ES2979062T3 - Formulaciones de insulina que comprenden polisorbato 80 - Google Patents
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Abstract
Según la invención se proporciona, entre otras cosas, una formulación farmacéutica líquida acuosa que comprende insulina o un análogo de insulina, zinc iónico, un agente quelante y polisorbato 80. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Formulaciones de insulina que comprenden polisorbato 80
Campo de la invención
Esta invención se refiere entre otras a composiciones líquidas acuosas de acción rápida de insulina y de análogos de insulina. Tales composiciones son adecuadas para el tratamiento de sujetos que padecen diabetesmellitus,especialmente diabetesmellitusde tipo 1.
Antecedentes de la invención
La diabetesmellitus("diabetes") es un trastorno metabólico asociado a un control deficiente de la concentración de azúcar en la sangre que conduce a hipo- o hiperglucemia. La diabetes no tratada puede conducir a complicaciones microvasculares y macrovasculares graves que incluyen enfermedad de la arteria coronaria, enfermedad de la arteria periférica, accidente cerebrovascular, nefropatía diabética, neuropatía y retinopatía. Los dos tipos principales de diabetes son (i) la diabetes de tipo 1 debida a que el páncreas no produce insulina, para la que el tratamiento habitual es insulinoterapia de reposición, y (ii) la diabetes de tipo 2 en la que los pacientes producen poca insulina o tienen resistencia a la insulina, y para los que los tratamientos incluyen agentes insulinosensibilizantes (tales como metformina o pioglitazona), secretagogos de insulina tradicionales (tales como las sulfonilureas), inhibidores de SGLT2 (tales como dapagliflozina, canagliflozina y empagliflozina) que reducen la absorción de glucosa en los riñones y, por tanto, promueven la excreción de la glucosa, agonistas de GLP-1 (tales como exenatida y dulaglutida) que estimulan la liberación de insulina desde las células p pancreáticas, e inhibidores de DPPIV (tales como sitagliptina o vildagliptina) que inhiben la degradación de GLP-1 y conducen a un aumento de la secreción de insulina. Los pacientes con diabetes de tipo 2 pueden requerir finalmente una insulinoterapia de reposición.
Para los pacientes que requieren la insulinoterapia de reposición, existe una gama de opciones terapéuticas. El uso de la insulina humana recombinante ha sido superado recientemente por el uso de análogos de insulina que tienen propiedades modificadas, por ejemplo, son de acción más prolongada o de acción más rápida que la insulina normal. Por lo tanto, una pauta habitual para un paciente implica recibir una insulina basal de acción prolongada complementada con una insulina de acción rápida alrededor de las horas de comida.
La insulina es una hormona peptídica formada por dos cadenas (cadena A y cadena B, de 21 y 30 aminoácidos de longitud, respectivamente) unidas mediante puentes disulfuro. La insulina normalmente existe a pH neutro en forma de hexámero, en donde cada hexámero comprende tres dímeros unidos entre sí por iones de zinc. Se sabe que los restos de histidina de la insulina están implicados en la interacción con los iones de zinc. La insulina se almacena en el cuerpo en la forma hexamérica, pero la forma monomérica es la forma activa. Tradicionalmente, las composiciones terapéuticas con insulina también se han formulado en forma hexamérica en presencia de iones de zinc. Típicamente, hay aproximadamente tres cationes de zinc por cada hexámero de insulina. Se ha apreciado que la forma hexamérica se absorbe desde el sitio de inyección con bastante más lentitud que la forma monomérica y dimérica. Por lo tanto, se puede conseguir un inicio más rápido de la acción de la insulina si se desestabiliza la forma hexamérica, lo que permite una disociación más rápida del hexámero unido a zinc en dímeros y monómeros en el espacio subcutáneo después de la inyección. Se han modificado genéticamente tres análogos de insulina teniendo en cuenta este principio. La primera es la insulina lispro (Humalog®) en la que los restos 28 y 29 de la cadena B (Pro y Lys respectivamente) están invertidos, el segundo es la insulina asparta (NovoLog®) en la que el resto 28 de la cadena B, normalmente Pro, está reemplazado por Asp, y el tercero es la insulina glulisina (Apidra®) en la que el resto 3 de la cadena B, normalmente Asn, ha sido reemplazado por Lys y el resto 29 de la cadena B, normalmente Lys, ha sido reemplazado por Glu.
Aunque los análogos de insulina de acción rápida existentes pueden lograr que su acción se inicie más rápido, se ha apreciado que se pueden lograr insulinas de acción aún más rápida ("acción ultrarrápida") por eliminación de todos los cationes de zinc de la insulina. Desafortunadamente, la consecuencia de la disociación de los hexámeros es típicamente un empeoramiento considerable de la estabilidad de la insulina tanto con respecto a la estabilidad física (por ejemplo, estabilidad a la agregación) como a la estabilidad química (por ejemplo, estabilidad a la desamidación). Por ejemplo, se sabe que se agregan la insulina monomérica o los análogos de insulina que tienen un inicio de acción rápido y que se vuelven físicamente inestables con mucha rapidez debido a que la formulación de agregados insolubles ocurre a través de monómeros de insulina. En la técnica se han descrito varias estrategias para abordar este problema:
En la patente de los EE. UU. US5,866,538 (Norup) se describen preparaciones de insulina de estabilidad química superior que comprenden insulina humana o un análogo o derivado de la misma, glicerol y/o manitol, y de 5 a 100 mM de un halogenuro (por ejemplo NaCl).
En la patente de los EE.UU, US7,205,276 (Boderke) se aborda los problemas de estabilidad asociados a la preparación de las formulaciones de insulina y de derivados y análogos de la insulina sin zinc, y describe una formulación líquida acuosa que comprende al menos un derivado de la insulina, al menos un tensioactivo, opcionalmente al menos un conservante y opcionalmente al menos uno de un isotonizante, un tamponante y un excipiente, en donde la formulación es estable y no contiene zinc o lo contiene a menos del 0,4 % en peso basado en el contenido de insulina de la formulación. El tensioactivo preferido parece ser polisorbato 20 (monolaurato de polioxietileno (20) sorbitano).
En la patente de los EE. UU. US2008/0194461 (Maggio) se describen formulaciones de péptidos y polipéptidos que incluyen insulina que contienen un alquilglucósido, componente que se dice que reduce la agregación y la inmunogenicidad.
En la solicitud de patente internacional WO2012/006283 (Pohl) se describen formulaciones que contienen insulina junto con un quelante de zinc, tal como etilendiaminotetraacetato (EDTA). Se dice que la modulación del tipo y cantidad de EDTA cambia el perfil de absorción de la insulina. El EDTA cálcico es la forma preferida de EDTA, ya que se dice que está asociado a menos dolor en el sitio de inyección y a la disminución de la probabilidad de que se elimine el calcio del cuerpo. Las formulaciones preferidas también contienen citrato, que se dice que potencia adicionalmente la absorción y mejora la estabilidad química de la formulación.
En la patente de los EE. UU. US2010/0227795 (Steiner) se describe una composición que comprende insulina, un disociante tal como ácido cítrico o citrato de sodio, y un quelante de zinc tal como EDTA, en donde la formulación tiene un pH fisiológico y es una solución acuosa transparente. Se dice que las formulaciones tienen una estabilidad mejorada y un rápido inicio de la acción.
En la solicitud de patente internacional WO2015/120457 y en la patente de los EE. UU. US2015/273022 (Wilson) se describen formulaciones estabilizadas de insulina de acción ultrarrápida que comprenden la insulina en combinación con un quelante de zinc, tal como EDTA, un agente de disolución/estabilización tal como ácido cítrico, una sal de magnesio, un compuesto de zinc, y opcionalmente excipientes adicionales.
Se han descrito más estrategias para acelerar la absorción y el efecto de la insulina mediante el uso de aditivos aceleradores específicos:
En la solicitud de patente internacional WO91/09617 (Jorgensen) se describe que la nicotinamida o el ácido nicotínico o sus sales aumentan la velocidad de absorción de la insulina a partir de preparaciones acuosas administradas por vía parenteral.
En la solicitud de patente internacional WO2010/149772 (Olsen) se describe una formulación que comprende insulina, un compuesto nicotínico y arginina. Se dice que la presencia de la arginina mejora la estabilidad química de la formulación.
En la solicitud de patente internacional WO2015/171484 (Christe) se describieron formulaciones de insulina de acción rápida en las que el inicio de la acción y/o la absorción de la insulina es más rápido debido a la presencia de treprostinil.
En la patente de los EE. UU. US2013/0231281 (Soula) se describe una composición en solución acuosa que comprende insulina o un análogo de insulina y al menos un oligosacárido cuyo grado medio de polimerización está comprendido entre 3 y 13 y cuyo índice de polidispersidad está por encima de 1,0, en donde dicho oligosacárido tiene grupos funcionales carboxilo parcialmente sustituidos, en donde los grupos funcionales carboxilo no sustituidos son salificables. Se dice que dicha formulación es de acción rápida.
Sería deseable que estuvieran disponibles análogos o formulaciones de insulina que fueran de acción ultrarrápida, para coincidir así más estrechamente con la actividad de la insulina fisiológica. También sigue existiendo en la técnica la necesidad de proporcionar otras formulaciones, y preferiblemente mejoradas, de insulina y análogos de insulina que sean de acción rápida y estables.
Compendio de la invención
De acuerdo con la invención, se da a conocer una formulación farmacéutica líquida acuosa que comprende insulina o un análogo de insulina a una concentración de 10-1000 U/ml, zinc iónico presente a una concentración de más del 0,25 % en peso de zinc basado en el peso de la insulina o del análogo de insulina en la formulación, quelante con una constante logK de estabilidad de unión a metal con respecto a la unión de zinc de al menos 4,5 a 25 °C, y polisorbato 80 presente a una concentración de 1-500 pg/ml ("la formulación de la invención").
La formulación de la invención puede usarse en el tratamiento de sujetos que padecen diabetesmellitus,particularmente diabetesmellitusde tipo 1, especialmente para la administración en las horas de las comidas.
Como puede verse a partir de los ejemplos adjuntos, las formulaciones de la invención son significativamente más estables que las formulaciones correspondientes sin polisorbato 80 o las formulaciones correspondientes en las que el polisorbato 80 está sustituido por otro tensioactivo no iónico. Se espera que las formulaciones actúen más rápidamente que las formulaciones correspondientes que no contienen un quelante.
Descripción del listado de secuencias
SEQ ID n.° 1: Una cadena de la insulina humana
SEQ ID n.° 2: Cadena B de la insulina humana
SEQ ID n.° 3: Cadena B de la insulina lispro
SEQ ID n.° 4: Cadena B de la insulina asparta
SEQ ID n.° 5: Cadena B de la insulina glulisina
Descripción detallada de la invención
Tal como se usa en la presente memoria , "insulina" se refiere a la insulina humana nativa que tiene una cadena A y una cadena B como se presenta en las SEQ ID n.os 1 y 2, y que contienen y están conectadas por puentes disulfuro como en la molécula nativa (Cys A6-Cys A11, Cys B7 a Cys A7 y Cys-B19-Cys A20). Idóneamente, la insulina es insulina recombinante.
"Análogo de insulina" se refiere a un análogo de la insulina que es un agonista del receptor de la insulina y tiene una secuencia de aminoácidos modificada, tal como que contiene 1 o 2 cambios de aminoácido en la secuencia de la cadena A o B (especialmente la cadena B). Los análogos de insulina ejemplares incluyen análogos de acción más rápida, tales como insulina lispro, insulina asparta e insulina glulisina. Estas formas de insulina tienen la cadena A de insulina humana pero las cadenas B son variantes (véase las SEQ ID n.os 3-5). Se describen más análogos de acción más rápida en las patentes europeas EP0214826, EP0375437 y EP0678522.
En una realización, la insulina o análogo de insulina es la insulina humana recombinante. En otra realización es la insulina lispro. En otra realización es la insulina asparta. En otra realización es la insulina glulisina.
El término "formulación farmacéutica acuosa", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a una formulación adecuada para uso terapéutico, en la que el componente acuoso es o comprende agua, preferiblemente agua destilada, agua desionizada, agua para inyección, agua estéril para inyección o agua bacteriostática para inyección. Las formulaciones farmacéuticas acuosas de la invención son formulaciones en solución en las que todos los componentes están disueltos en agua.
La concentración de insulina o del análogo de insulina en la formulación está en el intervalo de 10-1000 U/ml, tal como 50-500 U/ml, por ejemplo 50-200 U/ml. Una formulación ejemplar contiene insulina o análogo de insulina a una concentración de 100 U/ml (alrededor de 3,6 mg/ml). Otro intervalo de interés es 500-1000 U/ml, por ejemplo 800 1000 U/ml y otra formulación ejemplar contiene insulina o análogo de insulina a una concentración de 1000 U/ml (alrededor de 36 mg/ml).
Las formulaciones de la invención contienen zinc iónico, es decir, iones de Zn2+. La fuente del zinc iónico será típicamente una sal de zinc soluble en agua, tal como ZnCh, ZnO, ZnSO4, Zn(NO3)2 o Zn(acetato)2 y lo más adecuadamente ZnCb o ZnO.
La concentración del zinc iónico en la formulación será típicamente de más del 0,05 %, por ejemplo, más del 0,1 %, por ejemplo, más del 0,2 %, por ejemplo, más del 0,25 %, en peso de zinc basado en el peso de la insulina o del análogo de insulina en la formulación, por ejemplo, el 0,25-1 %, por ejemplo, el 0,35-0,75 %, por ejemplo, el 0,45 0,6 % en peso de zinc basado en el peso de insulina o del análogo de insulina en la formulación. Para el propósito del cálculo se excluye el peso del contraión del zinc. La concentración del zinc iónico en la formulación será típicamente (por ejemplo, para una formulación que contiene 100 U/ml de insulina o del análogo de insulina) más de 0,015 mM, por ejemplo, más de 0,03 mM, por ejemplo, más de 0,06 mM, más de 0,09 mM, o más de 0,12 mM. Por lo tanto, la concentración del zinc iónico en la formulación será típicamente de más de 0,15 mM, por ejemplo, 0,15-0,60 mM, por ejemplo, 0,20-0,45 mM, por ejemplo, 0,25-0,35 mM.
En una formulación que contiene, por ejemplo, 1000 U/ml de insulina o de análogo de insulina, la concentración del zinc iónico será típicamente de más de 0,15 mM, por ejemplo, más de 0,3 mM, por ejemplo, más de 0,6 mM, más de 0,9 mM, o más de 1,2 mM. Por lo tanto, la concentración del zinc iónico en la formulación puede ser superior a 1,5 mM, por ejemplo, 1,5-6,0 mM, por ejemplo, 2,0-4,5 mM, por ejemplo, 2,5-3,5 mM.
Las formulaciones de la invención contienen un quelante que tiene una constante logK de estabilidad de unión a metal con respecto a la unión a zinc de al menos 4,5 a 25 °C. Los quelantes deben ser capaces de formar complejos con el zinc iónico. Se pueden usar las constantes de estabilidad de la unión a metales recogidas en la base de datos de referencia 46 del Instituto Nacional de Estándares y Tecnología (Constantes de Estabilidad Seleccionadas Críticamente de Complejos Metálicos). La base de datos recoge normalmente las constantes logK determinadas a 25 °C. Por lo tanto, la idoneidad de un quelante para la presente invención puede determinarse basándose en su constante logK de estabilidad de unión al metal con respecto a la unión al zinc, medida a 25 °C y tal como se recoge en la base de datos. Los quelantes ejemplares incluyen aniones orgánicos polidentados. Un quelante preferido es EDTA (logK = 14,5). Otros ejemplos incluyen citrato (logK = 4,93), EGTA (logK = 12,6), pirofosfato (logK = 8,71) y alginato (logK = 6,91). Otro quelante preferido es el citrato. Otros posibles quelantes incluyen sustancias que pueden contribuir con un solo par de electrones o densidad electrónica para la interacción con el zinc iónico, tales como las aminas polidentadas que incluyen etilendiamina y sustancias aromáticas o heteroaromáticas, especialmente las que comprenden un resto imidazol, tal como la histidina (logK = 6,51).
La concentración más adecuada del quelante dependerá del agente y de su valor de logK, y estará típicamente en el intervalo de 0,1-100 mM, por ejemplo, 0,1-50 mM.
Por ejemplo, la concentración del quelante en la formulación puede estar típicamente en el intervalo de 0,1-2 mM, por ejemplo 0,2-1 mM, por ejemplo 0,3-1 mM, más preferiblemente 0,3-0,5 mM, más preferiblemente alrededor de 0,4 mM, especialmente cuando el quelante es EDTA. Por ejemplo, la concentración del quelante en la formulación puede estar típicamente en el intervalo de 2,5-50 mM, por ejemplo 5-50 mM, más preferiblemente 5-30 mM, más preferiblemente alrededor de 20 mM (por ejemplo 22 mM), especialmente cuando el quelante es citrato o histidina y especialmente para las formulaciones de insulina o de análogo de insulina a 100 U/ml. Adecuadamente, la concentración de la especie de unión a zinc en la formulación es de 10-50 mM, por ejemplo 30-50 mM, por ejemplo 40-50 mM, más preferiblemente alrededor de 44 mM cuando la especie de unión a zinc es citrato o histidina para las formulaciones de insulina o de análogo de insulina a 1000 U/ml.
Pueden emplearse quelantes tales como EDTA, citrato, EGTA, pirofosfato o alginato como el ácido libre o una forma de sal, tal como una forma de sal con iones de sodio o calcio, especialmente iones de sodio.
Los quelantes que tienen formas ácidas (por ejemplo, ácido cítrico) pueden introducirse en las formulaciones acuosas de la invención en forma de una sal del ácido, tal como una sal de sodio (por ejemplo, citrato de sodio). Como alternativa, pueden introducirse en forma ácida con el ajuste posterior del pH al nivel requerido.
Se puede emplear una mezcla de quelantes, aunque se prefiere un único quelante.
Adecuadamente, la relación molar de zinc iónico por quelante en la formulación está en el intervalo de 1,0:0,8 a 1:500 e.g.1,0:0,8 a 1:100.
Por ejemplo, un intervalo adecuado de zinc iónico por quelante es de 1,0:0,8 a 1,0:2,0, por ejemplo, de 1,0:0,95 a 1,0:1,5, por ejemplo, de 1,0:1,0 a 1,0:1,4, especialmente cuando el quelante es EDTA. La relación molar adecuada puede adaptarse en consecuencia para los quelantes con constantes de disociación logK más bajas que la del EDTA con respecto a la unión a Zn. Por ejemplo, otra relación molar adecuada de zinc iónico por quelante es 1:20-1:100, por ejemplo 1:40-1:90, por ejemplo 1:60-1:80, especialmente cuando el quelante es citrato o histidina.
Por ejemplo, una formulación que contiene 100 U/ml de insulina o del análogo de insulina puede contener alrededor de 0,3 mM de zinc iónico (es decir, alrededor de 19,5 pg/ml de zinc iónico, es decir, alrededor del 0,54 % en peso de zinc basado en el peso de insulina o del análogo de insulina en la formulación) y alrededor de 0,3-0,4 mM de quelante (especialmente EDTA).
Por ejemplo, una formulación que contiene 100 U/ml de insulina o análogo de insulina puede contener alrededor de 0,3 mM de zinc iónico (es decir, alrededor de 19,5 pg/ml de zinc iónico, es decir, alrededor del 0,54 % en peso de zinc basado en el peso de insulina o del análogo de insulina en la formulación) y alrededor de 20 mM (por ejemplo, 22 mM) del quelante (especialmente citrato).
Las formulaciones de la invención contienen polisorbato 80 (también conocido como monooleato de polioxietileno (20) sorbitano) que es un tensioactivo no iónico. Así, el polisorbato 80 es un monoéster formado a partir de ácido oleico y polioxietileno (20) sorbitano en el que el número 20 indica el número de grupos oxietileno de la molécula. El polisorbato 80 se conoce con una gama de nombres comerciales que incluyen en concreto Tween 80 y también Alkest TW 80.
La concentración de polisorbato 80 en la formulación está en el intervalo de 1-500 pg/ml, por ejemplo, 5-200 pg/ml, tal como 5-50 pg/ml, especialmente alrededor de 20 pg/ml.
Adecuadamente, el pH de las formulaciones acuosas de la invención está en el intervalo de 5,5-9,0, especialmente 6,5-8,0, por ejemplo 7,0-7,5. Para disminuir al mínimo el dolor de la inyección, el pH está preferiblemente cerca del pH fisiológico (alrededor de pH 7,4). Otro intervalo de pH de interés es 7,6-8,0, por ejemplo, alrededor de 7,8.
Adecuadamente, la composición de la invención comprende un tampón para estabilizar el pH de la formulación, que también se puede seleccionar para potenciar la estabilidad de las proteínas. En una realización, se selecciona un tampón para que tenga un pKa cercano al pH de la composición; por ejemplo, se emplea adecuadamente histidina como tampón cuando el pH de la composición está en el intervalo de 5,0-7,0. Dicho tampón puede emplearse a una concentración de 0,5-5 mM, por ejemplo, 1-2 mM. Si se incluye la histidina en la formulación como quelante, también tendrá una función de tampón a este pH. Si se incluye el citrato en la formulación como quelante también puede tener una función de tampón. En otro ejemplo, se emplea adecuadamente el fosfato como tampón cuando el pH de la composición está en el intervalo de 6,1 -8,1. Dicho tampón puede emplearse a una concentración de 0,5-3 mM, por ejemplo, 0,5-2 mM. Como alternativa, en otra realización, la formulación de la invención se estabiliza adicionalmente como se describe en la solicitud de patente internacional WO2008/084237 que describe una formulación que comprende una proteína y uno o más aditivos, caracterizada por que el sistema está sustancialmente libre de tampón convencional, es decir, un compuesto con un grupo ionizable que tiene un pKa dentro de 1 unidad del pH de la formulación en el intervalo de temperatura previsto para el almacenamiento de la composición, tal como 25 °C. En esta realización, el pH de la formulación se establece en un valor en el que la formulación tiene una estabilidad medible máxima con respecto al pH; el uno o más aditivos (tampones desplazados) son capaces de intercambiar protones con la insulina o con el análogo de insulina, y tienen los valores de pKa al menos 1 unidad más o menos que el pH de la formulación en el intervalo de temperatura previsto para el almacenamiento de la formulación. Los aditivos pueden tener grupos ionizables que tienen un pKa entre 1 y 5 unidades de pH, preferiblemente entre 1 y 3 unidades de pH, lo más preferiblemente de 1,5 a 2,5 unidades de pH, del pH de la formulación acuosa en el intervalo de temperatura deseado para el almacenamiento de la composición (por ejemplo, 25 °C). Tales aditivos pueden emplearse típicamente a una concentración de 0,5-10 mM, por ejemplo, 2-5 mM.
La fuerza iónica de una formulación puede calcularse de acuerdo con la fórmula:
n
I = 0.5 x ^ c xz¡
x-i
en la que cx es la concentración molar del ion x (mol l-1), zx es el valor absoluto de la carga del ion x y la suma engloba todos los iones (n) presentes en la composición. La contribución de la insulina o del análogo de insulina en sí debe ignorarse para los fines del cálculo. Para los zwitteriones, el valor absoluto de la carga es la carga total excluida la polaridad, por ejemplo, para la glicina, los iones posibles tienen una carga absoluta de 0, 1 o 2, y para el aspartato los iones posibles tienen una carga absoluta de 0, 1,2 o 3. La fuerza iónica de la formulación se mantiene adecuadamente a un nivel mínimo ya que las formulaciones de fuerza iónica más alta son menos estables que las formulaciones de fuerza iónica más baja.
En general, la fuerza iónica de la formulación está adecuadamente en el intervalo de aproximadamente 1 mM hasta aproximadamente 500 mM.
Adecuadamente, la fuerza iónica es de menos de 40 mM, por ejemplo, de menos de 20 mM, por ejemplo, de menos de 10 mM.
Cuando el análogo de insulina es la insulina lispro, la fuerza iónica de la formulación se mantiene adecuadamente a un nivel mínimo, ya que las formulaciones de fuerza iónica más alta son menos estables que las formulaciones de fuerza iónica más baja. Adecuadamente, la fuerza iónica que tienen en cuenta los iones en la formulación excepto para las especies de unión a zinc y el análogo de insulina es de menos de 40 mM, por ejemplo de menos de 20 mM, por ejemplo de menos de 10 mM, tal como 1-10 mM.
Cuando el análogo de insulina es la insulina asparta a una concentración de >500 U/ml (por ejemplo 1000 U/ml), la fuerza iónica de la formulación se mantiene adecuadamente a un nivel mínimo, ya que las formulaciones de fuerza iónica más alta son menos estables que las formulaciones de fuerza iónica más baja. Adecuadamente, la fuerza iónica que tiene en cuenta los iones en la formulación excepto para las especies de unión a zinc y el análogo de insulina es de menos de 40 mM, por ejemplo de menos de 20 mM, por ejemplo de menos de 10 mM.
Cuando el análogo de insulina es la insulina asparta a una concentración de 500 U/ml o menos (por ejemplo, 100 U/ml), la fuerza iónica de la formulación puede ser alta. Adecuadamente, la fuerza iónica que tiene en cuenta los iones en la formulación excepto para las especies de unión a zinc y el análogo de insulina es de más de 50 mM, por ejemplo, de más de 100 mM, por ejemplo, 50-500 mM o 100-500 mM o 100-300 mM, tal como alrededor de 150 mM.
Las formulaciones acuosas de la presente invención cubren un amplio margen de osmolaridad, que incluye composiciones hipotónicas, isotónicas e hipertónicas. Preferiblemente, las formulaciones de la invención son sustancialmente isotónicas. Adecuadamente, la osmolaridad de la formulación se selecciona para disminuir al mínimo el dolor según la vía de administración, por ejemplo, tras la inyección. Las formulaciones preferidas tienen una osmolaridad en el margen de aproximadamente 200 a aproximadamente 500 mOsm/l. Preferiblemente, la osmolaridad está en el margen de aproximadamente 250 a aproximadamente 350 mOsm/l. Más preferiblemente, la osmolaridad es de aproximadamente 300 mOsm/l.
La tonicidad de la formulación se puede ajustar con un modificador de la tonicidad. Los modificadores de la tonicidad pueden estar cargados o no cargados y se prefieren los modificadores de la tonicidad no cargados. Los ejemplos de modificadores de la tonicidad cargados incluyen sales tales como una combinación de iones de sodio, potasio, magnesio o calcio, con iones de cloruro, sulfato, carbonato, sulfito, nitrato, lactato, succinato, acetato o maleato (especialmente cloruro de sodio o sulfato de sodio, particularmente cloruro de sodio). También se pueden usar aminoácidos, tales como arginina, glicina o histidina, para este fin. Los ejemplos de modificadores de la tonicidad sin carga incluyen azúcares, alcoholes de azúcar y otros polioles, tales como trehalosa, sacarosa, manitol, glicerol, 1,2-propanodiol, rafinosa, lactosa, dextrosa, sorbitol o lactitol (especialmente trehalosa, manitol, glicerol o 1,2-propanodiol, en concreto glicerol).
Las formulaciones de la invención pueden incluir opcionalmente un conservante, preferiblemente fenol, m-cresol, clorocresol, alcohol bencílico, propilparabeno, metilparabeno, cloruro de benzalconio o cloruro de bencetonio.
Las formulaciones de la invención pueden comprender opcionalmente nicotinamida. La presencia de la nicotinamida puede aumentar adicionalmente la velocidad de inicio de la acción de la insulina formulada en las composiciones de la invención. Adecuadamente, la concentración de nicotinamida está en el intervalo de 10-150 mM, preferiblemente en el intervalo de 20-100 mM, tal como alrededor de 80 mM.
Las formulaciones de la invención pueden comprender opcionalmente ácido nicotínico o una sal del mismo. La presencia de ácido nicotínico o una sal del mismo también puede aumentar adicionalmente la velocidad de inicio de acción de la insulina formulada en las composiciones de la invención. Adecuadamente, la concentración de ácido nicotínico o una sal del mismo está en el intervalo de 10-150 mM, preferiblemente en el intervalo de 20-100 mM, tal como aproximadamente 80 mM. Las sales de ejemplo incluyen sales metálicas, tales como sales de sodio, potasio y magnesio.
Típicamente, puede incluirse en la formulación uno de nicotinamida y ácido nicotínico (o como su sal), pero no ambos.
Las formulaciones de la invención pueden incluir opcionalmente otros componentes beneficiosos, que incluyen los estabilizantes. Por ejemplo, se pueden incluir aminoácidos tales como arginina y prolina que pueden tener propiedades estabilizantes.
En una realización de la invención, las formulaciones están libres de los ácidos seleccionados de ácido glutámico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido aspártico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido adípico y ácido acético y también están libres de las formas iónicas correspondientes de estos ácidos. En una realización de la invención, las formulaciones están libres de ácido cítrico y también están libres de las formas iónicas correspondientes de este ácido.
En una realización de la invención, las formulaciones están libres de sales de protamina y protamina.
En una realización de la invención, las formulaciones están libres de iones de magnesio.
En una realización de la invención, las formulaciones están libres iones de calcio.
Adecuadamente, las formulaciones de la invención son suficientemente estables para que la concentración de especies de alto peso molecular permanezca baja tras un almacenamiento prolongado. El término "especie de alto peso molecular", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a cualquier componente del contenido de proteína formado irreversiblemente que tiene un peso molecular aparente de al menos aproximadamente el doble del peso molecular de la insulina original o del análogo de insulina, según se detecta por un método analítico adecuado, tal como cromatografía de exclusión por tamaños. Es decir, las especies de alto peso molecular son agregados multiméricos de la insulina original o del análogo de insulina. Los agregados multiméricos pueden comprender las moléculas de proteína original con una conformación considerablemente alterada o pueden ser un ensamblaje de las unidades de la proteína original en la conformación nativa o casi nativa. La determinación de las especies de alto peso molecular puede realizarse con los métodos conocidos en la técnica, que incluyen cromatografía de exclusión por tamaños, electroforesis, ultracentrifugación analítica, dispersión de luz, dispersión de luz dinámica, dispersión de luz estática y fraccionamiento del flujo de campo.
Adecuadamente, las formulaciones de la invención son suficientemente estables para que permanezcan sustancialmente libres de partículas visibles después del almacenamiento a 30 °C durante al menos uno, dos o tres meses. Las partículas visibles se detectan adecuadamente usando el 2.9.20.Monografía de la farmacopea europea(Contaminación de partículas: Partículas visibles)
Adecuadamente, las formulaciones de la invención son suficientemente estables para que la concentración de las especies relacionadas permanezca baja tras un almacenamiento prolongado. El término "especie relacionada", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a cualquier componente del contenido de proteínas formado por una modificación química de la insulina original o del análogo de insulina, particularmente formas de la insulina de tipo desamido o imida cíclica. Las especies relacionadas se detectan adecuadamente por RP-HPLC.
En una realización preferida, la formulación de la invención retiene al menos el 95 %, por ejemplo, al menos el 96 %, por ejemplo, al menos el 97 %, por ejemplo, al menos el 98 % de la insulina nativa o del análogo de insulina nativa (en peso de proteína total) después del almacenamiento a 30 °C durante al menos uno, dos o tres meses. El porcentaje de insulina o del análogo de insulina (en peso de proteína total) puede determinarse por cromatografía de exclusión por tamaños o RP-HPLC.
En una realización preferida, la formulación de la invención comprende no más del 4 % (en peso de proteína total), preferiblemente no más del 2 % de especies de alto peso molecular después del almacenamiento a 30 °C durante al menos uno, dos o tres meses.
En una realización preferida, la formulación de la invención comprende no más del 4 % (en peso de proteína total), preferiblemente no más del 2 % de la forma desamido A-21 de la insulina o del análogo de insulina después del almacenamiento a 30 °C durante al menos uno, dos o tres meses.
En realizaciones preferidas, una composición de la presente invención debe exhibir un aumento en especies de alto peso molecular durante el almacenamiento que es al menos un 10 % menor, preferiblemente al menos un 25 % menor, más preferiblemente al menos un 50%menor, que una composición que carece del polisorbato 80, pero por lo demás idéntica, después del almacenamiento en las mismas condiciones y durante el mismo tiempo.
En realizaciones preferidas, una composición de la presente invención debe exhibir un aumento de las especies relacionadas durante el almacenamiento que es al menos un 10 % menor, preferiblemente al menos un 25 % menor, más preferiblemente al menos un 50 % menor, que una composición que carece del polisorbato 80, pero por lo demás idéntica, después del almacenamiento en las mismas condiciones y durante el mismo tiempo.
La velocidad de acción de una formulación de la invención puede determinarse en el modelo farmacocinético/farmacodinámico de cerdo diabético (véanse los ejemplos, métodos generales). En realizaciones preferidas, una composición de la presente invención debe exhibir un Tmax (es decir, el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima de insulina) que es al menos un 10 % más corto, preferiblemente al menos un 20 % más corto, más preferiblemente al menos un 30 % más corto, que una composición que carece del quelante pero que por lo demás es idéntica, usando el modelo. En realizaciones preferidas, una composición de la presente invención debe exhibir un área bajo la curva en el perfil farmacodinámico dentro de los primeros 45 min después de la inyección que es al menos un 10 % mayor, preferiblemente al menos un 20 % mayor, más preferiblemente al menos un 30 % mayor, que una composición que carece del quelante pero por lo demás idéntica, usando el modelo.
De acuerdo con aspectos adicionales de la invención, se da a conocer una formulación de la invención para su uso en el tratamiento de la diabetesmellitusen un sujeto.
Una dosis típica de la composición de la invención es de 2-30 U, por ejemplo 5-15 U. La administración debe ocurrir adecuadamente en la ventana entre 15 min antes de comer (es decir antes del inicio de una comida) y 15 min después de comer (es decir después del final de una comida).
Un aspecto de la invención es un recipiente, por ejemplo, hecho de plástico o vidrio, que contiene una dosis o una pluralidad de dosis de la formulación de la invención. El recipiente puede ser, por ejemplo, un cartucho diseñado para ser un artículo reemplazable para su uso con un dispositivo de inyección.
Las formulaciones de la invención pueden envasarse adecuadamente para la inyección, especialmente para la inyección subcutánea o intramuscular. Se prefiere la inyección subcutánea. La inyección puede ser mediante una jeringa convencional o más preferiblemente mediante un dispositivo de tipo pluma adaptado para que la usen los sujetos diabéticos. Los dispositivos de tipo pluma ejemplares incluyen el dispositivo Kwikpen® y el dispositivo Flexpen®.
Un aspecto de la invención es un dispositivo de inyección, particularmente un dispositivo adaptado para la inyección subcutánea o intramuscular, para uso único o múltiple, que comprende un recipiente que contiene una dosis o una pluralidad de dosis de la formulación de la invención junto con una aguja de inyección. En una realización, el recipiente es un cartucho reemplazable que contiene una pluralidad de dosis. En una realización, la aguja es reemplazable, por ejemplo, después de cada uso.
Otro aspecto de la invención es un producto sanitario que comprende un depósito que comprende una pluralidad de dosis de la formulación de la invención y una bomba adaptada para una operación automática o remota de manera que tras una operación automática o remota se administran una o más dosis de la formulación de la invención al organismo, por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular. Tales dispositivos pueden ser llevados en el exterior del cuerpo o implantados en el cuerpo.
Las formulaciones de la invención pueden prepararse mezclando los ingredientes. Por ejemplo, la insulina o el análogo de insulina puede disolverse en una formulación acuosa que comprende los otros componentes. Como alternativa, la insulina o el análogo de insulina puede disolverse en un ácido fuerte (típicamente HCl), después de la disolución puede diluirse con una formulación acuosa que comprende los otros componentes, y después puede ajustarse el pH al pH deseado con la adición de álcali (por ejemplo, NaOH). Como variante de este procedimiento, se puede realizar una etapa de neutralización de la solución ácida antes de la etapa de dilución y entonces puede no ser necesario ajustar el pH después de la etapa de dilución (o puede ser necesario un pequeño ajuste solamente).
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se da a conocer una composición farmacéutica sólida seca adecuada para la reconstitución con un medio acuoso que comprende insulina o un análogo de insulina a una concentración de 10-1000 U/ml, zinc iónico presente a una concentración de más del 0,25 % en peso de zinc basado en el peso de la insulina o del análogo de insulina en la formulación, un quelante que tiene una constante logK de estabilidad de unión a metal con respecto a la unión a zinc de al menos 4,5 a 25 °C, y polisorbato 80 presente a una concentración de 1 500 |jg/ml. Por tanto, una formulación de la invención puede prepararse disolviendo dicha composición farmacéutica sólida seca en un medio acuoso, por ejemplo, agua o solución salina. Dicha composición farmacéutica sólida seca puede prepararse deshidratando (por ejemplo, liofilizando) una formulación de la invención. La invención también da a conocer un recipiente que contiene una dosis o una pluralidad de dosis de dicha composición farmacéutica sólida seca.
Otros aspectos de la invención incluyen:
• Uso del polisorbato 80 para mejorar la estabilidad de almacenamiento de una formulación farmacéutica líquida acuosa que comprende insulina o un análogo de insulina a una concentración de 10-1000 U/ml, zinc iónico presente a una concentración de más del 0,25 % en peso de zinc basado en el peso de la insulina o del análogo de insulina en la formulación, y un quelante que tiene una constante logK de estabilidad de unión a metal con respecto a la unión a zinc de al menos 4,5 a 25 °C, que comprende añadir polisorbato 80 presente a una concentración de 1-500 pg/ml.
Se espera que las formulaciones de la invención tengan una o más de las siguientes propiedades ventajosas:
• velocidad de acción rápida, típicamente más rápida que la insulina humana normal, tras la administración a un sujeto;
• buena estabilidad física durante el almacenamiento, especialmente cuando se mide por la cantidad de HMWS o por detección visual de partículas;
• buena estabilidad química durante el almacenamiento, especialmente cuando se mide por la cantidad de productos relacionados, por ejemplo productos de desamidación.
EJEMPLOS
Métodos generales
(a) Cromatografía de exclusión por tamaños
Se realizó la cromatografía de exclusión por tamaños de rendimiento ultra alto de las preparaciones de insulina usando el sistema ACQUITY H-class Bio UPLC® de Waters con un material de empaquetamiento híbrido con puente de etileno de 1,7 pm con poros de 125 A en una columna de 300 mm por 4,6 mm. La columna se equilibró en L-arginina a 0,65 mg/ml, acetonitrilo al 20 % v/v, fase móvil de ácido acético glacial al 15 % v/v y 10 pl de muestra, acidificada con HCl a 0,01 M, se analizaron a 0,4 ml/min, con detección UV a 276 nm. Todos los análisis se realizaron a temperatura ambiente.
(b) Fase inversa
Se realizó la cromatografía de fase inversa de rendimiento ultra alto usando el sistema ACQUITY H-class Bio UPLC® de Waters con una resina híbrida con puente de etileno de 1,7 pm con poros de 130 A inmovilizada trifuncionalmente con un ligando C18 en una columna de 50 mm por 2,1 mm. Las muestras de insulina se unieron en Na2SO4 al 82 % p/v, acetonitrilo al 18 % v/v, fase móvil a pH 2,3 y se eluyó en Na2SO4 al 50%, flujo de gradiente de acetonitrilo al 50 % v/v. Se acidificaron 2 pl de la muestra con HCl a 0,01 M y se analizaron a 0,61 ml/min, con detección UV a 214 nm. Todos los análisis se realizaron a 40 °C.
(c) Modelo farmacocinético/farmacodinámico de cerdo diabético: Método para determinar la velocidad de acción:
Se utilizan 10-15 cerdos miniatura diabéticos macho Yucatán. Se inyecta a los cerdos por vía subcutánea una muestra de la formulación a probar y se toma sangre (1 o 2 ml) en los siguientes puntos de tiempo (min) con respecto a la inyección: -30 (o -15), 0, 5, 10, 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 150, 180, 240, 360. Para el perfil farmacodinámico, se analiza la glucosa en el suero (usando un glucómetro disponible comercialmente). Para el perfil farmacocinético, la concentración de insulina se determina en el suero usando un inmunoensayo.
(d) Evaluación visual
Las partículas visibles se detectan adecuadamente con 2.9.20.Monografía de la farmacopea europea(Contaminación de partículas: Partículas visibles). El aparato necesario consiste en una estación de visualización que comprende:
• un panel negro mate de las dimensiones apropiadas mantenido en posición vertical
• un panel blanco no brillante del tamaño apropiado mantenido en posición vertical junto al panel negro
• un portalámparas regulable provisto de una fuente de luz blanca, matizada, adecuada, y de un difusor de luz adecuado (lo adecuado es un iluminador de visualización que contiene dos tubos fluorescentes de 13 W, cada uno de 525 mm de longitud). La intensidad de la iluminación en el punto de visión se mantiene entre 2000 lux y 3750 lux.
Se retiran del recipiente las etiquetas adheridas y el exterior se lava y se seca. El recipiente se remueve o se invierte suavemente, para asegurarse de que no se introducen burbujas de aire, y se observen durante aproximadamente 5 s delante del panel blanco. El procedimiento se repite delante del panel negro. Se registra la presencia de cualquier partícula.
Las puntuaciones visuales se ordenan como sigue:
Método de puntuación A de evaluación visual
Puntuación visual 1: solución transparente sin partículas
Puntuación visual 2: ligera formación de partículas
Puntuación visual 3: precipitación más significativa
Ejemplo 1: Formulaciones de ejemplo
Se pueden preparar las siguientes formulaciones de ejemplo:
Ejemplo 1a:
Insulina lispro 100 U/ml
EDTA 0,4 mM
Fosfato de sodio 2 mM
Glicerol 173 mM
m-Cresol 29 mM
Zinc iónico (como ZnCb) 0,3 mM
Polisorbato 80 20 |jg/ml
Agua para inyección csp
NaCl residual La acidificación y posterior neutralización durante la preparación da como resultado la formación de NaCl a 2-4 mM
pH ajustado a 7,4
Ejemplo 1b:
Insulina lispro 500 U/ml
EDTA 0,4 mM
Fosfato de sodio 2 mM
Glicerol 173 mM
m-Cresol 29 mM
Zinc iónico (como ZnCb) 0,3 mM
Polisorbato 80 20 jg/ml
Agua para inyección csp
NaCl residual La acidificación y posterior neutralización durante la preparación da como resultado la formación de NaCl a 2-4 mM
pH ajustado a 7,4
Ejemplo 1c:
Insulina lispro 100 U/ml
EDTA 0,6 mM
Fosfato de sodio 2 mM
Glicerol 173 mM
m-Cresol 29 mM
Zinc iónico (como ZnCb) 0,3 mM
Polisorbato 80 20 jg/ml
Agua para inyección csp
NaCl residual La acidificación y posterior neutralización durante la preparación da como resultado la formación de NaCl a 2-4 mM
pH ajustado a 7,4
Método para la preparación de las formulaciones anteriores:
Se añade polvo de insulina a agua y se le añade HCl hasta que el polvo se disuelva completamente (el pH tiene que ser <3 para lograr la disolución completa). Se añade ZnCb a la concentración requerida. Una vez disuelto, el pH se ajusta a aproximadamente 7 y el volumen se ajusta con agua de modo que la concentración de insulina sea 2* la concentración requerida. La composición se mezcla luego a 1:1 (v/v) con una mezcla de excipientes adicionales (todos a 2* la concentración requerida).
Ejemplo 2: Estabilidad de las formulaciones de la invención
Se comprobó el efecto de diferentes tensioactivos sobre la estabilidad de la insulina lispro (100 U/ml) en presencia de EDTA a 0,4 mM. Se usó el método de evaluación visual descrito en «Métodos generales». Todas las composiciones contenían: glicerol (173 mM), m-cresol (29 mM), fosfato de sodio (2 mM) y cloruro de zinc (0,3 mM), y se ajustaron a pH 7,4. La formulación de control no contenía EDTA; todas las demás formulaciones contenían EDTA a 0,4 mM.
Los resultados que vienen a continuación (tabla 1) muestran que la presencia de EDTA en la formulación de control daba como resultado la precipitación después de la incubación a 30 °C durante 4 semanas. Además, el tamaño del pico principal (correspondiente a la insulina intacta) se redujo tanto en el cromatograma de exclusión por tamaños como en el cromatograma de RP-HPLC en comparación con la muestra sin EDTA. La presencia de polisorbato 80 evitó estos cambios adversos, dando como resultado una estabilidad que era casi comparable a la del control sin EDTA. La mayoría de las demás muestras que contenían tensioactivos alternativos también se precipitaron, algunas de ellas hasta un grado que impidió la medición por SEC y RP-HPLC. Algunos tensioactivos (dodecil maltósido, cloruro de bencetonio y cloruro de benzalconio) impidieron la precipitación, pero no evitaron la reducción del tamaño del pico principal en los cromatogramas de SEC y RP-HPLC.
Tabla 1
Los datos anteriores demuestran la singularidad del polisorbato 80 entre otros tensioactivos, que incluyen otros polisorbatos. De las formulaciones analizadas, solo las formulaciones de la invención mostraron una estabilidad aceptable después del almacenamiento a 30 °C durante 4 semanas.
Ejemplo 3: Estabilidad de las formulaciones de insulina asparta en presencia de citrato y polisorbato 80
Claims (17)
1. Una formulación farmacéutica líquida acuosa que comprende:
insulina o un análogo de insulina a una concentración de 10-1000 U/ml;
zinc iónico presente a una concentración superior al 0,25 % en peso de zinc con respecto al peso de la insulina o del análogo de insulina en la formulación;
un quelante que tiene una constante logK de estabilidad de unión a metal con respecto a la unión a zinc de al menos 4,5 a 25 °C; y
polisorbato 80 presente a una concentración de 1-500 pg/ml.
2. La formulación según la reivindicación 1, que comprende insulina lispro como un análogo de insulina; o
que comprende insulina asparta como un análogo de insulina; o
que comprende insulina glulisina como un análogo de insulina; o
que comprende insulina humana recombinante como una insulina.
3. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el zinc iónico está presente a una concentración del 0,25-1 % en peso de zinc basado en el peso de insulina o de análogo de insulina en la formulación.
4. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el quelante es EDTA.
5. La formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el quelante se selecciona de citrato, EGTA, pirofosfato, alginato, etilendiamina e histidina.
6. La formulación de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el quelante es citrato.
7. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el quelante está presente a una concentración de 0,1-50 mM.
8. La formulación de acuerdo con la reivindicación 4 o la reivindicación 7, en la que la relación molar de zinc iónico a EDTA como quelante está en el intervalo de 1:0,8 a 1,0:2,0.
9. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en la que la relación molar de zinc iónico a citrato como quelante está en el intervalo de 1:20-1:100.
10. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende además un modificador de tonicidad no cargado.
11. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la composición es isotónica.
12. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el pH está en el intervalo de 5,5 a 9,0, por ejemplo, el pH está en el intervalo de 7,0 a 7,5 o en el intervalo de 7,6 a 8,0.
13. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende además un conservante.
14. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que la fuerza iónica de la formulación es de menos de 40 mM.
15. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para ser usada en el tratamiento de la diabetesmellitusen un sujeto.
16. Una composición farmacéutica sólida seca adecuada para la reconstitución con un medio acuoso que comprende:
insulina o un análogo de insulina a una concentración de 10-1000 U/ml;
zinc iónico presente a una concentración superior al 0,25 % en peso de zinc con respecto al peso de la insulina o del análogo de insulina en la formulación;
un quelante que tiene una constante logK de estabilidad de unión a metal con respecto a la unión a zinc de al menos 4,5 a 25 °C; y
polisorbato 80 presente a una concentración de 1-500 pg/ml.
17. Uso de polisorbato 80 para mejorar la estabilidad durante el almacenamiento de una formulación farmacéutica líquida acuosa que comprende:
insulina o un análogo de insulina a una concentración de 10-1000 U/ml;
zinc iónico presente a una concentración superior al 0,25 % en peso de zinc con respecto al peso de la insulina o del análogo de insulina en la formulación; y
un quelante que tiene una constante logK de estabilidad de unión a metal con respecto a la unión al zinc de al menos 4,5 a 25 °C,
que comprende añadir polisorbato 80 presente a una concentración de 1-500 pg/ml.
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