KR20160104724A - 인슐린 유사체 및/또는 인슐린 유도체의 안정화된 약제학적 제형 - Google Patents

인슐린 유사체 및/또는 인슐린 유도체의 안정화된 약제학적 제형 Download PDF

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Abstract

인슐린 유사체 및/또는 인슐린 유도체의 안정화된 약제학적 제형이 개시된다. 특히, 본 출원은 (a), 인슐린의 적어도 하나의 아날로그 및/또는 유도체; 및 (b). Zn(II); 및 (c). 소르비톨; 및 (d). 선택적으로 프로타민을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

인슐린 유사체 및/또는 인슐린 유도체의 안정화된 약제학적 제형{STABILIZED PHARMACEUTICAL FORMULATIONS OF INSULIN ANALOGUES AND/OR INSULIN DERIVATIVES}
본 발명은 적어도 하나의 인슐린 유사체 및/또는 인슐린 유도체의 약제학적 제형, 적어도 하나의 인슐린 유사체 및/또는 인슐린 유도체의 약제학적 제형의 제조 방법, 그리고 관련된 키트에 관한 것이다. 본 발명은 또한 당뇨병, 고혈당의 치료에 사용하고/하거나 혈당치를 저하시키는 데 사용하기 위한 적어도 하나의 인슐린 유사체 및/또는 인슐린 유도체의 약제학적 제형 및 관련된 키트에 관한 것이다. 본 발명은 또한 적어도 하나의 인슐린 유사체 및/또는 인슐린 유도체의 약제학적 제형을 동물 및/또는 인간에게 투여하기 위한 의료 기구의 용도와 관련된다.
당뇨병은 포도당을 활용하는 능력이 거의 완전히 상실된 대사 장애이다.
수십 년간 인슐린은 당뇨병의 치료에 사용되어 왔다. 몇 가지 인슐린 제형, 예를 들어 프로타민 등을 포함하는 제형인 인슐린 아연 현탁액(아연(Zn(II)를 함유함)이 개발되어 있다. 또한, 활성 약제학적 성분인 인슐린 자체가 신속 작용 인슐린 유사체(예를 들어, 인슐린 아스파트(insulin aspart), 인슐린 리스프로(insulin lispro), 인슐린 글루리신(insulin glulisine)) 및 장시간 작용 인슐린 유사체 및 유도체(예를 들어, 인슐린 디터머(insulin detemir), 인슐린 디글루덱(insulin degludec), 인슐린 글라르긴(insulin glargin))를 개발함으로써 변형되어 왔다. 신속 작용 인슐린 제제는 보통 인슐린의 용액인 한편, 장시간 작용 인슐린 제제는 아연 염 단독 첨가에 의하거나 프로타민 첨가에 의하거나 둘 다의 조합에 의해 침전된 무정형 및/또는 결정형의 인슐린을 포함하는 현탁제일 수 있다.
인슐린 제형의 화학적 및 물리적 안정성은 매우 중요하다. 인슐린 제형은 종종 전체 카트리지가 비워질 때까지 인슐린 제형이 카트리지에 저장되는 인슐린 펌프 또는 펜 주사(pen injection) 기구를 사용하여 투여된다. 인슐린 제형은 또한 바이알에 저장될 수 있으며, 제형의 저장 기간에 걸쳐 화학적 및 물리적 안정성 면에서 안정한 제형을 필요로 한다.
인슐린, 인슐린 유사체 및/또는 인슐린 유도체의 화학적 및/또는 물리적 안정성은, 약제학적 제형, 예를 들어, 용매, pH값 및 부형제에 따라 강하게 좌우된다. Brange 등(Acta Pharm. Nord. 4(3), pp. 149-158, 1992)은 인슐린의 화학적 안정성과 연관된 몇몇 양태들을 개시한다. WO 2004/080480은 산 안정화 인슐린을 포함하는 약제학적 제제를 개시한다. GB 835,638은 연장된 효과를 가지는 인슐린 결정 현탁액을 개시한다. WO 98/56406은 안정적인 인슐린 제형을 개시한다. US 6,489,292는 페놀 및 크레졸이 없는 안정적인 수성 인슐린 제제를 개시한다. US 6,211,144는 폐 전달을 위한 안정적인 농축된 인슐린 제제를 개시한다. Bhatt 등(Pharmaceutical Research, Vol. 7, No. 6, pp. 593-599, 1990)은 펩타이드 분해의 화학적 경로를 개시한다. Patel 등(Pharmaceutical Research, Vol. 7, No. 7, pp. 703-711, 1990)은 펩타이드 분해의 화학적 경로를 개시한다. Tyler-Cross 등(The Journal of Biological Chemistry, Vol. 266, No. 33, Issue of November 25, pp. 22549-22556, 1991)은 아미노산 서열, 완충액, 및 이온 강도의 소펩타이드에서의 아스파라긴 잔기의 탈아미드화의 기전 및 속도에 대한 효과를 개시한다. GB 840,870은 인슐린 제제에서의 또는 이와 관련된 개선을 개시한다. US 6,852,694는 안정화된 인슐린 제형을 개시한다. Galloway 등(Diabetes - The Journal of the American Diabetes Association, Vol. 21, No. Suppl.2, pp. 637-648, 1972)은 새로운 형태의 인슐린을 개시한다. Jackson 등은 중성 레귤러 인슐린에 관한 몇몇 양태를 개시한다(Diabetes - The Journal of the American Diabetes Association, Vol. 21, No. 4, pp. 235-245, 1972). Lill(Pharmazie in unserer Zeit, No. 1, pp. 56-61, 2001)은 인슐린 제형과 연관된 일반적인 양태를 개시한다. 의료 제품인 베린슐린(Berlinsulin®) H 노말 3mL 펜의 독일 제품 사양서는 인간 인슐린, 메타크레졸, 글리세롤, 물 및 선택적으로 pH 조정을 위한 염산 및 수산화나트륨을 함유하는 제형을 개시한다. 의료 제품인 액트라피드(Actrapid®)의 독일 제품 사양서는 인간 인슐린, 염화아연, 글리세롤, 메타크레졸, 물 및 선택적으로 pH 조정을 위한 수산화나트륨 및 염산을 함유하는 제형을 개시한다. 의료 제품인 란투스(Lantus®)의 FDA 표지는 인슐린 글라르긴, 아연, m-크레졸, 글리세롤 85%, 폴리소르베이트 20 및 주사용수를 함유하는 제형을 개시하되, pH는 염산 및/또는 수산화나트륨의 수용액의 첨가에 의해 대략 4로 조정된다. 의료 제품인 휴마로그(Humalog®)의 FDA 표지는 인슐린 리스프로, 글리세린, 인산일수소나트륨, 메타크레졸, 산화아연, 페놀 및 주사용수를 함유하는 제형을 개시하되, pH는 염산 및/또는 수산화나트륨의 수용액의 첨가에 의해 7.0 내지 7.8로 조정된다. 의료 제품인 아피드라(Apidra®)의 FDA 표지는 인슐린 글루리신, 메타크레졸, 트로메타민, 염화나트륨, 폴리소르베이트 20 및 주사용수를 함유하는 제형을 개시하되, pH는 염산 및/또는 수산화나트륨의 수용액의 첨가에 의해 7.0 내지 7.8로 조정된다.
인슐린, 인슐린 유사체 및/또는 인슐린 유도체의 수성 매질에서의 용해도는 pH 값에 의존한다. 예를 들어, 가장 낮은 용해도는 인간 인슐린에서 대략 pH 5.3 및 5.4인 등전점 근처에서 나타난다. 매우 양호한 용해도는 4 미만 및 7 초과의 pH 값에서 관찰될 수 있다. 그러나, 인슐린은 강한 산성 조건 및 강한 알칼리성 조건에서는 분해가 문제가 된다. 따라서, 인슐린, 인슐린 유사체 및/또는 인슐린 유도체를 포함하는 대부분의 의약 제품은 7.2 내지 7.4 범위의 pH 값을 갖고, 이 범위 내의 pH를 달성하고 유지하기 위해 주로 완충제가 사용된다.
놀랍게도, 소르비톨을 포함하는, 적어도 하나의 인슐린 유사체 및/또는 인슐린 유도체를 포함하는 대안적인 수성의 약제학적 제형이 우수한 화학적 및 물리적 안정성을 나타내어, 이러한 수성의 약제학적 제형을 정의된 저장 기간을 갖는 의약 제품으로 적합하게 하는 것이 발견되었다.
본 발명의 일 구현예는 다음을 포함하는 약제학적 제형에 관한 것이다:
(a). 적어도 하나의 인슐린의 유사체 및/또는 유도체; 및
(b). Zn(II); 및
(c). 소르비톨; 및
(d). 선택적으로 프로타민.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 제형은 소르비톨을 포함하는데, 이는 본 발명에 따른 수성 약제학적 제형이 200 mOsmol/kg 내지 350 mOsmol/kg, 200 mOsmol/kg 내지 300 mOsmol/kg, 230 mOsmol/kg 내지 290 mOsmol/kg, 또는 260 mOsmol/kg의 범위인 삼투질 농도로 적응되기에 충분한 농도로 존재한다.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 제형은 수성의 약제학적 조성물이다.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 제형은 4.0 내지 6.0, 4.5 내지 6.0, 4.5 내지 5.5, 5.0 내지 5.5, 5.0 내지 5.2 또는 5.1의 등전점(IEP)을 갖는 적어도 하나의 인슐린의 유사체 및/또는 유도체를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 제형은 6.0 내지 9.0 범위, 6.5 내지 8.5, 7.0 내지 8.0, 7.0 내지 7.8, 7.1 내지 7.6, 또는 7.2, 7.3, 7.4 또는 7.5, 또는 7.4의 pH 값을 갖는다.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 제형은 인슐린 아스파트, 인슐린 리스프로 및/또는 인슐린 글루리신으로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 인슐린의 유사체를 포함한다. 일 구현예에서 본 발명에 따른 약제학적 제형은 인슐린 리스프로인 인슐린의 유사체를 포함한다. 일 구현예에서 본 발명에 따른 약제학적 제형은 인슐린 아스파트인 인슐린의 유사체를 포함한다. 일 구현예에서 본 발명에 따른 약제학적 제형은 인슐린 글루리신인 인슐린의 유사체를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 제형은 인슐린 디터머 및/또는 인슐린 디글루덱으로 구성되는 군으로부터 선택되는 인슐린의 유도체를 포함한다. 일 구현예에서 본 발명에 따른 약제학적 제형은 인슐린 디터머인 인슐린의 유도체를 포함한다. 일 구현예에서 본 발명에 따른 약제학적 제형은 인슐린 디글루덱인 인슐린의 유도체를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 제형은 10 U/mL 내지 1000 U/mL, 10 U/mL 내지 600 U/mL, 10 U/mL 내지 300 U/mL, 50 U/mL 내지 300 U/mL 또는 100 U/mL 농도로 존재하는 적어도 하나의 인슐린의 유사체 및/또는 유도체를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 제형은 60 내지 6000 nmol/mL, 60 nmol/mL 내지 3600 nmol/mL, 60 nmol/mL 내지 1800 nmol/mL, 300 nmol/mL 내지 1800 nmol/mL 또는 600 nmol/mL 농도로 존재하는 인슐린의 유사체 및/또는 유도체를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 제형은 0.0100 mg/mL 내지 0.0600 mg/mL, 0.0150 mg/mL 내지 0.0500 mg/mL, 0.0150 mg/mL 내지 0.0300 mg/mL, 0.0150 mg/mL 내지 0.0200 mg/mL, 0.0190 mg/mL 내지 0.0200 mg/mL, 또는 0.0196 mg/mL 농도로 존재하는 Zn(II)를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 제형은 염화아연(ZnCl2) 또는 산화아연(ZnO) 또는 아세트산아연(무수: C4H6O4Zn 또는 탈수 C4H6O4Zn·2H2O)를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 제형은 0.0100 mg/100 U 내지 0.0600 mg/100 U, 0.0150 mg/100 U 내지 0.0500 mg/100 U, 0.0150 mg/100 U 내지 0.0300 mg/100 U, 0.0150 mg/100 U 내지 0.0200 mg/100 U, 0.0190 mg/100 U 내지 0.0200 mg/100 U, 또는 0.0196 mg/100 U 농도로 존재하는 Zn(II)를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 제형은 염화나트륨을 더 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 제형은 0.01 mg/mL 내지 15 mg/mL, 0.1 mg/mL 내지 15 mg/mL, 0.1 mg/mL 내지 10 mg/mL, 1 mg/mL 내지 10 mg/mL, 2.0 mg/mL 내지 10 mg/mL, 3.0 mg/mL 내지 9.0 mg/mL, 4.0 mg/mL 내지 9.0 mg/mL, 5.0 mg/mL 내지 9.0 mg/mL, 6.0 mg/mL 내지 9.0 mg/mL, 6.8 mg/mL 내지 8.3 mg/mL, 6.9 mg/mL, 7.0 mg/mL, 7.1 mg/mL, 7.2 mg/mL, 7.3 mg/mL, 7.4 mg/mL, 7.5 mg/mL, 7.6 mg/mL, 7.7 mg/mL, 7.8 mg/mL, 7.9 mg/mL, 8.0 mg/mL, 8.1 mg/mL, 8.2 mg/mL 또는 8.3 mg/mL, 또는 6.8 mg/mL 농도로 존재하는 염화나트륨을 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 제형은 완충제를 더 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 제형은 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-디올(TRIS), 인산염, 시트르산 또는 시트르산염, 아세트산 및 이의 염, 글리실글리신 및 메티오닌을 포함하는 군으로부터 선택된 완충제를 더 함유한다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 제형은 인산염, 또는 Na2HPO4 또는Na2HPO4 x 7 H2O인 완충제를 더 함유한다.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 제형은 0.10, 0.15, 0.20, 0.25, 0.30, 0.32, 0.35, 0.40, 0.45 또는 0.5 mg/mL 농도로 존재하는 프로타민 또는 황산프로타민을 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 제형은 안정화제를 포함하는데, 이는 일 구현예에서 계면활성제인 소르비탄 모노라우레이트의 폴리옥시에틸렌 유도체(예를 들어, 폴리소르베이트 20), 올레산의 폴리에톡시에틸렌 유도체(예를 들어, 폴리소르베이트 80), (폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체인) 폴록사머, 또는 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80 또는 이들의 혼합물이다. 다른 구현예에서 안정화제, 일 구현예에서 계면활성제인 소르비탄 모노라우레이트의 폴리옥시에틸렌 유도체(예를 들어, 폴리소르베이트 20), 올레산의 폴리에톡시에틸렌 유도체(예를 들어, 폴리소르베이트 80), (폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체인) 폴록사머, 또는 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80 또는 이들의 혼합물은 0.01 내지 0.05 mg/mL의 농도, 또는 0.010 mg/mL, 0.015 mg/mL, 0.020 mg/mL, 0.025 mg/mL, 0.03 mg/mL, 또는 0.02 mg/mL의 농도로 존재한다.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 제형은 하나 보다 많은 인슐린의 유사체 및/또는 유도체를 포함하는데, 여기에서 하나의 인슐린 유사체 및/또는 유도체는 신속 작용 인슐린이고 하나의 인슐린 유사체 및/또는 유도체는 장시간 작용 인슐린이다. 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 제형은 인슐린 아스파트, 인슐린 리스프로 및/또는 인슐린 글루리신을 포함하는 군으로부터 선택되는 신속 작용 인슐린 및 인슐린 글라르긴, 인슐린 디터머 및/또는 인슐린 디글루덱을 포함하는 군으로부터 선택되는 장시간 작용 인슐린을 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 제형은 하나 이상의 추가의 활성 약제학적 성분을 포함한다. 일 구현예에서, 추가의 활성 약제학적 성분은 항당뇨병 약제이다. 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 제형은 GLP-1 수용체 효능제(agonist), 이중 GLP-1 수용체/글루카곤 수용체 효능제, 인간 FGF-21, FGF-21 유사체, FGF-21 유도체, 인슐린, 인간 인슐린, 인슐린의 유사체 및 인슐린의 유도체를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 항당뇨병 약제를 추가의 활성 약제학적 성분으로서 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 제형은 인슐린 및 인슐린 유도체, GLP-1, GLP-1 유사체 및 GLP-1 수용체 효능제, 폴리머 결합된 GLP-1 및 GLP-1 유사체, 이중 GLP1/GIP 효능제, 이중 GLP1/글루카곤 수용체 효능제, PYY3-36 또는 이의 유사체, 췌장 폴리펩타이드 또는 이의 유사체, 글루카곤 수용체 효능제 또는 길항제, GIP 수용체 효능제 또는 길항제, 그렐린(ghrelin) 길항제 또는 역 효능제(inverse agonists), 제닌(Xenin) 및 이의 유사체, DDP-IV 저해제, SGLT2 저해제, 이중 SGLT2/SGLT1 저해제, 비구아니드 티아졸리딘디온, 이중 PPAR 효능제, 설포닐우레아, 메글리티나이드, 알파-글루코시다제 저해제, 아밀린 및 아밀린 유사체, GPR119 효능제, GPR40 효능제, GPR120 효능제, GPR142 효능제, 전신적 또는 저-흡수성 TGR5 효능제, 사이클로세트(Cycloset), 11-베타-HSD의 저해제, 글루코키나제의 활성화제, DGAT의 저해제, 단백질 타이로신포스파타제 1의 저해제, 글루코스-6-포스파타제의 저해제, 프럭토스-1,6-비스포스파타제의 저해제, 글리코겐 포스포릴라제의 저해제, 포스포에놀 피루베이트 카복시키나제의 저해제, 글리코겐 신타제 키나제의 저해제, 피루베이트 데하이드로게나제 키나제의 저해제, 알파2-길항제, CCR-2 길항제, 포도당 수송체-4의 조절제, 소마토스타틴 수용체 3 효능제, HMG-CoA-리덕타제 저해제, 피브레이트(fibrates), 니코틴산 및 이의 유도체, 니코틴산 수용체 1 효능제, PPAR-알파, 감마 또는 알파/감마) 효능제 또는 조절제, PPAR-델타 효능제, ACAT 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제, 담즙산-결합 물질, IBAT 저해제, MTP 저해제, PCSK9의 조절제, 간 선택적 갑상선 호르몬 수용체 β 효능제에 의한 LDL 수용체 상향 조절제, HDL-상승 화합물, 지질 대사 조절제, PLA2 저해제, ApoA-I 증진제, 콜레스테롤 합성 저해제, 지질 대사 조절제, 오메가-3 지방산 및 이의 유도체, 비만 치료를 위한 활성 물질, 예를 들어 시부트라민(sibutramine), 테소펜신(tesofensine), 오를리스타트(orlistat), CB-1 수용체 길항제, MCH-1 길항제, MC4 수용체 효능제 및 부분 효능제, NPY5 또는 NPY2 길항제, NPY4 효능제, 베타-3-효능제, 렙틴 또는 렙틴 모방체, 5HT2c 수용체의 효능제, 또는 조합제인 부프로피온/날트렉손(CONTRAVE), 부프로피온/조니사미드(EMPATIC), 부프로피온/펜터민 또는 프람린티드/메트렐렙틴, QNEXA(펜터민+토피라메이트), 리파제 저해제, 혈관생성 저해제, H3 길항제, AgRP 저해제, 트리플 모노아민 흡수 저해제(노르에피네프린 및 아세틸콜린), MetAP2 저해제, 칼슘 채널 차단제 딜티아젬의 비강 제형, 섬유아세포 성장 인자 수용체 4의 생산에 대한 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 프로히비틴 표적 펩타이드-1, 고혈압, 만성 심부전 또는 아테롬성 동맥경화증에 영향을 주는 약물, 예를 들어 안지오텐신 II 수용체 길항제, ACE 저해제, ECE 저해제, 이뇨제, 베타-차단제, 칼슘 길항제, 중추신경에 작용하는 고혈압 유발제, 알파-2-아드레날린 효능성 수용체의 길항제, 중성 엔도펩티다제의 저해제, 혈소판 응집 저해제를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 활성 약제학적 성분을 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 제형은 하나 보다 많은 인슐린의 유사체 및/또는 유도체를 포함하는데, 여기에서 하나의 인슐린 유사체 및/또는 유도체는 신속 작용 인슐린이고 하나의 인슐린 유사체 및/또는 유도체는 장시간 작용 인슐린이다. 일 구현예에서 신속 작용 인슐린은 인슐린 아스파트, 인슐린 리스프로 및/또는 인슐린 글루리신을 포함하는 군으로부터 선택되고, 장시간 작용 인슐린은 인슐린 디터머 및/또는 인슐린 디글루덱을 포함하는 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 제형은 (a). 3.5 mg/mL 인슐린 아스파트; 및 (b). 31.62 mg/mL 소르비톨; 및 (c). 1.72 mg/mL 메타크레졸; 및 (d). 1.50 mg/mL 페놀; 및 (e). 0.0196 mg/mL Zn(II); 및 (f). 0.58 mg/mL 염화나트륨; 및 (g). 1.88 mg/mL Na2HPO4 x 7 H2O; 및 (h). pH를 7.4로 조정하기 위한 수산화나트륨 및/또는 염산; 및 (i). 물로 이루어진다.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 제형은 (a). 3.5 mg/mL 인슐린 아스파트; 및 (b). 31.62 mg/mL 소르비톨; 및 (c). 1.72 mg/mL 메타크레졸; 및 (d). 1.50 mg/mL 페놀; 및 (e). 0.0196 mg/mL Zn(II); 및 (f). 0.58 mg/mL 염화나트륨; 및 (g). 1.88 mg/mL Na2HPO4 x 7 H2O; 및 (h). 0.1 mg/mL 내지 0.5 mg/mL 프로타민; i). pH를 7.1 내지 7.6의 범위의 pH로 조정하기 위한 수산화나트륨 및/또는 염산 및 (j). 물로 이루어진다.
본 발명은 또한 당뇨병, 고혈당의 치료에 사용하고/하거나 혈당치를 저하시키는 데 사용하기 위한 약제학적 제형을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 약제학적 제형을 제조하기 위한 방법을 제공하는데, 여기에서는 성분들을 용액 또는 현탁액의 형태로 함께 혼합하고, 원하는 pH로 조정하고 혼합물을 물로 최종 용적으로 만든다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 약제학적 제형 및 의료 기구의 분리된 포장을 포함하는 키트 또는 조합에 관한 것이다. 일 구현예에서, 의료 기구는 주사, 인슐린 주사 시스템, 인슐린 주입 시스템, 인슐린 펌프, 인슐린 펜 주사 기구를 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 약제학적 제형, 적어도 하나의 추가의 활성 약제학적 성분 및 선택적으로 의료 기구의 분리된 포장을 포함하는 키트 또는 조합에 관한 것이다. 일 구현예에서, 의료 기구는 의료 기구는 주사, 인슐린 주사 시스템, 인슐린 주입 시스템, 인슐린 펌프, 인슐린 펜 주사 기구를 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 약제학적 제형, 적어도 하나의 추가의 활성 약제학적 성분 및 선택적으로 의료 기구의 분리된 포장을 포함하는 키트 또는 조합과 관련되는데, 여기에서 추가의 활성 약제학적 성분은 항당뇨병 약제이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 약제학적 제형, 적어도 하나의 추가의 활성 약제학적 성분 및 선택적으로 의료 기구의 분리된 포장을 포함하는 키트 또는 조합과 관련되는데, 여기에서 추가의 활성 약제학적 성분은 GLP-1 수용체 효능제, 이중 GLP-1 수용체/글루카곤 수용체 효능제, 인간 FGF-21, FGF-21 유사체, FGF-21 유도체, 인슐린, 인간 인슐린, 인슐린의 유사체, 및 인슐린의 유도체를 포함하는 군으로부터 선택되는 항당뇨병 약제이다. 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 제형은 인슐린 및 인슐린 유도체, GLP-1, GLP-1 유사체 및 GLP-1 수용체 효능제, 폴리머 결합된 GLP-1 및 GLP-1 유사체, 이중 GLP1/GIP 효능제, 이중 GLP1/글루카곤 수용체 효능제, PYY3-36 또는 이의 유사체, 췌장 폴리펩타이드 또는 이의 유사체, 글루카곤 수용체 효능제 또는 길항제, GIP 수용체 효능제 또는 길항제, 그렐린 길항제 또는 역 효능제, 제닌 및 이의 유사체, DDP-IV 저해제, SGLT2 저해제, 이중 SGLT2/SGLT1 저해제, 비구아니드 티아졸리딘디온, 이중 PPAR 효능제, 설포닐우레아, 메글리티나이드, 알파-글루코시다제 저해제, 아밀린 및 아밀린 유사체, GPR119 효능제, GPR40 효능제, GPR120 효능제, GPR142 효능제, 전신적 또는 저-흡수성 TGR5 효능제, 사이클로세트, 11-베타-HSD의 저해제, 글루코키나제의 활성화제, DGAT의 저해제, 단백질 타이로신포스파타제 1의 저해제, 글루코스-6-포스파타제의 저해제, 프럭토스-1,6-비스포스파타제의 저해제, 글리코겐 포스포릴라제의 저해제, 포스포에놀 피루베이트 카복시키나제의 저해제, 글리코겐 신타제 키나제의 저해제, 피루베이트 데하이드로게나제 키나제의 저해제, 알파2-길항제, CCR-2 길항제, 포도당 수송체-4의 조절제, 소마토스타틴 수용체 3 효능제, HMG-CoA-리덕타제 저해제, 피브레이트, 니코틴산 및 이의 유도체, 니코틴산 수용체 1 효능제, PPAR-알파, 감마 또는 알파/감마) 효능제 또는 조절제, PPAR-델타 효능제, ACAT 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제, 담즙산-결합 물질, IBAT 저해제, MTP 저해제, PCSK9의 조절제, 간 선택적 갑상선 호르몬 수용체 β 효능제에 의한 LDL 수용체 상향 조절제, HDL-상승 화합물, 지질 대사 조절제, PLA2 저해제, ApoA-I 증진제, 콜레스테롤 합성 저해제, 지질 대사 조절제, 오메가-3 지방산 및 이의 유도체, 비만 치료를 위한 활성 물질, 예를 들어 시부트라민, 테소펜신, 오를리스타트, CB-1 수용체 길항제, MCH-1 길항제, MC4 수용체 효능제 및 부분 효능제, NPY5 또는 NPY2 길항제, NPY4 효능제, 베타-3-효능제, 렙틴 또는 렙틴 모방체, 5HT2c 수용체의 효능제, 또는 조합제인 부프로피온/날트렉손(CONTRAVE), 부프로피온/조니사미드(EMPATIC), 부프로피온/펜터민 또는 프람린티드/메트렐렙틴, QNEXA(펜터민+토피라메이트), 리파제 저해제, 혈관생성 저해제, H3 길항제, AgRP 저해제, 트리플 모노아민 흡수 저해제(노르에피네프린 및 아세틸콜린), MetAP2 저해제, 칼슘 채널 차단제 딜티아젬의 비강 제형, 섬유아세포 성장 인자 수용체 4의 생산에 대한 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 프로히비틴 표적 펩타이드-1, 고혈압, 만성 심부전 또는 아테롬성 동맥경화증에 영향을 주는 약물, 예를 들어 안지오텐신 II 수용체 길항제, ACE 저해제, ECE 저해제, 이뇨제, 베타-차단제, 칼슘 길항제, 중추신경에 작용하는 고혈압 유발제, 알파-2-아드레날린 효능성 수용체의 길항제, 중성 엔도펩티다제의 저해제, 혈소판 응집 저해제를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 활성 약제학적 성분을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 약제학적 제형, 적어도 하나의 추가의 활성 약제학적 성분 및 선택적으로 의료 기구의 분리된 포장을 포함하는 키트 또는 조합과 관련되는데, 여기에서 키트는 하나 보다 많은 인슐린의 유사체 및/또는 유도체를 포함하고, 하나의 인슐린 유사체 및/또는 유도체는 신속 작용 인슐린이고 하나의 인슐린 유사체 및/또는 유도체는 장시간 작용 인슐린이다. 일 구현예에서 신속 작용 인슐린은 인슐린 아스파트, 인슐린 리스프로 및/또는 인슐린 글루리신을 포함하는 군으로부터 선택되고, 장시간 작용 인슐린은 인슐린 글라르긴, 인슐린 디터머 및/또는 인슐린 디글루덱을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 약제학적 제형, 적어도 하나의 추가의 활성 약제학적 성분 및 선택적으로 의료 기구의 분리된 포장을 포함하는, 당뇨병, 고혈당의 치료에 사용하고/하거나 혈당치를 저하시키는 데 사용하기 위한 키트 또는 조합과 관련된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 약제학적 제형, 적어도 하나의 추가의 활성 약제학적 성분 및 선택적으로 의료 기구의 분리된 포장을 포함하는 키트 또는 조합과 관련되는데, 여기에서 본 발명에 따른 약제학적 제형 및 추가의 활성 약제학적 성분, 일 구현예에서 항당뇨병 약제는, 연속해서, 별개로, 순차적으로, 그리고/또는 단계적으로 투여된다.
본 발명은 또한 동물 및/또는 인간에게 본 약제학적 제형을 투여하기 위한 의료 기구의 용도와 관련된다. 다른 구현예에서, 의료 기구는 시린지, 인슐린 주사 시스템, 인슐린 주입 시스템, 인슐린 펌프, 인슐린 펜 주사 기구를 포함하는 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 단수형 "하나의("a", "an" 및 "the")"는 문맥에서 명백히 달리 지시하지 않는 한 복수의 언급을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "담체(a carrier)"를 함유하는 충전 재료에 대한 언급은 하나 이상의 담체를 포함하고, "첨가제(an additive)"에 대한 언급은 하나 이상의 이러한 첨가제에 대한 언급을 포함한다.
본원에서 사용되는 "활성 약제학적 성분"(API)이라는 용어는, 어떤 약물학적 효과를 제공하고 병태의 치료 또는 예방을 위해 사용되는 임의의 약제학적으로 활성인 화학적 또는 생물학적 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 임의의 염 및 이의 임의의 혼합물을 포함한다. 예시적인 약제학적으로 허용 가능한 염에는 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 말레인산, 말산, 아스코르빈산, 구연산, 주석산, 파모산, 라우르산, 스테아린산, 팔미트산, 올레산, 미리스틴산, 라우릴황산, 나프탈린설폰산, 리놀레산, 리놀렌산 등이 포함된다. 본원에서 사용되는 "활성 약제학적 성분", "약물(drug)", "활성 약제(active agent)", "활성 성분(active ingredient)", "활성 물질(active substance)" 및 "약물(drug)"은 동의어를 의미하며, 즉, 동일한 의미를 갖는다.
일 구현예에서, 활성 약제학적 성분은 항당뇨병 약제이다. 항당뇨병 약제의 예는 Rote Liste 2012, chapter 12에서 발견된다. 항당뇨병 약제의 예에는 (a) 인슐린, 인슐린 유사체 및 인슐린 유도체, (b) 글루카곤-유사-펩타이드 1(GLP-1) 및 이의 유사체 및 수용체 효능제, (c) 이중 GLP-1/GIP 효능제, 및 (d) 이중 GLP-1/글루카곤 수용체 효능제가 포함되지만, 이로써 제한되지 않으며, 다음에 구체적으로 기술된다.
(a). 인슐린, 인슐린 유사체, 및 인슐린 유도체
인슐린, 인슐린 유사체 및 인슐린 유도체의 예로는 인슐린 글라르긴(Lantus®), 인슐린 글루리신(Apidra®), 인슐린 디터머(Levemir®), 인슐린 리스프로(Humalog® / Liprolog®), 인슐린 디글루덱(Tresiba®), 인슐린 아스파트(NovoLog® / NovoRapid®), 기저 인슐린 및 유사체(예를 들어, LY2605541, LY2963016), PEG화된 인슐린 리스프로, Humulin®, Linjeta®, SuliXen®, NN1045, 인슐린 플러스 Symlin®, 신속-작용 및 단시간-작용 인슐린(예를 들어, Linjeta®, PH20 인슐린, NN1218, HinsBet®), 경구용, 흡입용, 경피용 및 설하용 인슐린(예를 들어, Exubera®, Nasulin®, Afrezza®, 인슐린 트레고필(tregopil), TPM -02/인슐린, Capsulin®, Oral-lyn®, Cobalamin® 경구용 인슐린, ORMD-0801, NN1953, VIAtab®)을 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다. 알부민 또는 다른 단백질과 이작용기 링커에 의해 결합된 인슐린 유도체도 추가로 포함된다.
(b). 글루카곤-유사-펩타이드 1(GLP-1), GLP-1 유사체 및 GLP-1 수용체 효능제
GLP-1, GLP-1 유사체 및 GLP-1 수용체 효능제에는 릭시세나타이드(lixisenatide)(AVE0010 / ZP10 / Lyxumia®), 엑세나타이드(exenatide) / 엑센딘-4(exendin-4)(Byetta® / Bydureon® / ITCA 650, 리라글루타이드(liraglutide) / Victoza®), 세마글루타이드(semaglutide), 타스포글루타이드(taspoglutide), 알비글루타이드(albiglutide), 둘라글루타이드(dulaglutide), rExendin-4, CJC-1134-PC, PB-1023, TTP-054, HM-11260C, CM-3, GLP-1 Eligen, ORMD-0901, NN9924, Nodexen, Viador-GLP-1, CVX-096, ZYOG-1, ZYD-1, MAR-701, ZP-2929, ZP-3022, CAM-2036, DA-15864, ARI-2651, ARI-2255, 엑세나타이드-XTEN 및 글루카곤-XTEN, AMX-8089+VRS-859 및 폴리머 결합된 GLP-1 및 GLP-1 유사체가 포함되지만, 이로써 제한되는 것은 아니다.
(c). 이중 GLP-1/GIP 효능제
예를 들어, MAR701, MAR-709, BHM081 / BHM089 / BHM098).
(d). 이중 GLP-1/글루카곤 수용체 효능제
이중 GLP-1/글루카곤 수용체 효능제에는 OAP-189(PF-05212389, TKS-1225), TT-401/402, ZP2929, LAPS-HMOXM25, MOD-6030)가 포함되지만, 이로써 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 제형에 포함될 수 있는 다른 적절한 활성 약제학적 성분은 다음을 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다:
펩타이드 YY 3-36(PYY3-36) 또는 이의 유사체 및 췌장 폴리펩타이드(PP) 또는 이의 유사체와 같은 추가의 위장관 펩타이드.
글루카곤 수용체 효능제 또는 길항제, GIP 수용체 효능제 또는 길항제, 그렐린 길항제 또는 역 효능제 및 제닌 및 이의 유사체.
디펩티딜 펩티다제-IV(DPP-4) 저해제, 예를 들어: 알로글립틴(alogliptin)/ Nesina®, 리나글립틴(linagliptin) / BI-1356 / Ondero® / Trajenta® / Tradjenta® / Trayenta®, 삭사글립틴(saxagliptin) / Onglyza®, 시타글립틴(sitagliptin) / Januvia® / Xelevia® / Tesavel®, 시타글립틴 + 메트포르민 / Janumet® / Velmetia®, 아일다글립틴(aildagliptin), 아나글립틴(anagliptin), 애미글립틴(aemigliptin), 테네글립틴(tenegliptin), 멜로글립틴(melogliptin), 트렐라글립틴(trelagliptin), DA-1229, MK-3102, KM-223, KRP-104 및 Ari-2243.
나트륨-의존성 포도당 수송체 2(SGLT2) 저해제, 예를 들어: 카나글리플로진(canagliflozin), 다파글리플로진(dapagliflozin), 레모글리플로진 (remogliflozin), 세르글리플로진(sergliflozin), 엠파글리플로진(empagliflozin), 이프라글리플로진(ipragliflozin), 토포글리플로진(tofogliflozin)(RO-4998452), 루세오글리플로진(luseogliflozin), LX-4211, 에르투글리플로진(ertugliflozin) (PF-04971729), EGT-0001442 및 DSP-3235.
이중 SGLT2 / SGLT1 저해제.
비구아니드(예를 들어, 메트포르민, 부포르민, 펜포르민), 티아졸리딘디온(예를 들어, 피오글리타존, 리보글리타존, 로지글리타존, 트로글리타존), 이중 PPAR 효능제(예를 들어, 알레글리타자르, 무라글리타자르, 테사글리타자르), 설포닐우레아(예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리메피리드 / Amaryl®, 글리피자이드), 메글리티니드(예를 들어, 나테글리니드, 레파글리니드, 미티글리니드), 알파-글루코시다제 저해제(예를 들어, 아카보스, 미글리톨, 보글리보스), 아밀린 및 아밀린 유사체(예를 들어, 프람린티드 / Symlin®).
G-단백질 결합된 수용체 119(GPR119) 효능제(예를 들어, GSK-1292263, PSN-821, MBX-2982, APD-597, ARRY-981).
GPR40 효능제(예를 들어, TAK-875, TUG-424, P-1736, JTT-851, GW9508).
GPR120 효능제 및 GPR142 효능제.
전신성 또는 저-흡수성 TGR5(GPBAR1 = G-단백질-결합된 담즙산 수용체 1) 효능제(예를 들어, INT-777, XL-475, SB756050).
브로모크립틴 / Cycloset®, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제(11-베타-HSD)의 저해제(예를 들어, LY2523199, BMS770767, RG-4929, BMS816336, AZD-8329, HSD-016, BI-135585), 글루코키나제의 활성화제(예를 들어, PF-04991532, TTP-399, GK1-399, ARRY-403(AMG-151), TAK-329, ZYGK1), 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제(DGAT)의 저해제(예를 들어, 프라디가스타트(LCQ-908), LCQ-908), 단백질 타이로신포스파타제 1의 저해제(예를 들어, 트로더스케민(trodusquemine)), 글루코스-6-포스파타제의 저해제, 프럭토스-1,6-비스포스파타제의 저해제, 글리코겐 포스포릴라제의 저해제, 포스포에놀 피루베이트 카복시키나제의 저해제, 글리코겐 신타제 키나제의 저해제, 피루베이트 데하이드로게나제 키나제의 저해제, 알파2 아드레날린 효능성 수용체 길항제, C-C 케모카인 수용체 타입 2(CCR-2) 길항제, 포도당 수송체-4의 조절제 및 소마토스타틴 수용체 3 효능제(예를 들어, MK-4256).
예를 들어, 다음과 같은 하나 이상의 지질 저하 약제도 활성 약제학적 성분으로서 적절하다: 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임-A-리덕타제(HMG-CoA-리덕타제) 저해제(예를 들어, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴), 피브레이트(예를 들어, 베자피브레이트, 페노피브레이트), 니코틴산 및 이의 유도체(예를 들어, 나이아신의 서방성 제형을 포함하는 나이아신), 니코틴산 수용체 1 효능제(예를 들어, GSK-256073), 퍼옥시좀 증식체-활성화된 수용체(PPAR-)(알파, 감마 또는 알파/감마) 효능제 또는 조절제(예를 들어, 알레글리타자르), PPAR-델타 효능제, 아세틸-CoA-아세틸트랜스퍼라제(ACAT) 저해제(예를 들어, 아바시미브), 콜레스테롤 흡수 저해제(예를 들어, 에제티미브), 담즙산-결합 물질(예를 들어, 콜레스티라민, 콜레세베람), 회장 담즙산 수송 저해제(IBAT)(예를 들어, GSK-2330672), 마이크로좀성 트리글리세라이드 수송 단백질(MTP) 저해제(예를 들어, 로미타피드(AEGR-733), SLx-4090, 그라노타피드), 프로단백질 전환효소 서브틸리신의 조절제/켁신 타입 9(PCSK9)(예를 들어, REGN727/SAR236553, AMG-145, LGT-209, PF-04950615, MPSK3169A, LY3015014, ALD-306, ALN-PCS, BMS-962476, SPC5001, ISIS-394814, 1B20, LGT-210, 1D05, BMS-PCSK9Rx-2, SX-PCK9, RG7652), LDL 수용체 상향-조절제, 예를 들어, 간 선택성 갑상선 호르몬 수용체 베타 효능제(예를 들어, 에프로티롬(KB-2115), MB07811, 소베티롬(sobetirome)(QRX-431), VIA-3196, ZYT1), HDL-상승 화합물, 예를 들어: CETP 저해제(예를 들어, 토르세트라피브, 아나세트라피브(MK0859), 달세트라피브, 에바세트라피브, JTT-302, DRL-17822, TA-8995, R-1658, LY-2484595) 또는 ABC1 조절제, 지질 대사 조절제(예를 들어, BMS-823778, TAP-301, DRL-21994, DRL-21995), 포스포리파제 A2(PLA2) 저해제(예를 들어, 다라플라디브 / Tyrisa®, 바레스플라디브, 릴라플라디브), ApoA-I 증진제(예를 들어, RVX-208, CER-001, MDCO-216, CSL-112, VRX-HDL, VRX-1243, VIRxSYS), 콜레스테롤 합성 저해제(예를 들어, ETC-1002) 및 지질 대사 조절제(예를 들어, BMS-823778, TAP-301, DRL-21994, DRL-21995) 및 오메가-3 지방산 및 이의 유도체(예를 들어, 아이코사펜트 에틸(AMR101), Epanova®, AKR-063, NKPL-66).
본 약제학적 제형에 포함될 수 있는 다른 적절한 활성 약제학적 성분은 비만의 치료를 위한 하나 이상의 활성 물질을 포함하는데, 다음을 포함하지만 이로써 제한되지 않는다:
시부트라민, 테소펜신, 오를리스타트, 카나비노이드 수용체 1(CB1) 길항제(예를 들어, TM-38837), 멜라닌-농축 호르몬(MCH-1) 길항제(예를 들어, BMS-830216, ALB-127158(a)), MC4 수용체 효능제 및 부분 효능제(예를 들어, AZD-2820, RM-493), 뉴로펩타이드 Y5(NPY5) 또는 NPY2 길항제(예를 들어, 벨네페리트, S-234462), NPY4 효능제(예를 들어, PP-1420), 베타-3-아드레날린 효능성 수용체 효능제, 렙틴 또는 렙틴 모방체, 5-하이드록시트립타민 2c(5HT2c) 수용체의 효능제(예를 들어, 로르카세린), 또는 조합제인 부프로피온/날트렉손(Contrave®), 부프로피온/조니사미드(Empatic®), 부프로피온/펜터민 또는 프람린티드/메트렐렙틴, 펜터민/토피라메이트(Qsymia®), 리파제 저해제(예를 들어, 세틸리스타트 / Cametor®), 혈관신생 저해제(예를 들어, ALS-L1023), 히스타민 H3 길항제(예를 들어, HPP-404), AgRP(아구티(agouti) 관련 단백질) 저해제(예를 들어, TTP-435), 3중 모노아민 흡수 저해제(도파민, 노르에피네프린 및 세로토닌 재흡수)(예를 들어, 테소펜신), 메티오닌 아미노펩티다제 2(MetAP2) 저해제(예를 들어, 벨로라니브), 칼슘 채널 차단제 딜티아젬의 비강 제형(예를 들어, CP-404) 및 섬유아세포 성장 인자 수용체 4(FGFR4)의 생산에 대한 안티센스 올리고뉴클레오타이드(예를 들어, ISIS-FGFR4Rx) 또는 프로히비틴 표적 펩타이드-1(예를 들어, Adipotide®).
본 약제학적 제형에 포함될 수 있는 추가의 적절한 활성 약제학적 성분은 다음을 포함하지만 이로써 제한되지 않는다:
안지오텐신 II 수용체 길항제(예를 들어, 텔미사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 로사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 타소사르탄, 아질사르탄), 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제, 엔도텔린 전환 효소(ECE) 저해제, 이뇨제, 베타-차단제, 칼슘 길항제, 중추신경에 작용하는 고혈압 유발제, 알파-2-아드레날린 효능성 수용체의 길항제, 중성 엔도펩티다제의 저해제, 혈소판 응집 저해제 등 또는 이의 조합이 적절하다.
본원에서 사용되는 "인슐린의 유사체" 및 "인슐린 유사체"라는 용어는 천연적으로 존재하는 인슐린, 예를 들어 인간 인슐린의 구조로부터, 천연적으로 존재하는 인슐린에 존재하는 적어도 하나의 아미노산 잔기를 삭제 및/또는 교환하고/하거나 적어도 하나의 아미노산 잔기를 추가하는 것에 의해, 공식적으로 유도될 수 있는 분자 구조를 갖는 폴리펩타이드를 말한다. 추가 및/또는 교환된 아미노산 잔기는 코딩 가능한 아미노산 잔기이거나 다른 천연적으로 존재하는 잔기 또는 순수하게 합성 아미노산 잔기일 수 있다. 인슐린의 유사체의 예에는 다음이 포함되지만, 이로써 제한되지 않는다: (i). '인슐린 아스파트'는 인간 인슐린에서 아미노산 B28(즉, 인간 인슐린의 B 사슬에서 아미노산 번호 28)인 프롤린이 아스파트산으로 교체되도록 재조합 DNA 기술을 통해 생성된다; (ii). '인슐린 리스프로'는 인간 인슐린의 B-사슬 C-말단의 끝에서 두 번째의 리신과 프롤린 잔기가 뒤바뀌도록 재조합 DNA 기술을 통해 생성된다(인간 인슐린: ProB28LysB29; 인슐린 리스프로: LysB28ProB29); (iii). '인슐린 글루리신'은 B3 위치에서 아미노산 아스파라긴이 리신으로 교체되고 B29 위치에서 리신이 글루타민산으로 교체된 점에서 인간 인슐린과 다르다; (iv). "인슐린 글라르긴"은 A21 위치에서 아스파라긴이 글리신으로 교체되고 B 사슬이 카복시 말단에서 2 개의 아르기닌이 연장된 점에서 인간 인슐린과 다르다.
본원에서 사용되는 "수성"이라는 용어는 용매가 물인 용액 및/또는 외부 상이 물인 현탁액 및/또는 분산되거나 연속된 상이 물인 유화액을 말한다.
본원에서 사용되는 "완충제"라는 용어는 용액, 현탁액 및/또는 유화액의 산도(pH)를 다른 산 또는 염기의 첨가 후 선택된 값에 가깝게 유지하기 위해 사용되는 약산 또는 약염기를 말한다. 완충제의 기능은 산 또는 염기가 용액에 첨가될 때 pH 값의 급격한 변화를 방지하기 위한 것이다. 수성 용액, 현탁액 및/또는 유화액에서 완충제는 약산과 이의 공액 염기의 혼합물 또는 약염기와 이의 공액 산의 혼합물로 존재한다. 완충제의 예로는 다음을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는다: 중탄산나트륨; 아세트산 또는 아세트산염(예를 들어, 아세트산나트륨, 아세트산아연); 붕산 또는 붕산염; N-사이클로헥실-2-아미노에탄설폰산(CHES) 또는 이의 염; 3-[[1,3-디하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-일]아미노]프로판-1-설폰산(TAPS) 또는 이의 염; 2-(N-모르폴리노)에탄설폰산(MES) 및 이의 염; 피페라진-N,N'-비스(2-에탄설폰산(PIPES) 및 이의 염; N-(2-아세트아미도)-2-아미노에탄-설폰산(ACES) 및 이의 염; 염화콜라민; BES; 2-[[1,3-디하이드록시-2-(하이드록시메틸)-프로판-2-일]아미노]에탄설폰산(TES) 및 이의 염; 2-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]에탄설폰산(HEPES) 및 이의 염; 아세트아미도글리신; N-(2-하이드록시-1,1-비스(하이드록시-메틸)에틸)글리신(트리신); 글리신아마이드; 2-(비스(2-하이드록시에틸)아미노)아세트산(비신) 및 이의 염; 프로피온산염; 3-[[1,3-디하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-일]-아미노]-2-하이드록시-프로판-1-설폰산(TAPSO) 및 이의 염; 3-모르폴리노프로판-1-설폰산(MOPS) 및 이의 염; 식염수-구연산나트륨(SSC) 완충액; 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-디올(동의어: TRIS, 트리스아민, THAM, 트로메타민, 트로메타몰, 트로메탄); 구연산 또는 구연산염(예를 들어, 구연산나트륨); 인산삼나트륨, 인산수소이나트륨, 인산이수소나트륨, 인산삼칼륨, 인산이칼륨, 인산일칼륨 및/또는 인산염을 포함하는 임의의 다른 완충제.
아미노산(유리 염기성 또는 산성 관능기를 갖는 것, 예를 들어, 메티오닌, 아르기닌) 또는 펩타이드(유리 염기성 또는 산성 관능기를 갖는 것)도 완충제로서 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 "완충제"라는 용어는 또한 아미노산, 펩타이드 및 단백질을 포함할 수 있다. 인슐린 유사체 및/또는 인슐린 유도체 및/또는 프로타민이 펩타이드 또는 펩타이드의 유도체이므로(즉, 둘 다 유리 염기성 또는 산성 관능기를 갖는 아미노산을 포함함), 이들은 또한 어느 정도의 완충 능력을 가질 수 있고, 즉 완충제로서 고려되기도 한다.
본원에서 사용되는 "신속 작용 인슐린" 또는 "단시간 작용 인슐린"이라는 용어는, 인슐린-중개의 효과가 5 내지 15 분 이내에 개시되고 3 내지 4 시간 동안 활성이 지속되는 인슐린 유사체 및/또는 인슐린 유도체를 말한다. 신속 작용 인슐린의 예로는 다음을 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다: (i). 인슐린 아스파트; (ii). 인슐린 리스프로 및 (iii). 인슐린 글루리신.
본 명세서의 설명 및 청구범위를 통틀어 사용되는 단어 "포함하다(comprise)" 및, "포함하는(comprising)" 및 "포함하다(comprises)"와 같은 이 단어의 변형은 다른 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 배제하도록 의도되지 않는다.
본원에서 사용되는 "인슐린의 유도체" 및 "인슐린 유도체"라는 용어는 천연적으로 존재하는 인슐린, 예를 들어 인간 인슐린의 구조로부터 공식적으로 유도될 수 있는, 하나 이상의 유기 치환체(예를 들어, 지방산)가 하나 이상의 아미노산에 결합한 분자 구조를 갖는 폴리펩타이드를 말한다. 선택적으로, 천연적으로 존재하는 인슐린에 존재하는 하나 이상의 아미노산이 삭제되고/되거나, 코딩가능하지 않은 아미노산을 포함하는 다른 아미노산으로 교체되거나, 코딩가능하지 않은 아미노산을 포함하는 아미노산이 천연적으로 존재하는 인슐린에 부가될 수 있다. 인슐린의 유도체의 예에는 다음이 포함되지만, 이로써 제한되지 않는다: (i). 위치 B30에서 C-말단 트레오닌이 제거되고 지방산 잔기(미리스틴산)가 위치 B29에서 리신의 입실론-아미노 관능기에 부착된 점에서 인간 인슐린과 다른 '인슐린 디터머'. (ii). B-사슬에서 마지막 아미노산이 삭제되고 LysB29로부터 헥사데칸디오산으로 글루타밀 링크의 부가에 의해 인간 인슐린과 다른 '인슐린 디글루덱'.
본원에서 사용되는 "FGF-21"이라는 용어는 "섬유아세포 성장 인자 21"을 의미한다. FGF-21 화합물은 인간 FGF-21, FGF-21의 유사체("FGF-21 유사체"로 언급됨) 또는 FGF-21의 유도체("FGF-21 유도체"로 언급됨)일 수 있다.
본원에서 사용되는 "제형(제형)"이라는 용어는 특정된 성분을 예정된 양 또는 비율로 포함하는 제품뿐만 아니라, 직접적으로나 간접적으로 특정된 성분을 특정된 양으로 조합하여 얻어지는 임의의 제품을 말한다. 약제학적 제형과 관련하여, 이 용어는 하나 이상의 활성 성분 및 불활성 성분을 포함하는 선택적 담체를 포함하는 제품뿐만 아니라, 직접적으로나 간접적으로 임의의 둘 이상의 성분의 조합, 복합화 또는 집합으로부터, 또는 하나 이상의 성분의 분리로부터, 또는 하나 이상의 성분의 다른 종류의 반응 또는 상호작용으로부터 얻어지는 임의의 제품을 포함한다. 일반적으로, 약제학적 제형은 활성 약제학적 성분(즉, 인슐린의 유사체 및/또는 유도체)을 액체 담체 또는 미세하게 분리된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하게 결합시킨 다음 필요에 따라 제품을 원하는 제형으로 형성시킴으로써 제조된다. 약제학적 제형은 질환의 진행 또는 병태에 따라 원하는 효과를 생산하기 위해 충분한 활성 약제학적 성분을 포함한다. 본원에서 사용되는 "제형"이라는 용어는 용액뿐만 아니라 현탁액 또는 유화액을 의미할 수 있다. 본원에서 사용되는 "제형" 및 "조성물"이라는 용어는 동의어를 의미, 즉 동일한 의미를 갖는다. 약제학적 조성물은 원하는 경구용, 비경구용, 직장용, 경피용 또는 국소용 제품을 얻기 위한 성분의 적절한 혼합, 충전 및 용해를 포함하는 약제학적 기술의 통상적인 기법에 따라 만들어진다.
본원에서 사용되는 "GLP-1 수용체 효능제"라는 용어는 글루카곤-유사 펩타이드-1 수용체에서 효능적인 활성을 갖는 화합물을 말한다. GLP-1 수용체 효능제의 예로는 다음을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는다: 엑세나티드 /엑세딘-4, 리라글루티드, 릭시세나티드, 둘라글루티드, 알비글루티드, 세마글루티드, 타스포글루티드, rExendin-4, CJC-1134-PC, PB-1023, TTP-054, HM-11260C, CM-3, GLP-1 Eligen, ORMD-0901, NN9924, 노덱센, Viador-GLP-1, CVX-096, ZYOG-1, ZYD-1, MAR-701, ZP-2929, ZP-3022, CAM-2036, DA-15864, ARI-2651, ARI-2255, 엑세나티드-XTEN 및 글루카곤-XTEN, AMX-8089+VRS-859 및 폴리머 결합된 GLP-1 및 GLP-1 유사체.
본원에서 사용되는 "이중 GLP-1 수용체/글루카곤 수용체 효능제"라는 용어는 GLP-1 수용체 및 글루카곤 수용체 둘 다에서 효능적 활성을 갖는 화합물을 말한다. 이중 GLP-1 수용체/글루카곤 수용체 효능제의 예에는 다음이 포함되지만, 이로써 제한되지 않는다: 옥신토모듈린, MAR701, MAR-709, 및 BHM081 / BHM089 / BHM098.
본원에서 사용되는 "인간 인슐린"이라는 용어는 그 구조 및 특성이 잘 알려진 인간 호르몬을 말한다. 인간 인슐린은 시스테인 잔기 사이의 이황화 가교에 의해 연결된 두 개의 폴리펩타이드 사슬(사슬 A 및 B), 즉 A-사슬 및 B-사슬을 갖는다. A-사슬은 21 개 아미노산 펩타이드이고 B-사슬은 30 개 아미노산 펩타이드로, 두 개의 사슬은 3 개의 이황화 가교에 의해 연결된다: 하나는 A-사슬의 6 및 11 위치 시스테인 사이; 두 번째는 A-사슬의 7 위치 시스테인과 B-사슬의 7 위치 시스테인 사이; 그리고 세 번째는 A-사슬의 20 위치 시스테인과 B-사슬의 19 위치 시스테인 사이.
본원에서 사용되는 "포함하는"이라는 용어는 "포함하지만 이로써 제한되지 않는"을 의미하는 것으로 사용된다. "포함하는"과 "포함하지만 이로써 제한되지 않는"은 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용되는 "등전점(isoelectric point)"(pI, IEP)이라는 용어는 특정 분자가 순전하를 갖지 않는 pH 값을 말한다. 등전점은 등전점의 차이에 의해 다른 분자들을 분리하기 위한 기술로 해당분야에 잘 알려진 등전점 전기영동을 사용함으로써 결정될 수 있다. 이것은 또한 계산될 수 있다(예를 들어, Levene 및 Simms, 'Calculation of isoelectric point' J. Biol. Chem., 1923, pp. 801-813 참조).
본원에서 사용되는 "키트(kit)"라는 용어는 다음의 하나 이상의 분리된 포장 또는 하나의 포장을 포함하는 제품(예를 들어, 약제, 부품의 키트(kit-of-parts))을 말한다:
(i). 활성 약제학적 성분 및 적어도 하나의 추가의 활성 약제학적 성분 및 선택적으로 의료 기구를 포함하는 약제학적 제형. 적어도 하나의 추가의 활성 약제학적 성분은 상기 약제학적 제형에 존재할 수 있고, 즉 키트는 하나 이상의 포장을 포함할 수 있으며, 여기에서 각각의 포장은 둘 이상의 활성 약제학적 성분을 포함하는 하나의 약제학적 제형을 포함한다. 추가의 활성 약제학적 성분은 또한 추가의 약제학적 제형에 존재할 수 있고, 즉 키트는 둘 이상의 약제학적 제형의 분리된 포장을 포함할 수 있으며, 여기에서 각각의 약제학적 제형은 하나의 활성 약제학적 성분을 포함한다. 또는
(ii). 활성 약제학적 성분 및 의료 기구를 포함하는 약제학적 제형.
키트는 하나의 포장만을 포함하거나 하나 이상의 분리된 포장을 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트는 각각 정의된 약제학적 제형을 포함하는 둘 이상의 바이알을 포함하는 제품(예를 들어, 약제)일 수 있으며, 여기에서 각각의 약제학적 제형은 적어도 하나의 활성 약제학적 성분을 포함한다. 예를 들어, 키트는 (i.) 정의된 약제학적 제형을 포함하는 바이알 및 (ii). 추가로 적어도 하나의 추가의 활성 약제학적 성분을 포함하는 정제, 캡슐제, 산제 또는 임의의 다른 경구용 제형을 포함할 수 있다. 키트는 약제학적 제형 및 적어도 하나의 추가의 활성 약제학적 성분을 투여하는 방법에 대한 안내를 포함하는 포장 전단을 추가로 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 "의료 기구(의료 기구)"라는 용어는 다른 병태의 질환을 진단, 예방 또는 치료하기 위해 사용되고 신체 내 또는 위에서 약리학적 작용을 통해 그 목적을 달성하지 않는 임의의 도구, 장치, 임플란트, 생체외 시약 또는 유사하거나 관련된 물품을 의미한다. 본원에서 사용되는 의료 기구는 시린지, 인슐린 주사 시스템, 인슐린 주입 시스템, 인슐린 펌프 또는 인슐린 펜 주사 기구일 수 있다. 본원에서 사용되는 의료 기구는 기계적 또는 전기-기계적으로 구동될 수 있다.
본원에서 사용되는 접속사 "또는(or)"은 달리 구체적으로 지시하지 않는 한, "및/또는"을 포함하는 의미로 사용되고 "둘 중 하나/또는"의 배타적인 의미는 아니다.
본원에서 사용되는 "pH" 및 "pH 값"이라는 용어는 용액에서 수소 이온 활성 상호간의 상용 로그를 말한다.
본원에서 사용되는 "약제학적"이라는 용어는 질병의 의학적 진단, 처치, 치료 및/또는 예방에서의 의도된 사용을 말한다.
본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용 가능한"이라는 용어는 포유류 또는 인간에 의해 생리적으로 잘 용인되는 것을 말한다.
본원에서 사용되는 "프로타민(프로타민)"이라는 용어는 강염기성 펩타이드의 혼합물을 말한다. 이는 원래 연어 및 다른 종의 어류의 정자로부터 분리되었지만, 현재는 생물공학을 통해 일차적으로 재조합체로 생산된다. 이는 L-알기닌을 2/3 보다 많이 포함한다. 프로타민은 유리 염기성 측쇄를 갖는 아미노산을 포함하므로, 어느 정도 완충 능력을 갖고 따라서 완충제로 고려된다. 프로타민은 황산프로타민 및 염산프로타민으로서 사용될 수 있다.
농도, 함량, 용해도, 입자 크기, 파장, pH 값, 무게 질량, 분자량, 백분율 및 다른 수치 자료는 본원에서 범위 방식으로 제시되거나 표현될 수 있다. 이러한 범위 방식은 단지 편의성 및 간결성을 위해 사용되고, 따라서 범위의 한계로서 명백히 나열된 수치 값뿐만 아니라, 각각의 수치 값과 하위-범위가 명백히 나열된 것처럼, 그 범위 내에 포함되는 하위-범위 또는 개별 수치 값 모두를 포함하도록 융통성 있게 해석되어야 함이 이해될 것이다.
본원에서 사용되는 "장시간 작용 인슐린"이라는 용어는, 인슐린-중개의 효과가 0.5 내지 2 시간 이내에 개시되고 약 24 시간 또는 이보다 길게 활성이 지속되는 인슐린 유사체 및/또는 인슐린 유도체를 말한다. 신속 작용 인슐린의 예로는 다음을 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다: (i). 인슐린 글라르긴; (ii). 인슐린 디터머 및 (iii). 인슐린 디글루덱.
본원에서 사용되는 "안정성"이라는 용어는 활성 약제학적 성분, 특히 인슐린 유사체 및/또는 유도체의 화학적 및/또는 물리적 안정성을 말한다. 안정성 시험의 목적은 활성 약제학적 성분 또는 제형의 품질이 온도, 습도, 및 광과 같은 다양한 환경 인자의 영향 하에서 시간 경과에 따라 어떻게 변화하는지에 대한 증거를 제공하고, 활성 약제학적 성분 또는 제형에 대한 저장 기간 및 권장되는 저장 조건을 설정하는 것이다. 안정성 연구는 저장 중 변화되기 쉽고 품질, 안전성 및/또는 효력에 영향을 줄 가능성이 있는 활성 약제학적 성분의 특성 시험을 포함할 수 있다. 시험은 물리적, 화학적, 생물학적 및 미생물학적 특성, 보존제 내용물(예를 들어, 항산화제, 항균 보존제) 및 (예를 들어, 투여량 전달 시스템에 대한) 기능성 시험을 적절히 커버할 수 있다. 분석 과정은 충분히 검증되고 안정성을 나타낼 수 있다. 일반적으로, 안정성과 관련된 제형 및/또는 활성 약제학적 성분에 대한 유의성 있는 변화는 다음과 같이 정의된다:
● 분석에서 초기의 값으로부터 5% 변화; 또는 생물학적 또는 면역학적 공정 사용시 역가에 대한 허용 기준 미달;
● 허용 기준을 초과하는 임의의 분해 산물;
● 성상, 물리적 특성 및 기능 시험(예를 들어, 색상, 상, 분리, 재현탁성, 고결(caking), 경도, 작동 당 용량 전달)에 대한 허용 기준 미달; 그러나, 물리적 특성의 일부 변화(예를 들어, 좌제의 연화, 크림의 용융)는 가속화 조건 하에서 예상될 수 있음;
그리고, 제형에 대한 적절성으로서:
● pH 에 대한 허용 기준 미달; 또는
● 12 투여량 단위의 용출에 대한 허용 기준 미달
유의성 있는 변화는 또한 안정성의 평가 개시 전에 설정된 허용 기준에 대하여 평가될 수도 있다.
허용 기준은 전문자료(예를 들어, 유럽 약전, 미국 약전, 영국 약전의 전문 자료 등)로부터, 그리고 활성 약제학적 성분 및 전임상 및 임상 연구에 사용되는 의약품의 분석 배치로부터 유래될 수 있다. 허용 가능 한도는 전임상 및 임상 연구에 사용된 물질에서 관찰된 수준을 고려하여 제안되고 정당화되어야 한다. 제품 특성은 시각적 성상, 순도, 용액/현탁액의 투명도 및 색상, 용액에서의 가시적 미립자 및 pH일 수 있다. 비-제한적 예로서, 인슐린 아스파트 제형에 대한 적절한 허용 기준을 다음에 나타낸다:
Figure pct00001
위에 나타낸 허용 기준은 전문자료 허용 한도(예를 들어, 영국 약전, Volume III, 2012 또는 Pharmacopoeial Forum, Volume 36(6), Nov-Dec 2010)에 근거하고/하거나 인슐린 제형의 개발시 광범위한 경험으로부터 유래된다.
본원에서 사용되는 "치료"라는 용어는 포유류, 예를 들어 인간 병태 또는 질환의 임의 치료를 말하며, 다음을 포함한다: (1) 질환 또는 병태의 저해, 즉, 이의 진행을 저지, (2) 질환 또는 병태를 경감, 즉, 병태의 완화를 야기, 또는 (3) 질환의 증상을 중지.
본원에서 사용되는 측정 단위 "U" 및/또는 "국제 단위(international unit)"는 인슐린의 혈당 저하 활성을 말하며 (세계보건기구, WHO에 따라) 다음과 같이 정의된다: 1 U은 (2~2.5 kg의 체중을 갖는) 토끼의 혈당치를 1 시간 이내에 50 mg/100 mL 및 2 시간 이내에 40 mg/100 mL까지 저하시키기에 충분한 고도로 정제된 인슐린(WHO 에 의해 정의된)의 양에 상응한다. 인간 인슐린으로, 1 U은 대략 35 ㎍에 상응한다(Lill, Pharmazie in unserer Zeit, No. 1, pp. 56-61, 2001). 인슐린 아스파트로서, 100 U은 3.5 mg에 상응한다(제품 정보 NovoRapid®). 인슐린 리스프로로서, 100 U은 3.5 mg에 상응한다(제품 정보 Humalog®). 인슐린 글루리신으로서, 100 U은 3.49 mg에 상응한다(제품 정보 Apidra® 카트리지). 인슐린 디터머로서, 100 U은 14.2 mg에 상응한다(제품 정보 Levemir®). 인슐린 글라르긴으로서, 100 U은 3.64 mg에 상응한다(제품 정보 Lantus®).
본 발명의 추가 구현예는 다음을 포함한다:
하나의 양태에서, 본 발명은 (a). 적어도 하나의 인슐린의 유사체 및/또는 유도체; 및 (b). Zn(II); 및 (c). 소르비톨; 및 (d). 선택적으로 프로타민을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 약제학적 제형은 수성의 약제학적 제형이다.
하나의 양태에서, 본 발명의 약제학적 제형은 6.0 내지 9.0 범위의 pH 값을 갖는다.
하나의 양태에서, 본 발명의 약제학적 제형은 7.0 내지 7.8의 범위의 pH값을 가진다.
하나의 양태에서, 본 발명의 약제학적 제형은 인슐린 아스파트, 인슐린 리스프로 및 인슐린 글루리신으로 구성되는 군으로부터 선택되는 인슐린의 유사체를 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 약제학적 제형은 인슐린 디터머 및/또는 인슐린 디글루덱인 인슐린의 유도체를 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 약제학적 제형은 10 U/mL 내지 1000 U/mL 농도로 존재하는 인슐린의 유사체 및/또는 유도체를 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 약제학적 제형은 인슐린의 유사체 및/또는 유도체 100 U 당 0.0100 내지 0.0600 mg 농도로 존재하는 Zn(II)를 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 약제학적 제형은 염화나트륨을 더 함유한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 약제학적 제형은 0.01 내지 6.0 mg/mL의 농도로 존재하는 염화나트륨을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 약제학적 제형은 0.1 내지 0.5 mg/mL의 농도로 존재하는 프로타민을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 약제학적 제형은 하나 이상의 추가의 활성 약제학적 성분을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 약제학적 제형은 항당뇨병 약제인 추가의 활성 약제학적 성분을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 약제학적 제형은 (a). GLP-1 수용체 효능제; (b). 이중 GLP-1 수용체/글루카곤 수용체 효능제; (c). 인간 FGF-21; (d). FGF-21 유사체; (e). FGF-21 유도체; (f). 인슐린; (g). 인간 인슐린; (h). 인슐린의 유사체; 및 (i). 인슐린의 유도체로 구성되는 군으로부터 선택되는 항당뇨병 약제인 추가의 활성 약제학적 성분을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 약제학적 제형은 하나 보다 많은 인슐린의 유사체 및/또는 유도체를 포함하는데, 여기에서 하나의 인슐린의 유사체 및/또는 유도체는 신속 작용 인슐린이고 하나의 인슐린 유사체 및/또는 유도체는 장시간 작용 인슐린이다.
하나의 양태에서, 본 발명의 약제학적 제형은 하나 보다 많은 인슐린의 유사체 및/또는 유도체를 포함하는데, 여기서 하나의 인슐린의 유사체 및/또는 유도체는 신속 작용 인슐린이고 하나의 인슐린의 유사체 및/또는 유도체는 장시간 작용 인슐린이되, 신속 작용 인슐린은 인슐린 아스파트, 인슐린 리스프로 및 인슐린 글루리신으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 인슐린이고 장시간 작용 인슐린은 인슐린 디터머 및 인슐린 디글루덱으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 인슐린이다.
하나의 양태에서, 본 발명의 약제학적 제형은 (a). 3.5 mg/mL 인슐린 아스파트; (b). 31.62 mg/mL 소르비톨; (c). 1.72 mg/mL 메타크레졸; (d). 1.50 mg/mL 페놀; (e). 0.0196 mg/mL Zn(II); (f). 0.58 mg/mL 염화나트륨; (g). 1.88 mg/mL Na2HPO4 x 7 H2O; (h). pH를 7.4로 조정하기 위한 수산화나트륨 및/또는 염산; 및 (i). 물로 이루어진다.
하나의 양태에서, 본 발명의 약제학적 제형은 (a). 3.5 mg/mL 인슐린 아스파트; (b). 31.62 mg/mL 소르비톨; (c). 1.72 mg/mL 메타크레졸; (d). 1.50 mg/mL 페놀; (e). 0.0196 mg/mL Zn(II); (f). 0.58 mg/mL 염화나트륨; (g). 1.88 mg/mL Na2HPO4 x 7 H2O; (h). 0.1 mg/mL 내지 0.5 mg/mL 프로타민; (i). pH를 7.1 내지 7.6의 범위 내 pH로 조정하기 위한 수산화나트륨 및/또는 염산; (j). 및 물로 이루어진다.
하나의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 제형을 제조하기 위한 방법을 제공하는데, 여기에서는 성분들을 용액 또는 현탁액의 형태로 함께 혼합하고, pH를 원하는 pH에 도달하도록 조정하고, 최종 용적에 도달하도록 물을 가한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 다음의 하나 이상의 분리된 포장을 포함하는 키트를 제공한다:
(a). 본 발명의 약제학적 제형; 및
(b). 의료 기구.
하나의 양태에서, 본 발명은 다음의 하나 이상의 분리된 포장을 포함하는 키트를 제공한다:
(a). 본 발명의 약제학적 제형; 및
(b). 적어도 하나의 추가의 활성 약제학적 성분;
(c). 및 선택적으로 의료 기구.
하나의 양태에서, 본 발명의 키트는 항당뇨병 약제인 추가의 활성 약제학적 성분을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 키트는 (a). GLP-1 수용체 효능제; (b). 이중 GLP-1 수용체/글루카곤 수용체 효능제; (c). 인간 FGF-21; (d). FGF-21 유사체; (e). FGF-21 유도체; (f). 인슐린; (g). 인간 인슐린; (h). 인슐린의 유사체; 및 (i). 인슐린의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 항당뇨제인 추가의 활성 약제학적 성분을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 키트는 하나 보다 많은 인슐린의 유사체 및/또는 유도체를 포함하는데, 여기에서 하나의 인슐린 유사체 및/또는 유도체는 신속 작용 인슐린이고 하나의 인슐린 유사체 및/또는 유도체는 장시간 작용 인슐린이다.
하나의 양태에서, 본 발명의 키트는 하나보다 많은 인슐린의 유사체 및/또는 유도체를 포함하는데, 하나의 인슐린의 유사체 및/또는 유도체는 신속 작용 인슐린이고 하나의 인슐린의 유사체 및/또는 유도체는 장시간 작용 인슐린이되, 신속 작용 인슐린은 인슐린 아스파트, 인슐린 리스프로 및 인슐린 글루리신으로 이루어진 군으로부터 선택되고 장시간 작용 인슐린은 인슐린 글라르긴, 인슐린 디터머 및/또는 인슐린 디글루덱으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 양태에서, 본 발명은 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 약제학적 제형 또는 키트를 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 고혈당의 치료에 사용하기 위한 약제학적 제형 또는 키트를 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 혈당치를 저하시키는 데 사용하기 위한 약제학적 제형 또는 키트를 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 대상에서 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 대상에서 고혈당을 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 대상에서 혈당치를 저하시키는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 제형을 동물 및/또는 인간에게 투여하기 위한 의료 기구를 제공한다.
본 발명은 다음 실시예에 의해 예시된다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예의 특정 구체예로 제한되지 않는다는 것이 이해되어야 한다.
실시예
실시예 1
제조 공정
(a) 염화아연 용액
염화아연 용액은 2.00 g 염화아연을 주사용수에 용해시키고 최종 용적 1000 mL까지 주사용수로 채워 제조하였다.
(b) 용액 A
용액 A의 최종 조성은 표 1에 주어진다.
Figure pct00002
용액 A는 다음에 기술된 바와 같이 제조되었다:
1. 대략 1000 g 주사용수로 시작되었다.
2. 18.8 g 디-나트륨하이드로겐-포스파트 * 7 H2O, 5.8 g 염화나트륨, 316.2 g 소르비톨, 15.0 g 페놀 및 17.2 g m-크레졸을 지속적으로 교반하면서 용해하였다.
3. 용액을 주사용수로 대략 1800 g까지 채웠다.
4. 용액을 자석 교반기를 이용하여 대략 15분간 교반하였다.
5. pH를 체크하였다(pH는 8.65이어야 한다). 만일 pH값이 8.65가 아니면, 염산 0.03 N 또는 수산화나트륨 용액 1 N을 사용하여 pH를 상기 범위로 조정하였다.
6. 용액을 주사용수로 2015 g(2000 mL)까지 채웠다.
(c) 최종 용액
최종 용액의 최종 조성이 표 2에 제공된다:
Figure pct00003
최종 용액을 다음에 기술된 바와 같이 제조하였다:
1. 300 mL 주사용수로 시작하였다.
2. 7.0 g 인슐린 아스파트를 300 mL 주사용수에 지속적으로 교반하면서 첨가하였다(주사용수 중 인슐린 아스파트의 현탁액이 형성된다).
3. pH값을 체크하였다.
4. 인슐린 아스파트를 용해하기 위해 염산 0.03 N 또는 수산화나트륨 용액 0.02 N을 첨가함으로써 pH값을 대략 3.1 내지 3.2로 변화시켰다.
5. 용액을 자석 교반기를 사용하여 대략 15분간 교반하였다.
6. 41 mL 염화아연 용액을 지속적으로 교반하면서 용액에 첨가하였다.
7. 용액을 주사용수로 600 g까지 채웠다.
8. 400 mL 용액 A를 지속적으로 교반하면서 천천히 조심스럽게 첨가하였다.
9. pH를 염산 0.03 N 또는 수산화나트륨 용액 0.02 N을 이용하여 7.4(범위 7.2 내지 7.6)로 조정하였다.
10. 용액을 주사용수로 2010 g까지 채웠다(최종 용액의 100%에 해당함).
품질 관리: 최종 용액은 투명하고 무색 용액이었으며, pH 값 7.4(+/- 0.2; 20~25℃에서)를 나타내었다.
최종 용액을 'Sartopore Minisart high flow' 필터(필터 재료: 폴리에테르설폰; 기공 크기: 0.2 ㎛; 공급자: Sartorius)를 사용하여 멸균 여과에 적용하였다.
멸균 여과 후 최종 용액은 투명하고 무색 용액이었으며 260 mOsmol/kg(+/- 30)의 삼투질 농도를 나타내었다.
멸균 여과 후 최종 용액을 적절한 바이알(용적: 5 및 10 mL; 13 mm; 투명 유리; 글라스 타입 1)에 충전하였다.
바이알 - 멸균 여과 후 최종 용액을 함유하는 - 은 +2℃ 내지 +8℃ 사이에서 광으로부터 보호하여 저장하였다.
실시예 2
제형의 관리
(a) 분석 과정
시험은, 적용 가능하다면, 공정서의 분석 시험 방법을 사용하여 실시한다. 품질 관리 개념은 ICH 공정의 현재 상태뿐만 아니라 cGMP 요건을 고려하여 설정되었다.
제형을 관리하기 위해 사용되는 비-공정서 및 크로마토그래피 과정은 다음과 같이 요약된다:
설명
허용 기준에 부합하기 위해 많은 용기를 시각적으로 검사한다.
확인(HPLC)
활성 성분의 확인은 역상 HPLC 방법을 사용하여 약물 제형 샘플의 유지 시간을 기준 표준의 유지 시간과 비교함으로써 확인한다. 이 방법은 또한 활성 성분의 분석 측정을 위해, 관련된 화합물 및 불순물의 측정을 위해, 그리고 보존제 m-크레졸 및 페놀의 정량화를 위해서도 사용된다.
분석(HPLC)
시험은 역상 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 실시한다. 이 방법은 또한 활성 성분의 확인, 분석 측정을 위해, 관련된 화합물 및 불순물의 측정을 위해, 그리고 보존제 m-크레졸 및 페놀의 정량화를 위해서도 사용된다. 컬럼: Lichrosorb RP18, 입자 크기 5 ㎛, 기공 크기 100 Å(250 mm × 4.0 mm), +35℃로 온도 조절. 자동 샘플러: ≤+8℃로 온도 조절. 이동상 A: 물에 용해된 황산나트륨, 14 g/mL, 인산 및 수산화나트륨으로 pH 3.4로 조정. 이동상 B: 물/아세토니트릴(50:50 v/v). 구배는 표 3에 나타낸다.
Figure pct00004
유속: 1.0 mL/분. 주입 용적: 10 μL. 검출: 214 nm(활성 성분) 및 260 nm (m-크레졸 및 페놀). 통상의 실행 시간: 60 분.
활성 성분, m-크레졸 및 페놀의 분석은 외부 표준화에 의해 계산된다. 불순물은 피크 면적 백분율 방법을 사용하여 계산된다.
시험 용액: 제형은 임의의 희석 또는 추가의 처리 없이 사용된다.
관련된 화합물 및 불순물(HPLC)
"분석(HPLC)"에서와 동일한 크로마토그래피 조건이 관련된 화합물 및 불순물의 측정을 위해 사용된다. 관련된 화합물 및 불순물은 피크 면적 백분율 방법을 사용하여 계산한다.
고분자량 단백질(HMWP)
고분자량 단백질은 고압 크기 배제 크로마토그래피(HPSEC)를 사용하여 측정한다. 컬럼: 워터스 인슐린 HMWP, 입자 크기 5-10 ㎛, 기공 크기 12~12.5 nm (300 mm × 7.8 mm), 실온으로 온도 조절. 자동 샘플러: ≤+8℃로 온도 조절. 이동상: 650 mL의 아르기닌 용액(1 g/L)을 200 mL의 아세토니트릴 및 150 mL의 빙초산과 혼합한다. 등용매 용출 유속: 1.0 mL/분. 주입 용적: 100 μL. 검출: 276 nm. 통상의 실행 시간: 35 분.
HMWP는 피크 면적 백분율 방법을 사용하여 계산한다. 시험 용액: 제형은 임의의 희석 또는 추가의 처리 없이 사용된다.
항균 보존제 분석
"분석(HPLC)"에서와 동일한 크로마토그래피 조건이 m-크레졸 및 페놀의 분석 측정을 위해 사용된다. m-크레졸 및 페놀은 외부 표준화에 의해 계산된다.
(b) 분석 과정의 검증
확인, 분석 및 관련된 화합물 및 불순물의 측정을 위한 제형의 HPLC 분석 과정은 특이성, 선형성, 검출 한도 및 정량화, 정확성, 정밀성 및 범위의 한도를 보여주기 위해 검증되었다.
(c) 허용 기준의 타당성
앞서 제시된 바와 같이, 시험 및 허용 기준은 ICH Q6B 및 공표된 전문 자료, 얻어진 분석 결과, 사용된 공정의 정밀성, 약전 및/또는 규제 지침에 근거하여 선택되었고, 이러한 개발 단계에서 표준 한도와 일치한다.
실시예 3
제형의 안정성
(a) 제형의 안정성
제형의 안정성 연구는 다음 표에 기술된 안정성 프로토콜 요약에 따라 개시하였다. 안정성 배치의 제조 방법 및 조성물은 재료를 나타낸다. 안정성 프로파일은 ICH 지침에 따라 장기간, 가속화 및 스트레스 시험 조건 하에서의 저장에 대하여 평가하였다. 샘플은 삽입 디스크와 플립-오프 뚜껑과 함께 테두리가 있는 마개를 가진 유리 바이알에 채워서 저장하였다. 이러한 포장 재료를 사용하여 얻어진 안정성 데이터는 두 포장 형태(10 mL 유리 바이알 및 3 mL 카트리지)에 대한 예비 유통 기한 및 저장 방법을 나타낸다. 현재까지, 12 개월 안정성 데이터는 진행중인 제형의 안정성 연구에서 10 mL 바이알에 충전한 배치 및 3 mL 카트리지에 충전한 배치 12 개월로부터 이용할 수 있다.
6개월 안정성 데이터는 지속적인 제형의 안정성 연구로부터 입수가능하다.
Figure pct00005
다음 시험을 안정성 시험 중에 수행하였다: 성상, 분석, 관련된 불순물, 고분자량 단백질, pH, 미립자 물질(가시적 및 현미경 하에서만 보이는 입자), 항균 보존제(m-크레졸 및 페놀)의 분석, Zn(II)의 함량. +5℃의 장기간 저장 조건에서 저장 6 개월 후의 물리적 및 화학적 특성에 대한 조사는 추천된 저장 조건에서 저장시 제형의 안정성을 확인한다. 관련된 불순물의 매우 미약한 변화만이 관찰될 수 있었다.
가속 조건(+25℃/60%RH에서 6개월)에서 저장시, 관련된 불순물 및 고분자량 단백질이 증가하였고 3개월 후 규격을 벗어나는 것으로 확인되었다.
가속 조건(+40℃/75%RH에서 1개월)에 저장시, 관련 불순물 중 하나는 허용 범주를 초과하여 증가하였다. +40℃에서 1개월의 저장 후, 유효 성분의 함량은 감소하였지만, 명시된 허용 범주 내인 것으로 확인되었다. 미생물 보존제, m-크레졸 및 페놀의 함량은 가속 조건 하에서 기본적으로 변하지 않은 채 유지되었다.
빛(ICH 가이드라인에 따른 하루 동안의 일광 시험 및 실내광의 경우 14일의)에 노출되어 저장시, 관련된 불순물(다른 불순물들의 전체) 및 고분자량 단백질은 허용 범주를 초과하여 증가하였다. 유효 성분, m-크레졸 및 페놀의 함량은 광안정성 시험 후 기본적으로 변하지 않은 채로 유지되었다.
제형의 안정성 연구의 본 결과로, 제형의 화학적 및 물리적 안정성이 확인될 수 있다.
표 5 내지 8은 장기간 안정성 결과를 나타낸 것으로, 배치 번호"_0026"이 본 발명에 따른 제형을 지칭한다.
현재 주장된 바와 같은 제형의 안정성은 우수한 화학적 및 물리적 안정성을 보여주며, 상기 수성 약제학적 제형은 정의된 보관 기간을 가지는 의료 제품으로서 자격을 충족한다.
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009

Claims (32)

  1. (a). 적어도 하나의 인슐린의 유사체 및/또는 유도체; 및
    (b). Zn(II); 및
    (c). 소르비톨; 및
    (d). 선택적으로 프로타민을 포함하는 약제학적 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 수성의 약제학적 제형인 약제학적 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약제학적 제형이 6.0 내지 9.0의 범위의 pH값을 가지는, 약제학적 제형.
  4. 제3항에 있어서, 상기 약제학적 제형이 7.0 내지 7.8 의 범위의 pH값을 가지는, 약제학적 제형.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린의 유사체는 인슐린 아스파트, 인슐린 리스프로 및 인슐린 글루리신으로 이루어진 군으로부터 선택된 약제학적 제형.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린의 유도체는 인슐린 디터머 및/또는 인슐린 디글루덱인 약제학적 제형.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린의 유사체 및/또는 유도체는 10 U/mL 내지 1000 U/mL 농도로 존재하는 약제학적 제형.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Zn(II)는 상기 인슐린의 유사체 및/또는 유도체 100 U 당 0.0100 내지 0.0600 mg의 농도로 존재하는 약제학적 제형.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제형이 염화나트륨을 더 함유하는 약제학적 제형.
  10. 제9항에 있어서, 염화나트륨이 0.01 내지 6.0 mg/mL의 농도로 존재하는 약제학적 제형.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 프로타민이 0.1 내지 0.5 mg/mL의 농도로 존재하는 약제학적 제형.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 하나 이상의 추가의 활성 약제학적 성분을 포함하는 약제학적 제형.
  13. 제12항에 있어서, 상기 추가의 활성 약제학적 성분은 항당뇨병 약제인 약제학적 제형.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 추가의 활성 약제학적 성분은 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 항당뇨병 약제인 약제학적 제형:
    (a). GLP-1 수용체 효능제;
    (b). 이중 GLP-1 수용체/글루카곤 수용체 효능제;
    (c). 인간 FGF-21;
    (d). FGF-21 유사체;
    (e). FGF-21 유도체;
    (f) 인슐린;
    (g). 인간 인슐린;
    (h). 인슐린의 유사체; 및
    (i). 인슐린의 유도체.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 하나 보다 많은 인슐린의 유사체 및/또는 유도체를 포함하고, 하나의 인슐린의 유사체 및/또는 유도체는 신속 작용 인슐린이고 하나의 인슐린의 유사체 및/또는 유도체는 장시간 작용 인슐린인 약제학적 제형.
  16. 제15항에 있어서, 상기 신속 작용 인슐린은 인슐린 아스파트, 인슐린 리스프로 및 인슐린 글루리신으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 인슐린이고, 상기 장시간 작용 인슐린은 인슐린 디터머 및 인슐린 디글루덱으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 인슐린인 약제학적 제형.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제형이 다음으로 이루어진 약제학적 제형:
    (a). 3.5 mg/mL 인슐린 아스파트;
    (b). 31.62 mg/mL 소르비톨;
    (c). 1.72 mg/mL 메타크레졸;
    (d). 1.50 mg/mL 페놀;
    (e). 0.0196 mg/mL Zn(II);
    (f). 0.58 mg/mL 염화나트륨;
    (g). 1.88 mg/mL Na2HPO4 x 7 H2O;
    (h). pH를 7.4로 조정하기 위한 수산화나트륨 및/또는 염산; 및
    (i). 물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제형이 다음으로 이루어진 약제학적 제형:
    (a). 3.5 mg/mL 인슐린 아스파트;
    (b). 31.62 mg/mL 소르비톨;
    (c). 1.72 mg/mL 메타크레졸;
    (d). 1.50 mg/mL 페놀;
    (e). 0.0196 mg/mL Zn(II);
    (f). 0.58 mg/mL 염화나트륨;
    (g). 1.88 mg/mL Na2HPO4 x 7 H2O; a
    (h). 0.1 mg/mL 내지 0.5 mg/mL 프로타민;
    (i). pH를 7.1 내지 7.6의 범위의 pH로 조정하기 위한 수산화나트륨 및/또는 염산;
    (j). 및 물.
  19. 제1항에 따른 약제학적 제형의 제조 방법에 있어서, 상기 성분을 용액 또는 현탁액의 형태로 함께 혼합하고, pH를 원하는 pH에 도달하도록 조정하고, 그리고 최종 용적에 도달하도록 물을 가하는 방법.
  20. (a). 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 제형; 및
    (b). 의료 기구의, 하나 이상의 분리된 포장을 포함하는 키트.
  21. (a). 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 제형; 및
    (b). 적어도 하나의 추가의 활성 약제학적 성분;
    (c) 및 선택적으로 의료 기구의, 하나 이상의 분리된 포장을 포함하는 키트.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 추가의 활성 약제학적 성분은 항당뇨병 약제인 키트.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 활성 약제학적 성분은 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 항당뇨병 약제인 키트:
    (a). GLP-1 수용체 효능제;
    (b). 이중 GLP-1 수용체/글루카곤 수용체 효능제;
    (c). 인간 FGF-21;
    (d). FGF-21 유사체;
    (e). FGF-21 유도체;
    (f) 인슐린;
    (g). 인간 인슐린;
    (h). 인슐린의 유사체; 및
    (i). 인슐린의 유도체.
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키트는 하나 보다 많은 인슐린의 유사체 및/또는 유도체를 포함하고, 하나의 인슐린의 유사체 및/또는 유도체는 신속 작용 인슐린이고 하나의 인슐린의 유사체 및/또는 유도체는 장시간 작용 인슐린인 키트.
  25. 제24항에 있어서, 상기 신속 작용 인슐린은 인슐린 아스파트, 인슐린 리스프로 및 인슐린 글루리신으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 장시간 작용 인슐린은 인슐린 글라르긴, 인슐린 디터머 및/또는 인슐린 디글루덱으로 구성되는 군으로부터 선택되는 키트.
  26. 당뇨병의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 제형 또는 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 키트.
  27. 고혈당의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 제형 또는 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 키트.
  28. 혈당치를 저하시키는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 제형 또는 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 키트.
  29. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 대상에서 당뇨병을 치료하는 방법.
  30. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 대상에서 고혈당을 치료하는 방법.
  31. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 대상에서 혈당치를 저하시키는 방법.
  32. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 제형을 동물 및/또는 인간에게 투여하기 위한 의료 기구.

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