于0.015mM，例如高于0.03mM，例如高于0.06mM，高于0.09mM或高于0.12mM。因此，制剂中的离子锌的浓度典型地高于0.15mM，例如0.15-0.60mM，例如0.20-0.45mM，例如0.25-0.35mM。
在例如包含1000U/mL胰岛素或胰岛素类似物的制剂中，离子锌的浓度典型地高于0.15mM，例如高于0.3mM，例如高于0.6mM，高于0.9mM或高于1.2mM。因此，制剂中离子锌的浓度可以高于1.5mM，例如1.5-6.0mM，例如2.0-4.5mM，例如2.5-3.5mM。
本发明的制剂包含螯合剂。螯合剂应当能够络合离子锌并且就锌结合而言，在25℃测定时，典型地具有至少4.5的logK金属结合稳定性常数。可以使用National Instituteof Standards and Technology参考数据库46(Critically Selected StabilityConstants of Metal Complexes)中所列的金属结合稳定性常数。该数据库典型地列出了25℃测得的logK常数。因此，就锌结合而言，可以根据25℃测得的和该数据库提出的螯合剂的log K金属结合稳定性常数来确定螯合剂对于本发明的适合性。示例性的螯合剂包括多齿有机阴离子。优选的螯合剂是EDTA(logK＝14.5)。进一步的实例包括柠檬酸盐(logK＝4.93)、EGTA(logK＝12.6)、焦磷酸盐(logK＝8.71)和藻酸盐(logK＝6.91)。进一步优选的螯合剂是柠檬酸盐。其它可能的螯合剂包括可以为与离子锌的相互作用贡献孤对电子或电子密度的物质，例如多齿胺，包括乙二胺和芳族或杂芳族物质，特别是那些包含咪唑基的物质，例如组氨酸(log K＝6.51)。
螯合剂最适合的浓度将取决于该物质及其logK值，并且典型的范围为0.1-100mM，例如0.1-50mM。
例如，制剂中螯合剂的浓度范围典型地为0.1-2mM，例如0.2-1mM，例如0.3-1mM，更优选0.3-0.5mM，更优选约0.4mM，特别是当螯合剂为EDTA时。例如，制剂中的螯合剂浓度范围典型地为2.5-50mM，例如5-50mM，更优选5-30mM，更优选约20mM(例如22mM)，特别是当螯合剂是柠檬酸盐或组氨酸时并且特别是对于胰岛素或胰岛素类似物100U/mL制剂而言。当结合锌的物质是柠檬酸盐或组氨酸时，对于胰岛素或胰岛素类似物1000U/mL制剂而言，制剂中结合锌的物质的浓度适合地为10-50mM，例如30-50mM，例如40-50mM，更优选约44mM。
螯合剂例如EDTA、柠檬酸盐、EGTA、焦磷酸盐或藻酸盐可以以游离酸或盐的形式，例如与钠或钙离子，特别是钠离子的盐的形式应用。
可以以酸的盐形式，例如钠盐(例如柠檬酸钠)形式将具有酸形式(例如柠檬酸)的螯合剂引入到本发明的水性制剂中。可选择的是，可以以酸形式引入这些螯合剂，随后将其pH调至所需水平。
虽然优选单一螯合剂，但也可以应用螯合剂的混合物。
制剂中离子锌与螯合剂的摩尔比范围适合地为1.0:0.8至1:500，例如1.0:0.8至1:100。
例如，特别是对于用EDTA作为螯合剂而言，离子锌与螯合剂的适合范围为1.0:0.8至1.0:2.0，例如1.0:0.95至1.0:1.5，例如1.0:1.0至1.0:1.4。因此，就锌结合而言，对于logK解离常数比EDTA低的螯合剂而言，可以调整适合的摩尔比。例如，特别是对于柠檬酸盐或组氨酸作为螯合剂而言，离子锌与螯合剂的另外的适合的摩尔比为1:20-1:100，例如1:40-1:90，例如1:60-1:80。
例如，包含100U/mL胰岛素或胰岛素类似物的制剂可以包含约0.3mM的离子锌(即约19.5μg/mL离子锌，即基于制剂中的胰岛素或胰岛素类似物，约0.54％重量的锌)和约0.3-0.4mM螯合剂(特别是EDTA)。
例如，包含100U/mL胰岛素或胰岛素类似物的制剂可以包含约0.3mM离子锌(即约19.5μg/mL离子锌，即基于制剂中的胰岛素或胰岛素类似物，约0.54％重量的锌)和约20mM(例如22mM)螯合剂(特别是柠檬酸盐)。
本发明的制剂包含聚山梨酯80(也被称为聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯)，其是非离子表面活性剂。因此，聚山梨酯80是由油酸和聚氧乙烯(20)脱水山梨醇形成的单酯，其中数字20表示分子中的氧乙烯基团的数目。已知聚山梨酯80有一系列的商标名，特别是包括吐温80，还有Alkest TW 80。
制剂中聚山梨酯80的浓度范围典型地为1-500μg/mL，例如5-200μg/mL，例如5-50μg/mL，特别是约20μg/mL。
本发明的水性制剂的pH范围适合地为5.5-9.0，特别是6.5-8.0，例如7.0-7.5。为了将注射时的疼痛最小化，其pH优选接近生理学pH(约pH7.4)。另外的感兴趣的pH范围是7.6-8.0，例如约7.8。
本发明的组合物适合地包含缓冲剂以稳定制剂的pH，也可以对其进行选择以增强蛋白质稳定性。在一个实施方案中，选择缓冲剂具有与该组合物的pH接近的pKa；例如当组合物的pH范围为5.0-7.0时，适合用组氨酸作为缓冲剂。此类缓冲剂可以以0.5-5mM，例如1-2mM的浓度应用。如果在制剂中包含组氨酸作为螯合剂，则其在该pH也具有缓冲作用。如果在制剂中包含柠檬酸盐作为螯合剂，则其也可以具有缓冲作用。作为另外的实例，当组合物的pH范围为6.0-8.1时，适合用磷酸盐作为缓冲剂。此类缓冲剂可以以0.5-3mM，例如0.5-2mM的浓度应用。可选择的是，在另外的实施方案中，如WO 2008/084237(其被全文引入本文作为参考)中所公开的那样进一步对本发明的制剂进行稳定化，WO 2008/084237描述了包含蛋白质和一种或多种添加剂的制剂，其特征在于该系统基本不含常规缓冲剂，即在组合物所需的储存温度范围，例如25℃，具有在该制剂的1个pH单位内的pKa的具有可离子化基团的化合物。在该实施方案中，制剂的pH被设定为制剂在该pH具有最大可测量稳定性的值；一种或多种添加剂(替换的缓冲剂)能与胰岛素或胰岛素类似物交换质子并且在该制剂所需的储存温度范围具有比该制剂的pH高或低至少1个单位的pKa值。这些添加剂具有可离子化的基团，在该组合物所需的储存温度(例如25℃)，具有在该水性制剂的pH的1至5个pH单位，优选1至3个pH单位，最优选1.5至2.5个pH单位的pKa。此类添加剂典型地以0.5-10mM，例如2-5mM的浓度应用。
可以根据下面的公式计算制剂的离子强度：
其中cx是离子x的摩尔浓度(mol L-1)，zx是离子x电荷的绝对值，和覆盖了组合物中的所有离子(n个)。对于计算目的而言，应当忽视胰岛素或胰岛素类似物本身的贡献。对于两性离子而言，电荷的绝对值是排除极性外的总电荷，例如对于甘氨酸而言，可能的离子具有0、1或2的绝对电荷；并且对于天冬氨酸盐而言，可能的离子具有0、1、2或3的绝对电荷。因为离子强度高的制剂的稳定性比离子强度低的制剂的稳定性差，因此适合将制剂的离子强度保持在最小水平。
通常，制剂的离子强度适合的范围为约1mM至约500mM。
离子强度适合地低于40mM，例如低于20mM，例如低于10mM。
当胰岛素类似物是赖脯胰岛素时，因为离子强度高的制剂的稳定性比离子强度低的制剂的稳定性差，因此适合将制剂的离子强度保持在最低水平。考虑制剂中除锌结合物质和该胰岛素类似物外的离子，其离子强度适合地低于40mM，例如低于20mM，例如低于10mM，例如1-10mM。
当胰岛素类似物是浓度>500U/mL(例如1000U/mL)的门冬胰岛素时，因为离子强度高的制剂的稳定性比离子强度低的制剂的稳定性差，因此适合将制剂的离子强度保持在最低水平。考虑制剂中除锌结合物质和该胰岛素类似物外的离子，其离子强度适合地低于40mM，例如低于20mM，例如低于10mM。
当胰岛素类似物是浓度500U/mL或更低(例如100U/mL)的门冬胰岛素时，制剂的离子强度可以高。考虑制剂中除锌结合物质和该胰岛素类似物外的离子，其离子强度适合地高于50mM，例如高于100mM，例如50-500mM或100-500mM或100-300mM，例如约150mM。
本发明的水性制剂涵盖了宽范围的摩尔渗透压浓度，包括低渗、等渗和高渗的组合物。本发明的制剂优选是基本等渗的。根据施用途径对制剂的摩尔渗透压浓度进行选择以将疼痛例如注射时的疼痛最小化。优选的制剂具有约200至约500mOsm/L的摩尔渗透压浓度范围。摩尔渗透压浓度范围优选为约250至约350mOsm/L。摩尔渗透压浓度更优选为约300mOsm/L。
可以用张力调节剂调节制剂的张力。张力调节剂可以带电荷或不带电荷，并且优选不带电荷的张力调节剂。带电荷的张力调节剂的实例包括盐，例如钠、钾、镁或钙离子与盐酸根、硫酸根、碳酸根、亚硫酸根、硝酸根、乳酸根、琥珀酸根、醋酸根或马来酸根离子的组合(特别是氯化钠或硫酸钠，特别是氯化钠)。氨基酸例如精氨酸、甘氨酸或组氨酸也可用于此目的。不带电荷的张力调节剂的实例包括糖、糖醇和其它多元醇，例如海藻糖、蔗糖、甘露醇、甘油、1,2-丙二醇、棉子糖、乳糖、右旋糖、山梨醇或拉克替醇(特别是海藻糖、甘露醇、甘油或1,2-丙二醇，特别是甘油)。
本发明的制剂可以任选包含防腐剂，优选苯酚、间甲酚、氯甲酚、苯甲醇、尼泊金丙酯、尼泊金甲酯、苯扎氯铵或苄索氯铵。
本发明的制剂可以任选包含烟酰胺。存在烟酰胺可以进一步增加被配制在本发明组合物中的胰岛素的起作用速度。烟酰胺的浓度范围适合地为10-150mM，优选范围为20-100mM，例如约80mM。
本发明的制剂可以任选包含烟酸或其盐。烟酸或其盐的存在也可以进一步增加被配制在本发明组合物中的胰岛素的起作用速度。烟酸或其盐的浓度范围适合地为10-150mM，优选范围为20-100mM，例如约80mM。盐的实例包括金属盐，例如钠、钾和镁盐。
典型地，在本发明制剂中包含烟酰胺和烟酸(或其盐)中的一种，而不是两者都包含。
本发明的制剂可以任选包含其它有益组分，包括稳定剂。例如，可以包含可能具有稳定性质的氨基酸，例如精氨酸和脯氨酸。
在本发明的一个实施方案中，制剂不含酸，所述酸选自谷氨酸、抗坏血酸、琥珀酸、天冬氨酸、马来酸、富马酸、己二酸和醋酸，并且也不含这些酸相应的离子形式。在本发明的一个实施方案中，制剂不含柠檬酸并且也不含这种酸相应的离子形式。
在本发明的一个实施方案中，制剂不含鱼精蛋白和鱼精蛋白盐。
在本发明的一个实施方案中，制剂不含镁离子。
在本发明的一个实施方案中，制剂不含钙离子。
本发明的制剂适合地足够稳定，在长期储存时，高分子量物质的浓度保持在低水平。本文所用的术语“高分子量物质”是指在用适合的分析方法例如尺寸排阻色谱法检测时，不可逆形成的任何蛋白质内容物组分，该蛋白质内容物具有为母体的胰岛素或胰岛素类似物分子量至少两倍的表观分子量。也就是说，高分子量物质是母体胰岛素或胰岛素类似物的多聚体聚集物。该多聚体聚集物可以包含构象发生很大改变的母体蛋白质分子，或者它们可以是天然或近天然构象的母体蛋白质单元的集合。可以用本领域已知的方法来完成高分子量物质的测定，所述方法包括尺寸排阻色谱法、电泳、分析超速离心法、光散射、动态光散射、静态光散射和场流分级法。
本发明的制剂适合地足够稳定，在30℃储存至少一、二或三个月后，它们保持基本没有可视颗粒。适合地用2.9.20.European Pharmacepoeia Monograph(颗粒污染:可视颗粒)来检测可视颗粒。
本发明的制剂适合地足够稳定，在长期储存时，有关物质的浓度保持在低水平。本文所用的术语“有关物质”是指由母体胰岛素或胰岛素类似物的化学修改形成的任何的蛋白内容物的组分，特别是胰岛素的脱酰氨基或环状亚胺形式。适合地用RP-HPLC来检测有关物质。
在优选的实施方案中，本发明的制剂在30℃储存至少一、二或三个月后，保留至少95％，例如至少96％，例如至少97％，例如至少98％的天然胰岛素或天然胰岛素类似物(占总蛋白质的重量)。可以用尺寸排阻色谱法或RP-HPLC测定胰岛素或胰岛素类似物的百分比(占总蛋白质的重量)。
在优选的实施方案中，在30℃储存至少一、二或三个月后，本发明的制剂包含不高于4％(占总蛋白质的重量)，优选不高于2％的高分子量物质。
在优选的实施方案中，在30℃储存至少一、二或三个月后，本发明的制剂包含不高于4％(占总蛋白质的重量)，优选不高于2％的胰岛素或胰岛素类似物的A-21脱酰氨基形式。
在优选的实施方案中，在储存期间，本发明的组合物应当在高分子量物质方面表现出增加，其与不含聚山梨酯80但其它方面相同的组合物相比，在相同条件和相同时间储存后，低至少10％，优选低至少25％，更优选低至少50％。
在优选的实施方案中，在储存期间，本发明的组合物应当在有关物质方面表现出增加，其与不含聚山梨酯80但其它方面相同的组合物相比，在相同条件和相同时间储存后，低至少10％，优选低至少25％，更优选低至少50％。
可以用糖尿病猪药动学/药效学模型(参见实施例，一般方法)来测定本发明制剂的起作用速度。在优选的实施方案中，用该模型，本方面的组合物应当表现出比不含螯合剂，但其它方面相同的组合物短至少10％，优选短至少20％，更优选短至少30％的Tmax(即胰岛素蜂浓度达到峰值的时间)。在优选的实施方案中，用该模型，在注射后第一个45分钟，本发明的组合物应当表现出比不含螯合剂，但其它方面相同的组合物高至少10％，优选高至少20％，更优选高至少30％的药效学曲线下面积。
根据本发明的进一步的方面，提供了用于治疗患有糖尿病的个体的本发明制剂。还提供了治疗糖尿病的方法，该方法包括给需要其的个体施用有效量的本发明的制剂。
本发明的组合物的典型剂量为2-30U，例如5-15U。适合地应当在饭前(即开始进餐前)15分钟至饭后(即进餐结束后)15分钟之间的时间窗进行施用。
本发明的一方面是包含一个剂量或多个剂量本发明制剂的容器，例如由塑料或玻璃制成的容器。该容器可以例如是被设计成用于与注射装置一起使用的可置换形式的药筒。
本发明的制剂可以适合地被包装成用于注射，特别是皮下或肌内注射。优选皮下注射。可以用常规注射器进行注射，或者更优选通过适用于糖尿病个体的笔式装置进行注射。示例性的笔式装置包括装置和装置。
本发明的一个方面是注射装置，特别是适用于皮下或肌内注射，用于单次或多次应用的装置，其包含含有一个或多个剂量的本发明制剂的容器和注射针。在一个实施方案中，该容器是包含多个剂量的可置换的药筒。在一个实施方案中，针是可置换的，例如在每次使用后置换。
本发明的另一个方面是医疗装置，其包含含有多个剂量的本发明制剂的储库和适于自动或遥控操作以便在自动或遥控操作时将一个或多个剂量的本发明制剂施用于机体，例如皮下或肌内施用至机体的泵。此类装置可以被佩戴在体外或植入到体内。
本发明的制剂可以通过将成分混合来制备。例如，可以将胰岛素或胰岛素类似物溶解于包含其它组分的水性制剂中。可选择的是，可以将胰岛素或胰岛素类似物溶解于强酸(典型地为HCl)中，在溶解后，用包含其它组分的水性制剂稀释，然后通过添加碱(例如NaOH)来将其pH调至所需pH。作为该方法的变通实施方案，可以在稀释步骤之前进行中和酸溶液的步骤，然后在稀释步骤后，可能不需要调节pH(或者仅需要略微调节)。
根据本发明的另外的方面，提供了包含胰岛素或胰岛素类似物、离子锌、螯合剂和聚山梨酯80的适于用水性介质重构的干固体药物组合物。因此，本发明的制剂可以通过将此类干固体药物组合物溶解于水性介质例如水或盐水中来制备。此类干固体药物组合物可以通过将本发明的制剂脱水(例如冷冻干燥)来制备。本发明还提供了包含一个剂量或多个剂量的此类干固体药物组合物的容器。
本发明的进一步的方面包括：
·改善包含胰岛素或胰岛素类似物、离子锌和螯合剂的水性液体药物制剂的储存稳定性的方法，该方法包括向制剂中加入聚山梨酯80。
·聚山梨酯80用于改善包含胰岛素或胰岛素类似物、离子锌和螯合剂的水性液体药物制剂的储存稳定性的用途。
预期本发明的制剂具有一种或多种下面的有利性质：
·在给个体施用时快速起作用，典型地比正常的人胰岛素更快；
·在储存时具有良好的物理稳定性，特别是用HMW量或颗粒的目测来进行测量时；
·在储存时具有良好的化学稳定性，特别是用有关产物例如脱酰胺产物的量来测量时。
实施例
一般方法
(a)尺寸排阻色谱法
用Waters ACQUITY H-class Bio系统(使用1.7μm Ethylene BridgedHybrid孔填充材料，300mm*4.6mm柱)来进行胰岛素制剂的超高效尺寸排阻色谱法。在0.65mg/mL L-精氨酸、20％v/v乙腈、15％v/v冰醋酸流动相中对柱进行平衡，并且以0.4mL/分钟对10μL用0.01M HCl酸化的样品进行分析，使用276nm UV检测。所有分析都在环境温度进行。
(b)反相
用Waters ACQUITY H-class Bio系统(使用1.7μm Ethylene BridgedHybrid颗粒，用C18配体三官能团固定的孔树脂，50mm*2.1mm柱)来进行超高效反相色谱法。将胰岛素样品在82％w/v Na2SO4、18％v/v乙腈，pH 2.3的流动相中结合，并且用50％w/v Na2SO4、50％v/v乙腈梯度流洗脱。将2μL样品用0.01M HCl酸化，并且以0.61mL/分钟分析，使用214nm UV检测。所有分析都在40℃进行。
(c)糖尿病猪药动学/药效学模型：用于测定起作用速度的方法：
使用10-15只雄性糖尿病Yucatan微型猪。给猪皮下注射试验制剂的样品并且相对于注射而言，在下面的时间点(分钟)取血(1或2mL)：-30(或-15)、0、5、10、15、30、45、60、75、90、105、120、150、180、240、360。对于药效学性质而言，对血清的葡萄糖进行分析(使用可商业获得的血糖仪)。对于药动学性质而言，用免疫测定法测定血清中的胰岛素浓度。
(d)可视评估
适合地用2.9.20.European Pharmacepoeia Monograph(颗粒污染：可视颗粒)来检测可视颗粒。所需装置由包含以下的观察站组成：
·安装在垂直位置的适合尺寸的无光泽黑色面板
·位于该黑色面板旁边的安装在垂直位置的适合尺寸的无眩光的白色面板
·可调灯座，装有合适的、有阴影的白色光源和合适的光散射器(包含两个13W荧光管的观察照明器是合适的，每个荧光管的长度为525mm)。将观察点的光照强度维持在2000lux至3750lux之间。
从容器除去任何粘附的标签，并且对其外部进行洗涤和干燥。将容器轻轻地涡旋或倒置，确保不会引入气泡，并且将其在白色面板前观察约5秒。在黑色面板前重复该过程。记录存在的任何颗粒。
可视评分如下列出：
可视评估评分方法A
可视评分1：无颗粒的澄清溶液
可视评分2：少量颗粒形成
可视评分3：更显著沉淀
实施例1-制剂实施例
可以如下制备下面的制剂实施例：
实施例1a：
将pH调至7.4
实施例1b：
将pH调至7.4
实施例1c：
将pH调至7.4
以上制剂的制备方法：
将胰岛素粉末加入到水中，并且加入HCl直至粉末完全溶解(pH必需<3以实现完全溶解)。加入ZnCl2至所需水平。一旦溶解，将pH调至约7并且用水调节体积以使得胰岛素的浓度为2×所需浓度。然后，将组合物与另外的赋形剂的混合物(所有都为2×所需浓度)1:1(v/v)混合。
实施例2-本发明制剂的稳定性
在0.4mM EDTA的存在下，对不同表面活性剂对赖脯胰岛素(100U/mL)稳定性的作用进行试验。使用一般方法中描述的可视评估法。所有组合物都包含：甘油(173mM)、间甲酚(29mM)、磷酸钠(2mM)和氯化锌(0.3mM)并且其pH被调节至7.4。对照制剂不含EDTA；所有其它制剂都包含0.4mM EDTA。
以下结果(表1)显示对照制剂中存在EDTA使得在30℃温育4周后产生沉淀。此外，尺寸排阻色谱法和RP-HLC色谱法中主峰(对应完整的胰岛素)的大小都比不含EDTA的样品减小。存在聚山梨酯80阻止了这些不利的变化，使得其稳定性几乎与不含EDTA的对照相当。包含可选择的表面活性剂的大多数其它样品也发生沉淀，其中一些达到不能进行SEC和RP-HPLC测定的程度。一些表面活性剂(十二烷基麦芽糖苷、苄索氯铵和苯扎氯铵)阻止了沉淀，但没有阻止SEC和RP-HPLC色谱中的主峰减小。
表1
以上数据证明了在其它表面活性剂、包括聚山梨酯中聚山梨酯80的独特性。在试验的制剂中，在30℃储存4周后，只有本发明的制剂表现出可接受的稳定性。
实施例3：在柠檬酸盐和聚山梨酯80的存在下门冬胰岛素制剂的稳定性
用可视评估评分法A，如一般方法中描述的那样，在22mM柠檬酸钠的存在下，试验了聚山梨酯80对门冬胰岛素(100U/mL)的稳定性的作用。所有组合物都包含：氯化钠(150mM)、苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、磷酸钠(2mM)、离子锌(19.7μg/mL，不包含反荷阴离子，以ZnCl2的形式)并且其pH被调节至7.4。对照制剂不包含柠檬酸钠；所有其它制剂都包含22mM柠檬酸钠。
以下结果(表2)显示在对照制剂中存在柠檬酸钠使得在30℃快速形成颗粒。存在聚山梨酯80大大降低了颗粒形成速度。
表2：在30℃储存后门冬胰岛素组合物的可视评分。用量表1-3对可视沉淀的程度进行评级；1＝没有可视颗粒的澄清溶液；2＝少量颗粒形成；3＝更显著沉淀。
缩略语
EDTA 乙二胺四乙酸盐
EGTA 乙二醇四乙酸盐
HPLC 高效液相色谱法
HMWS 高分子量物质
RP 反相
SEC 尺寸排阻色谱法
在说明书和以下权利要求书中，除非上下文另作说明，否则词语‘包含’及其变型(例如‘包括’和‘含有’)将被理解为意指包括所述整体、步骤、整体的组或步骤的组，但并不排除任何其它整体、步骤、整体的组或步骤的组。
本文短于例如“A和/或B”中所用的术语“和/或”意指包括A和B二者；A或B；A(单独)；和B(单独)。同样，短于例如“A、B和/或C”中所用的术语“和/或”意指包括下面的各个方案：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。
引用的所有公开物、专利、专利申请、互联网站点和登记号/数据库序列(包括多核苷酸和多肽序列)都被全部引入作为参考用于所有目的，其程度与每个单独的公开物、专利、专利申请、互联网站点或登记号/数据库序列被具体地和个别地指明被引入作为参考相同。
序列列表
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Claims (38)

1.水性液体药物制剂，其包含胰岛素或胰岛素类似物、离子锌、螯合剂和聚山梨酯80。
2.根据权利要求1的制剂，其包含赖脯胰岛素作为胰岛素类似物。
3.根据权利要求1的制剂，其包含门冬胰岛素作为胰岛素类似物。
4.根据权利要求1的制剂，其包含谷赖胰岛素作为胰岛素类似物。
5.根据权利要求1的制剂，其包含重组人胰岛素作为胰岛素。
6.根据权利要求1至5中任意一项的制剂，其中胰岛素或胰岛素类似物以10-1000U/mL的浓度存在。
7.根据权利要求1至6中任意一项的制剂，其中基于制剂中胰岛素或胰岛素类似物的重量，离子锌以高于0.25％重量锌的浓度存在。
8.根据权利要求7的制剂，其中基于制剂中胰岛素或胰岛素类似物的重量，离子锌以0.25-1％重量锌的浓度存在。
9.根据权利要求1至8中任意一项的制剂，其中在25℃，就锌结合而言，螯合剂具有至少4.5的金属结合稳定性常数logK。
10.根据权利要求1至9中任意一项的制剂，其中螯合剂是EDTA。
11.根据权利要求1至9中任意一项的制剂，其中螯合剂选自柠檬酸盐、EGTA、焦磷酸盐、藻酸盐、乙二胺和组氨酸。
12.根据权利要求11的制剂，其中螯合剂是柠檬酸盐。
13.根据权利要求12的制剂，其中柠檬酸盐的来源是柠檬酸。
14.根据权利要求1至13中任意一项的制剂，其中螯合剂以0.1-50mM的浓度存在。
15.根据权利要求10的制剂，其中EDTA作为螯合剂以0.1-2mM的浓度存在。
16.根据权利要求12或13的制剂，其中柠檬酸盐作为螯合剂以2.5-50mM的浓度存在。
17.根据权利要求10、14或15中任意一项的制剂，其中离子锌与作为螯合剂的EDTA的摩尔比范围为1:0.8至1.0:2.0。
18.根据权利要求11至14或16中任意一项的制剂，其中离子锌与作为螯合剂的柠檬酸盐的摩尔比范围为1:20-1:100。
19.根据权利要求1至18中任意一项的制剂，其中聚山梨酯80以1-500μg/mL的浓度存在。
20.根据权利要求1至19中任意一项的制剂，其还包含不带电荷的张力调节剂。
21.根据权利要求20的制剂，其中不带电荷的张力调节剂选自海藻糖、甘露醇、甘油或1,2-丙二醇。
22.根据权利要求21的制剂，其中不带电荷的张力调节剂是甘油。
23.根据权利要求1至22中任意一项的制剂，其中组合物是等渗的。
24.根据权利要求1至23中任意一项的制剂，其中pH范围为5.5至9.0。
25.根据权利要求24的制剂，其中pH范围为7.0至7.5。
26.根据权利要求24的制剂，其中pH范围为7.6至8.0。
27.根据权利要求1至26中任意一项的制剂，其还包含防腐剂。
28.根据权利要求27的制剂，其中防腐剂选自苯酚、间甲酚、氯甲酚、苄醇、尼泊金丙酯、尼泊金甲酯、苯扎氯铵和苄索氯铵。
29.根据权利要求1至28中任意一项的制剂，其中制剂的离子强度小于40mM。
30.根据权利要求1至29中任意一项的制剂，其用于治疗患有糖尿病的个体。
31.治疗糖尿病的方法，其包括给需要其的个体施用有效量的根据权利要求1至29中任意一项的制剂。
32.容器，其包含一个剂量或多个剂量的根据权利要求1至29中任意一项的制剂。
33.用于单次或多次应用的注射装置，其包含含有一个剂量或多个剂量的根据权利要求1至29中任意一项的制剂的容器和注射针。
34.医疗装置，其包含含有多个剂量的根据权利要求1至29中任意一项的制剂的储库和适于自动或遥控操作以便在自动或遥控操作时将一个或多个剂量的制剂施用于机体的泵。
35.适于用水性介质重构的干固体药物组合物，其包含胰岛素或胰岛素类似物、离子锌、螯合剂和聚山梨酯80。
36.制备根据权利要求1至29中任意一项的制剂的方法，其包括将根据权利要求35的干固体药物组合物溶解于水性介质中。
37.改善包含胰岛素或胰岛素类似物、离子锌和螯合剂的水性液体药物制剂的储存稳定性的方法，其包括向该制剂中加入聚山梨酯80。
38.聚山梨酯80用于改善包含胰岛素或胰岛素类似物、离子锌和螯合剂的水性液体药物制剂的储存稳定性的用途。
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