JP2014501707A - グルカゴンを含む新規組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
グルカゴンは、膵臓のランゲルハンス島のα細胞により分泌されるポリペプチドホルモンである。天然の形態では、グルカゴンは、29アミノ酸残基の一本鎖ポリペプチドであり、その配列は、Merck Index、第10版(1983)により提供される。
したがって、本発明によると、(i)0.05%w/v以上の濃度のグルカゴンならびに(ii)グルカゴンを組成物中に溶解するのに充分な量の可溶化剤として、ベンザルコニウム塩およびベンゼトニウム塩から選択される陽イオン性界面活性剤を含む、4〜7のpHを有する水性組成物が提供される。
本明細書で使用する場合、「グルカゴン」は、配列番号:1に記載される29アミノ酸のポリペプチドまたはグルカゴン活性、具体的には抗低血糖活性(anti-hypoglycaemic activity)を有するアナログポリペプチドもしくはバリアントポリペプチドを意味する。具体的なバリアントとしては、少数(例えば1、2または3個)のアミノ酸置換、特に配列番号:1の配列に対して保存的置換を有するポリペプチドが挙げられる。また、アナログとしては、配列番号:1または前述のバリアント配列を含むポリペプチドが挙げられる。例えば、アナログとしては、N末端伸長および/またはC末端伸長、典型的には例えば10アミノ酸まで(例えば5アミノ酸まで)のN末端および/またはC末端での短い伸長を有する配列番号:1または前述のバリアント配列からなるポリペプチドが挙げられる。アナログとしてはまた、1つ以上のPEG部分の(例えばグルカゴンのアミノ酸位置21および24の1つ以上での)ポリペプチドへの付加、または1つ以上のアミノ酸(例えばグルカゴンの位置10でのアミノ酸)のアシル化もしくはアルキル化による脂肪酸部分(例えばC4〜C30脂肪酸)の付加を含む誘導体などの、作用または血液滞留(blood residency)の持続時間を延長するように設計された誘導体などの前述のポリペプチドのいずれかの誘導体が挙げられる。さらなるアナログは、例えばグルカゴンの1つ、2つ、3つまたは4つの位置16、20、21および24でのα,α-ジスルフィド化アミノ酸、例えばアミノイソ酪酸の組み込みを含み得る。
・必要とされる用量の再構成および調製の必要性が不要になること;
・緊急の状況に必須である必要とされる用量の迅速な投与が容易になること;
・シリンジを使用することまたは用量を完全に再構成することの問題のために介護者により誤った用量が投与されることの発生率が低減されること;
・いくつかの態様において、針が自動注射器内で完全にカバーされているために、刺傷が防がれること;ならびに
・糖尿病患者もしくは糖尿病患者の介護者により製品が運ばれ得るおよび/または使用され得る容易さが向上すること
の利点を有することが期待される。
実験の目的
グルカゴンは、pH<3および>9で水溶液に可溶性であることが公知である。pH3〜9の間の可溶性は非常に低い。この実験の目的は、pH約6でのグルカゴンの溶解性に対する種々の賦形剤、特に界面活性剤の効果を評価することであった。賦形剤は、示されるような選択された濃度で試験され、この段階では、グルカゴンの溶解性に対する賦形剤の濃度の効果を調べるための実験は行わなかった。試験した賦形剤の濃度は、グルカゴンの濃度よりも高かった。
約2mgのグルカゴンをガラスバイアルに量りとって、賦形剤の溶液を添加して、1mg/mlの最終グルカゴン濃度を得た。1時間まで目視による観察を行った。デオキシコール酸ナトリウム以外の全ての賦形剤は、10mMヒスチジンバッファ(pH6)を含んだ。デオキシコール酸ナトリウムは、デオキシコール酸自体がpH<7でゲルを形成するので、10mM TRIS(pH7.5)中に調製した。
グルカゴンの溶解性を以下の表に示す。
・セトリミド(陽イオン性界面活性剤)
・塩化ベンゼトニウム(陽イオン性界面活性剤)
・塩化ベンザルコニウム(陽イオン性界面活性剤)
・CHAPS(両イオン性界面活性剤)
・Tween 20(非イオン性界面活性剤)
・デオキシコール酸ナトリウム(陰イオン性界面活性剤)、pH>7.5のみ
である。
実験の目的
この実験において、溶解性および外観に対する以下のパラメーター:
・界面活性剤(ベンゼトニウム塩、ベンザルコニウム塩)の性質
・界面活性剤の濃度
・pH
・イオン性種の濃度
を合わせた効果を調べた。
所定の濃度のグルカゴンおよび所定の濃度の陽イオン性界面活性剤を含む40個の溶液を調製した。全ての溶液は2mM酢酸塩を含み、pH5に調整された。さらなる賦形剤は存在しなかった。グルカゴンおよび陽イオン性界面活性剤の濃度を、24時間のインキュベーション後のグルカゴンの溶解性の提示と共に以下の表に示す:
全ての元のグルカゴン/界面活性剤溶液は、完全に溶解して、ゲル形成の兆候を示さなかった。溶液A〜Fのステップワイズ添加の後、いくつかの組成物は、沈殿および/またはゲル形成の兆候を示した。結果を表1〜8および図1〜8に示す。
陽イオン性界面活性剤、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムの存在下のグルカゴンの溶解性は、pHに依存することが示された。別の考えは、荷電した種の存在である。溶解性は、試験した陽イオン性界面活性剤の全ての濃度(0.005%〜0.05%w/v)で、pH7.4よりもpH4〜6でかなり高い。この結論は、pH7.4での組成物とpH4および6での組成物を比較することにより、全ての表(1〜8)および全ての図(1〜8)から下すことができる。また、グルカゴンの溶解性は、荷電した種の存在下で損なわれ、この効果は特に、より高いグルカゴンの濃度で顕著である。この結論は、中心的な張度改変剤として1,2-プロパンジオールを含む組成物と、中心的な張度改変剤としてNaClに頼る組成物を比較することにより、全ての表(1〜8)および全ての図(1〜8)から下すことができる。
実験の目的
pH3〜9の水溶液中のグルカゴン溶解性は非常に低い。この実験の目的は、調製時および保存後の目視での評価によるpH4.5およびpH5.5でのグルカゴンの溶解性に対する界面活性剤、塩化ベンゼトニウムおよび塩化ベンザルコニウムの濃度の効果を評価することであった。単一のバッファ(5mM酢酸塩)および張度改変剤(250mMマンニトール)を含む基本的な製剤を、pH4.5またはpH5.5のいずれかで使用した。界面活性剤賦形剤は、示されるように、選択された濃度の範囲で試験した。
約2mgのグルカゴンをガラスバイアルに量りとり、基礎製剤の1つのうちの賦形剤の溶液を添加して、1mg/mlの最終グルカゴン濃度を得た。使用した界面活性剤の濃度は、0.01%〜0.6%w/vの範囲、具体的には0.01、0.025、0.05、0.075、0.1、0.15、0.2、0.4および0.6%w/vであった。目視による観察を時間0および14週で行った。
以下に示す表は、調製した製剤および目視による評価の結果を示す:
実験の目的
この実験の目的は、4℃および40℃でのインキュベーション後のグルカゴンの脱アミド化に対する塩化ベンゼトニウム濃度の効果を評価することであった。ゲル化および脱アミド化のレベルの間の相関を可能にするために、同じ時間に目視による評価を行った。
グルカゴンの液体製剤(1mg/ml)を調製して、4℃および40℃でインキュベートした。特定の温度で4ヶ月のインキュベーション後に脱アミド化および目視による評価を決定した。調製時と保存後の両方で、逆相クロマトグラフィーにより脱アミド化を決定した。バッファ(5mM酢酸塩)、張度改変剤(250mMマンニトール)および特定の濃度の塩化ベンゼトニウムを含む基礎製剤を、pH5.5で使用した。塩化ベンゼトニウムの濃度は0.01%〜0.6%w/vの範囲;具体的に、0.01、0.025、0.05、0.075、0.1、0.15、0.2、0.4および0.6%w/vであった。逆相HPLC法では、C18、4.6x150mm、5μmカラムを45℃、1mL/分の流速で使用し、注入体積は30μLであり、214nmで検出した。バッファAは、20%アセトニトリル中200mM KPO4、pH2.5であり、バッファBは、(時間(分):バッファB(%)、0:5、5:5、30:45、32:90、35:90、40:5および50:5)で60:40のアセトニトリル:水であった。
表11に実験結果を示す。塩化ベンゼトニウム濃度は、グルカゴンの物理的安定性(すなわちゲル形成および/または沈殿)ならびにグルカゴンの脱アミド化の速度に強い影響を有することが示された。高いレベルのベンゼトニウム(≧0.15%w/v)は、両方の温度で、液体の非粘性製剤の維持をもたらした。しかしながら、脱アミド化速度は、これらのベンゼトニウム濃度で比較的高かった。最も低いレベルの塩化ベンゼトニウム(0.01%および0.025%w/v)では、脱アミド化の低減が観察され、保存期間の終わりには、製剤は透明な水性ゲルの形態を有した。これらの組成物は低い脱アミド化速度のために好ましくあり得る。
実験の目的
この実験の目的は、塩化ベンゼトニウムの存在下、pH5.5での、調製時および保存後の目視での評価によるグルカゴンの溶解性に対する選択された張度改変剤の効果を評価することであった。
バッファ(5mM酢酸塩)、塩化ベンゼトニウム(特定の濃度)および張度改変剤(特定の濃度)を含むグルカゴンの液体製剤(1mg/ml)をpH5.5で調製した。いくつかの場合では、組成物は、特定の濃度の酸化防止剤を含んだ。物理的安定性(すなわちゲル形成および/または凝集)に対する張度改変剤の性質および濃度の効果を、保存後に目視での評価により決定した。
第1の実験において、張度改変剤としてのマンニトールおよび1,2-プロパンジオールの効果を50℃で比較した。バックグラウンド製剤は5mM酢酸塩および0.075%塩化ベンゼトニウムを含み、pH5.5に調整した。結果を表12に示す。張度改変剤としてマンニトールは1,2-プロパンジオールよりも好ましいことが示された。1,2-プロパンジオールの使用は、マンニトールの使用と比較して、かなり容易な凝集およびゲル形成の開始をもたらした。より高い濃度の1,2-プロパンジオールの使用では、グルカゴンの安定性を向上することは見られなかった。
実験の目的
この実験の目的は、塩化ベンゼトニウムおよび他の選択された製剤成分の存在下でのグルカゴンの溶解性およびその後の安定性に対するさらなる賦形剤としてのフェノールの効果を評価することであった。
5mM酢酸塩(バッファ)、0.075%(w/v)塩化ベンゼトニウム、250mMマンニトール(張度改変剤)、1.3mMブチル化ヒドロキシトルエン(酸化防止剤)を含む製剤中、30mMのフェノールの存在下および非存在下の両方で、グルカゴンの溶液(1mg/ml)を調製した。両方の製剤のpHを5.5に調整した。比較のために、現在販売されているグルカゴン製品の再構成された形態を示す水性組成物も調製した。この組成物は、1mg/mlグルカゴン、130mMグリセロール、143mMラクトース(pH2.5)を含んだ。全ての製剤の外観を、調製の少し後および50℃で特定の時間の保存後に注意した。
現在販売されているグルカゴン製品の再構成された形態を示すグルカゴン水性組成物は、50℃でのインキュベーション時に迅速なゲル形成を示した。ゲル形成および/または凝集は、両方のベンゼトニウム系製剤(すなわちフェノール有りおよび無しの両方)で遅れた。しかしながら、塩化ベンゼトニウムを含むグルカゴン液体組成物中のフェノールの存在は、フェノール非存在下の同じ製剤とさらに比較して、凝集およびゲル形成をかなり遅らせることが示された(表15)。
Claims (26)
- 4〜7の間のpHを有し、(i)0.05%w/v以上の濃度のグルカゴン、ならびに(ii)グルカゴンを溶液に溶解するのに充分な量の可溶化剤としてのベンザルコニウム塩およびベンゼトニウム塩から選択される陽イオン性界面活性剤を含む水性組成物。
- 該界面活性剤が塩化ベンゼトニウムなどのベンゼトニウム塩から選択される、請求項1記載の組成物。
- 該界面活性剤が塩化ベンザルコニウムなどのベンザルコニウム塩から選択される、請求項1記載の組成物。
- 溶液である、請求項1〜3いずれか記載の組成物。
- 陽イオン性界面活性剤の濃度が0.05〜0.20%w/vである、請求項4記載の組成物。
- 陽イオン性界面活性剤の濃度が0.15〜0.20%w/vである、請求項5記載の組成物。
- 1〜50mMの濃度のフェノールをさらに含む、請求項4〜6いずれか記載の組成物。
- ゲルである、請求項1〜3いずれか記載の組成物。
- 陽イオン性界面活性剤の濃度が0.001〜0.05%w/vである、請求項8記載の組成物。
- 陽イオン性界面活性剤の濃度が0.01〜0.05%w/v、例えば0.01〜0.03%w/vである、請求項9記載の組成物。
- pHが5〜6、特に約5.5である、請求項1〜10いずれか記載の組成物。
- 0.1〜0.2%w/vの濃度のグルカゴンを含む、請求項1〜11いずれか記載の組成物。
- w/vで表されるグルカゴン/界面活性剤の濃度の比が7/1より高い量の前記陽イオン性界面活性剤を含む、請求項1〜4および7〜12いずれか一項記載の組成物。
- 組成物中のグルカゴンおよび陽イオン性界面活性剤由来のもの以外の荷電した種の全体の濃度が、150mM未満である、請求項1〜13いずれか記載の組成物。
- 組成物中のグルカゴンおよび陽イオン性界面活性剤由来のもの以外の荷電した種の全体の濃度が、50mM未満である、請求項14記載の組成物。
- 非イオン性界面活性剤を実質的に含まない、請求項1〜15いずれか記載の組成物。
- ベンザルコニウム塩およびベンゼトニウム塩から選択される陽イオン性界面活性剤とは別の陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤および両イオン性界面活性剤などのイオン性界面活性剤を実質的に含まない、請求項1〜15いずれか記載の組成物。
- 荷電していない張度改変剤、例えば1,2-プロパンジオール(propanedol)、グリセロール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクトトール(lactotol)、スクロース、ラフィノースおよびトレハロースから選択されるポリオールをさらに含む、請求項1〜17いずれか記載の組成物。
- ポリオールが、マンニトールもしくはトレハロースまたはそれらの混合物のいずれか、特にマンニトールである、請求項18記載の組成物。
- バッファとして酢酸塩を含む、請求項1〜19いずれか記載の組成物。
- 約5.5のpHを有し、グルカゴン、陽イオン性界面活性剤として塩化ベンゼトニウム、張度改変剤としてマンニトールおよびバッファとして酢酸塩を含む、請求項1記載の組成物。
- 酸化防止剤としてのメチオニンおよび/またはフェノールをさらに含む、請求項21記載の組成物。
- 請求項1〜22いずれか記載の組成物におけるグルカゴンのための可溶化剤としての、ベンザルコニウム塩およびベンゼトニウム塩から選択される陽イオン性界面活性剤の使用。
- 請求項1〜22いずれか記載の組成物の単位用量を含む容器。
- 注射装置および注射される請求項1〜22いずれか記載の組成物の単位用量を含む容器を含む、筋内投与、皮下投与または非経口投与のための単回使用注射器。
- 注射または注入される請求項1〜22いずれか記載の組成物の単位用量を含み、針と流体連絡している容器を含む、ポンプデバイス。
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